Définition :

L’hépatite auto-immune (HAI) est une maladie inflammatoire du foie caractérisée par la présence d’autoanticorps sériques, une hypergammaglobulinémie polyclonale et une infiltration périportale lymphoplasmocytaire qui n’est pas due à d’autres causes (médicaments, virus, toxiques).

Récemment, le groupe international des HAI a proposé une grille de score diagnostique qui permet de considérer le diagnostic comme certain ou probable.

Épidémiologie :

Les HAI sont des maladies rares dont l’incidence annuelle est d’environ 0,7/100 000 habitants.

La prévalence, comme celle d’autres maladies auto-immunes, varie selon un gradient Nord-Sud.

Il existe un pic de fréquence en Europe du Nord que l’on peut expliquer par l’association avec l’haplotype human leukocyte antigen (HLA) A1 B8 DR3 dont la fréquence suit le même gradient.

La maladie peut débuter à tout âge, mais les deux pics d’apparition sont de 10 à 30 ans (surtout autour de 10 ans) et de 40 à 50 ans.

Les hommes et les femmes sont atteints, bien que la prédominance féminine soit très nette avec un sex-ratio de 4/1.

L’HAI représente environ 6 % des hépatites chroniques en France.

Classification :

A - PRINCIPAUX TYPES D’HÉPATITES AUTO-IMMUNES :

L’identification en immunofluorescence indirecte (IFI) des différents autoanticorps présents dans le sérum des patients permet la définition des deux principaux types d’HAI actuellement reconnus par l’ensemble des hépatologues et des immunologistes. L’HAI de type 1 (HAI-1), la forme la plus fréquente, s’associe à la présence, dans plus de 95 % des cas, d’autoanticorps antimuscle lisse de spécificité antiactine, caractérisés en IFI par une fluorescence des microfilaments du cytosquelette.

Les anticorps antinucléaires, de tous types, peuvent s’y associer ou être isolés.

L’HAI de type 2 (HAI-2), qui touche le plus fréquemment les jeunes patients d’un âge inférieur à 20 ans, est définie par la présence d’autoanticorps antimicrosomes de foie et de rein (anti-LKM-1).

Ils sont caractérisés, en IFI, par une fluorescence homogène du cytoplasme des hépatocytes et une fluorescence plus faible des cellules de la troisième portion (région P3) des tubes contournés proximaux rénaux de rat.

Ces anticorps sont dirigés contre l’isoenzyme CYP2D6 de la superfamille des cytochromes P450.

Dans 30 % des cas, ils peuvent être associés à la présence d’anticorps anticytosol du foie ou anti-liver cytosol type 1 (anti-LC1).

Dans 10 % des cas, les anticorps anti-LC1 représentent le seul marqueur immunologique des HAI-2.

En outre, ils pourraient représenter un marqueur de bon pronostic.

L’individualisation d’un type 3 d’HAI par Manns en 1987 sur la présence d’anticorps anti-soluble liver antigen (SLA) est aujourd’hui abandonnée ; en effet, ces anticorps sont désormais considérés comme un marqueur très spécifique des HAI-1.

Leur prévalence est de 15 % dans les HAI-1 et de 20 % dans les hépatites cryptogénétiques qu’ils permettent de reclasser en HAI-1.

Les types d’HAI diffèrent non seulement par leurs caractéristiques épidémiologiques mais aussi évolutives.

Le diagnostic peut être difficile chez les patients qui se présentent sans ces autoanticorps ; ce groupe représente 20 à 30 % des patients.

Le diagnostic s’effectue alors sur des arguments représentés par des anomalies biochimiques (hypergammaglobulinémie avec une hyperimmunoglobuline [Ig]G), des signes histologiques évocateurs et enfin un terrain immunogénétique favorisant.

Dans ces cas délicats, il peut être intéressant de rechercher d’autres autoanticorps tels que les anticorps contre l’antigène soluble, les anticorps antirécepteurs à l’asialoglycoprotéine.

La détection d’anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) peut être aussi utile.

Un des critères diagnostiques essentiels est la réponse au traitement immunosuppresseur.

Une réponse rapide et soutenue à ce type de traitement représente un argument diagnostique important.

B - FORMES FRONTIÈRES, « OVERLAP SYNDROMES » OU FORMES DE CHEVAUCHEMENT :

1- Association maladies cholestatiques et hépatites auto-immunes :

La présence de signes de cholestase biologique (phosphatases alcalines supérieures à quatre fois la normale) ou histologique (cholangite destructrice) doit faire rechercher l’association à une cirrhose bilaire primitive (CBP) ou à une cholangite sclérosante primitive (CSP).

Des études récentes ont montré que 10 à 20 % des patients présentant une CBP étaient atteints d’une HAI définie soit par les critères conventionnels ou bien en utilisant la grille de score diagnostique international.

Un syndrome frontière entre CSP et HAI a été rapporté et le terme de cholangite sclérosante autoimmune a été proposé chez l’enfant.

Bien sûr, dans cette forme, des signes de cholangiopathie sont présents ; une colite inflammatoire peut également être associée. Van Buuren et al ont rapporté chez 113 patients atteints de CSP, une prévalence de ce type de syndrome de 22 % (HAI certaine ou probable) en utilisant les critères diagnostiques conventionnels.

En revanche pour Kaya et al, cette prévalence n’est plus que de 7,6 %.

Ces différences obtenues soulèvent la difficulté d’appliquer le score précédemment décrit à ce type de syndrome.

2- Virus hépatotropes et hépatites auto-immunes :

La fréquence des autoanticorps dans les hépatites chroniques virales varie beaucoup ; des titres significatifs de facteurs antinucléaires et/ou d’anticorps antimuscle lisse de spécificité non-actine sont présents chez 20 à 40 % des patients présentant une hépatite chronique B ou surtout C.

La présence d’anticorps anti-LKM1 est détectée chez au maximum 5 % des patients présentant une hépatite chronique C.

Cette hépatopathie virale représente, en raison de sa fréquence, la première cause à l’origine d’autoanticorps en pathologie hépatique.

Il est parfois difficile de distinguer une hépatite chronique C avec autoanticorps positifs d’une HAI avec anticorps antivirus de l’hépatite C (VHC)+.

Le terrain (le sexe féminin), le type d’autoanticorps (anticorps antimuscle lisse de spécificité antiactine), le titre des autoanticorps et enfin l’hypergammaglobulinémie représentent des arguments diagnostiques pour l’HAI.

Dans certains cas, il est très difficile de trancher et le taux de transaminases doit être rigoureusement surveillé sous traitement antiviral puisque l’interféron peut faire apparaître des autoanticorps ou déclencher une HAI préexistante.

Il faut donc insister sur la recherche systématique des autoanticorps avant tout traitement antiviral chez un(e) patient(e) présentant une hépatite chronique C.

Toutefois, à l’ère de la bithérapie (interféron-ribavirine), compte tenu de certaines propriétés immunosuppressives de la ribavirine, ce risque est peut-être moindre mais reste à démontrer.

Physiopathologie :

Comme de nombreuses maladies auto-immunes, l’HAI est multifactorielle, impliquant différents facteurs génétiques, environnementaux et infectieux à l’origine de l’activation des cellules autoréactives.

Il s’agit d’une maladie rare ; la recherche de gènes candidats est donc difficile.

Cette recherche de gènes a donc été effectuée sur la base de connaissances de gènes candidats responsables de maladies autoimmunes telles que le lupus érythémateux et le diabète insulinodépendant du sujet jeune.

A - TERRAIN GÉNÉTIQUE :

1- « Gènes de susceptibilité » :

Les phénotypes HLA-DR3 et DR4 du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de type II ont été identifiés il y a déjà longtemps comme des facteurs de risque de survenue et de sévérité de la maladie.

Grâce à l’utilisation de méthodes d’amplification telles que la polymerase chain reaction (PCR), il a été possible de mieux préciser les typages HLA des patients atteints d’HAI.

Il a été montré que 81 % des patients avaient le phénotype DRB3*0101 ou DRB1*0401.

Il s’avère ainsi par déduction que le résidu lysine en position 71 de l’hélice a de la molécule Drb, qui est chargé négativement, rend compte de cette susceptibilité ; ainsi, grâce à cet acide aminé chargé négativement, l’interaction molécule HLA-peptide autoantigénique chargé positivement-récepteur T est favorisée.

L’allèle C4Q0 correspondant à la délétion du gène C4 a été mis en évidence chez environ 50 % des patients présentant soit une HAI-1 soit une HAI-2.

Le gène tumor necrosis factor (TNF)-alpha a été très étudié en tant que gène candidat pour la survenue de maladies auto-immunes.

Le TNF-alpha représente un élément déterminant dans la réponse immune.

Plusieurs polymorphismes pour ce gène ont été identifiés.

Quatre polymorphismes sont présents dans la région promotrice du gène et un polymorphisme est localisé au niveau du premier exon.

Bien que la production de TNF-alpha se situe à un niveau post-transcriptionnel, la réponse individuelle TNF-alpha est génétiquement déterminée. Beaucoup d’études se sont focalisées sur la position -308 du promoteur, siège d’un variant biallélique.

L’allèle commun est le TNF-308G (TNF1), l’allèle variant le TNF-308A (TNF2). Ce dernier allèle est associé à des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la maladie coeliaque et la cholangite sclérosante primitive.

Toutefois, on ne sait pas si l’allèle TNF2 s’associe à une augmentation de production du TNF-alpha constitutif et inductible.

Récemment, Czaja et al ainsi que Cookson et al ont montré qu’il existait une association entre le variant TNF2 et la survenue d’une HAI-1 ; les patients ayant ce type de variants avaient une évolution clinique plus défavorable.

Cependant, notre groupe n’a pas confirmé cette association tant chez les patients atteints d’HAI-1 que d’HAI-2.

L’ensemble de ces résultats doit être interprété de manière prudente en sachant que les loci du TNF-alpha et DRB1 sont très proches l’un de l’autre (< 1 000 bases).

Concernant les gènes codant pour les protéines antigéniques, il a été montré, au sujet du gène de CYP2D6, autoantigène des anticorps anti-LKM1, qu’il n’existait pas de différence entre les polymorphismes des fragments de restriction de la population malade et ceux de témoins normaux.

Si des modifications importantes dans la structure du gène peuvent être exclues, la présence de mutations ponctuelles au niveau de régions critiques du gène ne peut être éliminée.

Rappelons que dans le syndrome polyendocrinien auto-immun de type 1, il existe une mutation ponctuelle d’un gène qui code pour un facteur transcriptionnel (AIRE).

Les efforts actuels se concentrent sur des prédispositions génétiques concernant des gènes de costimulation, en particulier pour l’activation T cellulaire, la production de cytokines et la configuration de récepteur T.

Le degré d’influence de gènes promoteurs du gène du CMH tels que CTLA-4, TCR-b et l’allotype Ig mérite aussi d’être étudié.

2- « Gènes de sévérité » :

Les variants alléliques HLA DRB3*0101 et DRB1*0401 constituent des facteurs de sévérité de la maladie.

Les raisons de cette influence de ces deux derniers allèles ne sont pas connues.

Très vraisemblablement, la nature d’autres allèles susceptibles de réguler l’expression des complexes autoantigéniques sur les cellules présentatrices ou la réponse des cellules T CD4 reste à définir.

3- Système antigène-anticorps :

De nombreux antigènes tels que les filaments d’actine ou filaments fins, la protéine CYP2D6 cible des anticorps anti-LKM1, la formiminotransférase cyclodéaminase cible des anticorps anti-LC1 ont été individualisés.

L’immunité humorale a été très bien abordée au sujet des anticorps anti-LKM1.

La caractérisation des sites antigéniques linéaires (ou séquentiels de la protéine CYP2D6), cible des anticorps anti-LKM1, a été effectuée : la séquence 254-271 est le site antigénique principalement reconnu par les anticorps anti-LKM1, le tripeptide TWD (tyrosine, tryptophane, asparagine), en position 261-263, étant essentiel à la réaction antigène-anticorps.

Le site antigénique linéaire, ou épitope continu, présente des homologies de séquences avec celles d’agents infectieux tels que human T-cell lymphoma virus (HTLV)1 et 2, herpes simplex virus (HSV)1 et 2 et le VHC.

Cette homologie de séquence permettrait d’expliquer l’induction d’anticorps anti-LKM1 chez les patients infectés par le VHC.

Très récemment, un phénomène de mimétisme moléculaire entre les épitopes T réactifs vis-à-vis de la protéine du core et les cytochromes P450 2A6 et 2A7 a été mis en évidence ; toutefois, cette séquence linéaire était reconnue par des sérums de sujets normaux.

Ces résultats suggèrent l’implication, encore hypothétique, de phénomènes de mimétisme moléculaire entre l’autoantigène et des protéines d’agents infectieux dans la pathogénie des HAI-2.

Il faut souligner que d’autres sites antigéniques linéaires, tels que les séquences 321-351, 373-389 et 410-429, ont été identifiés.

La démonstration faite que la protéine est reconnue dans sa forme native et qu’il existe plusieurs épitopes linéaires conduit à penser que la réponse humorale marquée par la production d’anticorps anti-LKM1 est une réponse immune oligoclonale ou polyclonale maintenue par l’autoantigène au cours du temps.

La caractérisation exacte des différentes cibles antigéniques a donc été une étape importante dans la compréhension de la maladie.

Toutefois, de nombreuses cibles antigéniques restent inconnues (antigènes nucléaires, ANCA...).

L’antigène SLA d’abord identifié aux cytokératines 8-18 puis à la glutathion-S-transférase serait un antigène cytosolique de 50 kDa de nature encore indéterminée.

Il n’existe actuellement aucun argument qui plaide en faveur d’un rôle pathogénique propre des autoanticorps.

À nouveau, en ce qui concerne certains autoantigènes dont le CYP2D6, leur localisation membranaire qui ferait admettre une cytoxicité des autoanticorps reste discutée.

Néanmoins, le fait que le taux d’anticorps réapparaisse au cours d’une rechute après traitement révèle le caractère pathogène de ces autoanticorps.

B - RÔLE DES LYMPHOCYTES T :

Les cellules T autoréactives peuvent dans certaines conditions échapper au phénomène de « sélection négative ».

Les cellules T autoréactives peuvent alors être activées par certains complexes moléculaires HLA en association avec certains « peptides du soi ».

Ce phénomène est bien étudié grâce au modèle murin de thymectomie néonatale qui, dans certains cas, peut induire une HAI.

Les virus peuvent induire un phénomène auto-immun en favorisant la production de cytokines qui permettent d’activer des cellules T autoréactives et de réguler la présentation antigénique.

Par exemple, des séquences rétrovirales endogènes ont été mises en évidence chez des patients atteints de cirrhose biliaire primitive et d’HAI.

Les lymphocytes natural killer (NK) qui sont présents en grande quantité dans le foie pourraient avoir un rôle pathogénique important dans le développement de l’HAI via la voie de Fasligand.

Ceci a été démontré récemment grâce à l’élaboration d’un modèle murin d’HAI.

Cette observation souligne la nécessité du développement et de l’utilisation des quelques modèles animaux existants et d’en développer d’autres.

Malgré la caractérisation des différents autoantigènes, de nombreux progrès restent à réaliser dans la compréhension de la pathogénie des HAI.

Il est essentiel de définir le rôle exact des autoanticorps et les mécanismes qui conduisent à l’activation de l’immunité cellulaire et humorale.

Signes cliniques et évolution :

La maladie est diagnostiquée grâce à un ensemble de signes non spécifiques, tels qu’une asthénie (85 % des cas), un ictère d’intensité variable (80 %), une hépatomégalie (80 %) ou des hépatalgies (50 %).

Dans environ 30 % des cas, le mode de présentation est aigu et peut mimer un tableau d’hépatite virale ; dans les autres cas, le début est insidieux et la maladie n’est pas reconnue avant un stade très évolué.

Dans la moitié des cas, s’y associent des manifestations dysimmunitaires extrahépatiques telles que des arthralgies, une dysthyroïdie ou un diabète insulinodépendant.

Très rarement, et plutôt dans les formes d’HAI-2 chez l’enfant, la maladie peut se déclarer sous une forme subfulminante ou fulminante.

Biologiquement, une cytolyse hépatique avec des transaminases entre cinq et dix fois la normale et une hypergammaglobulinémie polyclonale à prédominance d’IgG sont classiquement observées.

L’HAI peut aussi se révéler sous la forme d’une hépatite aiguë fulminante ou subfulminante.

L’évolution se fait par poussées successives, parfois spontanément résolutives, laissant comme séquelle une fibrose et qui peut évoluer vers une cirrhose.

Celle-ci peut se constituer de façon insidieuse avec un diagnostic porté à ce stade dans 25 % des cas ; 40 % des patients sont au stade de cirrhose après 10 ans de suivi, avec un risque d’évolution vers le carcinome hépatocellulaire.

La survie moyenne sous traitement est de 80 % à 10 ans mais la présence de signes de gravité est associée à une évolution plus rapide de la maladie et nécessite une prise en charge urgente.

Signes histologiques :

Sur le plan histologique, les différents sous-types d’HAI ne peuvent être différenciés.

L’HAI est caractérisée par une inflammation lymphoplasmocytaire portale et périportale avec nécrose parcellaire d’intensité variable.

Il existe également une nécrose lobulaire avec renforcement autour des veines centrolobulaires.

Parfois, la nécrose est plus étendue, réalisant une nécrose en « pont » d’un espace à l’autre ou d’un espace à une veine centrolobulaire.

La fibrose est souvent importante au moment du diagnostic avec une fibrose portocentrale ou une cirrhose constituée.

Certains paramètres histologiques sont évocateurs de l’origine auto-immune : l’intensité de la nécrose parcellaire, l’abondance de plasmocytes dans l’infiltrat portal, la topographie centrolobulaire de la nécrose lobulaire, la présence d’une disposition en « rosettes » des hépatocytes. Un aspect particulier représenté par la présence d’hépatocytes en forme de cellules géantes pourrait correspondre à une forme particulière d’HAI qui peut se présenter sous une forme fulminante.

Traitement :

Son but est de limiter l’activité de la maladie et les rechutes ultérieures de manière à diminuer le risque d’évolution vers la cirrhose et ses complications.

A - INDICATIONS :

Le traitement est nécessaire en cas :

– de forme fulminante qui est une urgence thérapeutique ;

– d’hépatite subaiguë avec des transaminases entre cinq et dix fois la valeur normale et des gammaglobulines supérieures à deux fois la valeur normale ;

– de signes cliniques invalidants ;

– d’hépatite histologique modérée à sévère (définie par une nécrose en « pont » ou multilobulaire).

Pour certains, une activité histologique minime ne justifie pas de traitement car celui-ci, dans cette indication, n’a pas prouvé son efficacité sur la survie à long terme.

Dans les autres cas, les bénéfices en termes d’amélioration de la survie sont établis ; toutefois, les effets sur la progression vers la cirrhose ne sont pas démontrés.

1- Obtention de la rémission :

Le traitement initial standard est constitué de prednisone en monothérapie ou bien de la combinaison prednisone (ou prednisolone) et azathioprine.

Les deux types de traitement sont aussi efficaces.

La décision de choisir une des deux stratégies thérapeutiques est prise en fonction du terrain de la patiente : la bithérapie est préférée en cas de patiente âgée, de contexte ostéoporotique, de l’existence d’une pathologie métabolique (diabète, obésité, hypertension) ; en revanche, la monothérapie est préférée en cas de cytopénie ou bien chez des jeunes femmes souhaitant une grossesse.

Chez les patients âgés et qui ne présentent pas d’activité inflammatoire, une simple surveillance suffit.

La rémission biologique et histologique ainsi que l’amélioration des symptômes sont obtenues chez 87 % des patients lors des 3 premières années de traitement.

Habituellement, le taux de transaminases se normalise en quelques semaines ou mois, en revanche la rémission histologique est plus tardive.

2- Maintien de la rémission :

Le deuxième but du traitement est d’éviter la rechute.

C’est la pratique de la biopsie hépatique qui permet de définir la rémission mais celle-ci n’est pas nécessaire pour la conduite thérapeutique.

Lorsque la rémission histologique est obtenue sous immunosuppresseurs, le risque de rechute est de 50 % dans les 6 mois qui suivent l’arrêt du traitement.

Une réponse soutenue est obtenue chez 17 % des patients.

Le maintien de l’azathioprine diminue le risque de rechute. Bien sûr, l’arrêt de l’immunosuppression doit se faire progressivement sur une période de 3 à 6 mois.

En cas de non-rémission ou de rémission incomplète :

– lorsqu’il existe une réponse incomplète, l’immunosuppression est maintenue indéfiniment à la plus petite dose possible de manière à obtenir un taux de transaminases inférieur à cinq fois la valeur normale ;

– jusqu’à 20 % des malades ne répondent pas au traitement et l’absence de bénéfice thérapeutique s’observe habituellement dans les 3 premiers mois.

D’autres alternatives thérapeutiques doivent être proposées après l’essai d’une augmentation des doses de corticoïdes et d’azathioprine.

B - TRAITEMENT DES FORMES RÉSISTANTES :

1- Ciclosporine :

L’intérêt d’un traitement par ciclosporine en cas d’échec des corticoïdes et/ou de l’azathioprine a été étudié uniquement sur des périodes courtes.

Il semble efficace à la dose de 3 mg/kg/j en monothérapie, y compris sur le plan histologique.

Le retentissement sur la fonction rénale n’apparaît pas dans ces études. D’autres études à long terme sont nécessaires pour confirmer son efficacité et sa tolérance.

Il est à noter que la ciclosporine semble être efficace dans certaines formes frontières.

2- Autres immunosuppresseurs :

Cyclophosphamide, 6-mercaptopurine, tacrolimus et mycophénolate mofétil sont des drogues qui peuvent être utilisées ; ce dernier en particulier paraît très efficace chez des patients rechuteurs à l’association corticoïdes-azathioprine, en termes de réponse biologique et histologique ; quant au budésonide, une étude très récente ne semble pas démontrer sa supériorité par rapport à une corticothérapie classique.

Des approches thérapeutiques par l’utilisation de cytokines antiinflammatoires, telles que l’IL10, des anticorps monoclonaux anti-TNF, des peptides « compétiteurs » constitueront peut-être l’arsenal thérapeutique de l’avenir ; enfin, la vaccination par des cellules T a montré son efficacité dans un modèle animal.

3- Acide ursodésoxycholique :

Associé à la corticothérapie, ce traitement apporte un bénéfice au moins biologique avec des doses inférieures à 750 mg/j.

Toutefois, dans les formes minimes et éventuellement résistantes à tout traitement, il mérite d’être prescrit.

Il est par ailleurs fortement conseillé dans les formes frontières.

4- Transplantation hépatique :

La transplantation est actuellement indiquée en cas d’hépatite (sub)fulminante résistant à une corticothérapie à fortes doses ou en cas de cirrhose accompagnée de complications sévères.

Celle-ci représente environ 4 % des indications de transplantation pour cirrhose.

Le taux de survie est de 90 % en moyenne à 5 ans.

La récidive de la maladie en post-transplantation est évaluée aux environ de 30 % ; cette récidive, qui peut se manifester sous différentes formes (parfois sévères), serait favorisée par une immunosuppression insuffisante ou par un greffon présentant l’haplotype HLA DR3.

Conclusion :

Les HAI représentent un exemple de maladie auto-immune pour laquelle, bien que des critères diagnostiques assez précis et une thérapeutique immunosuppressive efficace soient disponibles, de nombreuses interrogations subsistent : nature des autoantigènes, nature des mécanismes effecteurs, compréhension des formes frontières, prise en charge des formes corticorésistantes.

Une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques impliqués permettra probablement d’obtenir des traitements mieux ciblés.

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