Héparines et antivitamines K sont les deux principaux types de médicaments anticoagulants, utilisés pour la prévention ou le traitement des thromboses vasculaires.

La marge thérapeutique entre l’effet antithrombotique et le risque hémorragique est étroite, ce qui impose le respect de règles strictes d’utilisation.

Héparines et antivitamines K sont différentes sur de nombreux points, et il est préférable de les étudier séparément.

Héparines :

A - Héparine non fractionnée et héparines de bas poids moléculaire :

Les héparines sont constituées par un mélange de chaînes linéaires de sucres, formées de la répétition d’un motif de base associant un acide uronique et une glucosamine.

L’héparine traditionnelle, dite non fractionnée (HNF), est la substance naturelle obtenue par extraction de tissus animaux (intestin de porc le plus souvent).

La longueur des chaînes d’héparine non fractionnée varie de 10 à 100 sucres, en moyenne 50 sucres, ce qui correspond à un poids moléculaire voisin de 15 000 daltons.

Il est possible, par des méthodes chimiques ou enzymatiques, de dépolymériser partiellement l’héparine non fractionnée pour obtenir un mélange qui reste hétérogène en taille, mais dont le poids moléculaire moyen est voisin de 5 000 daltons, appelé pour cette raison héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Les HBPM de différentes marques ne sont pas strictement équivalentes.

Leurs propriétés sont cependant suffisamment proches pour qu’elles puissent être considérées ensemble et distinguées de celles de l’héparine non fractionnée.

B - Mécanisme d’action :

L’effet des héparines sur la coagulation est immédiat, mais indirect.

Il nécessite un cofacteur plasmatique appelé antithrombine.

En présence d’héparine, l’antithrombine inactive rapidement les facteurs activés de la coagulation, en particulier les facteurs Xa et IIa (thrombine).

L’héparine se lie à l’antithrombine par une séquence spécifique de 5 sucres, présente sur seulement un tiers des chaînes du mélange.

Les complexes formés entre l’antithrombine et les chaînes d’héparine les plus courtes (moins de 5 400 daltons) inactivent seulement le facteur Xa.

Les complexes formés entre l’antithrombine et les chaînes d’héparine de taille supérieure inactivent autant les facteurs Xa et IIa.

Ainsi, l’activité anti-IIa des HBPM est plus faible que celle de l’héparine non fractionnée, alors que les activités anti- Xa des deux types d’héparine sont voisines.

Le test de laboratoire appelé temps de céphaline activé (TCA) utilisé pour la surveillance de l’héparine non fractionnée est surtout sensible à l’effet anti-IIa.

Il est donc peu allongé par les HBPM.

Bien que l’effet mesuré au laboratoire par le temps de céphaline activé soit faible, les HBPM réduisent la production de thrombine in vivo et doivent être considérées comme d’authentiques agents anticoagulants.

C - Données pratiques de pharmacodynamie :

Les héparines ne sont pas absorbées par voie orale.

Elles sont administrées par voie parentérale sous-cutanée (HNF et HBPM) ou intraveineuse (HNF seulement).

L’absorption sous-cutanée (SC) est complète par les deux types d’héparine.

Pour l’héparine non fractionnée, du fait d’une pharmacocinétique non linéaire, la biodisponibilité apparente de la voie sous-cutanée aux faibles doses préventives est de 30 % par rapport à la voie intraveineuse (IV).

Aux doses curatives plus élevées, la biodisponibilité de l’héparine non fractionnée est de 100 % ; les posologies sont donc identiques pour les voies intraveineuses et souscutanées.

La biodisponibilité des HBPM par voie souscutanée est complète quelle que soit la dose.

Dans le plasma, les héparines se lient à de nombreuses protéines autres que l’antithrombine.

Cet effet est moindre avec les chaînes les plus courtes.

Il est donc réduit avec les HBPM.

Il est responsable d’une variabilité individuelle de l’effet anticoagulant qui est donc moins importante avec les HBPM qu’avec l’héparine non fractionnée.

C’est pourquoi les posologies d’héparine non fractionnée nécessitent d’être ajustées à l’aide d’un test de laboratoire, alors que la réponse à une HBPM est plus prédictible, ce qui dispense de l’adaptation posologique à l’aide d’un test de laboratoire.

Les héparines ne traversent pas la barrière placentaire et ne passent pas dans le lait.

L’élimination plasmatique dépend de la taille moléculaire.

Les chaînes les plus courtes (moins de 5 400 daltons) sont filtrées par le rein.

Il s’agit d’un mécanisme non saturable et lent.

Les chaînes de taille supérieure sont captées par l’endothélium qui les dégrade.

Ce mécanisme est saturable mais beaucoup plus rapide.

Cela explique pourquoi la demi-vie de l’héparine non fractionnée est plus courte que celle des HBPM (1,5 et 4 h respectivement).

Cette différence permet une administration plus espacée des HBPM par comparaison à l’héparine non fractionnée.

En cas d’insuffisance rénale, il y aura un risque d’accumulation des HBPM, mais pas de l’héparine non fractionnée.

D - Principales indications :

L’héparine non fractionnée et les HBPM sont utilisées pour le traitement préventif des thromboses veineuses post-chirurgicales ou médicales, et pour le traitement curatif des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires.

Dans ces indications, l’HBPM remplace de plus en plus l’héparine non fractionnée.

L’héparine non fractionnée est également utilisée pour réduire le risque thrombotique d’origine cardiaque (certains troubles du rythme, valvulopathies, etc.), et au cours des syndromes coronaires aigus en complément des antiagrégeants, des fibrinolytiques ou des angioplasties.

Enfin, l’héparine non fractionnée est utilisée au cours des procédures particulières : circulation extracorporelle, hémofiltration, hémodialyse, chirurgie vasculaire, selon des modalités qui relèvent de la spécialité et ne seront pas envisagées dans cette question.

E - Traitements antithrombotiques préventifs :

Qu’il s’agisse d’héparine non fractionnée ou d’HBPM, les traitements préventifs sont réalisés par l’administration sous-cutanée de doses fixes d’héparine.

Les modalités pratiques sont simples :

– administration de 5 000 UI d’héparine non fractionnée 2 à 3 fois par jour (ce qui correspond à environ 200 UI/kg/j) ;

– administration 1 fois par jour d’une dose optimale propre à chaque HBPM ; pour celles-ci, en prophylaxie chirurgicale, il existe plusieurs posologies correspondant à différents niveaux de risque thrombotique en fonction de critères liés au patient (âge, antécédents de thrombose, présence d’un cancer…) et de critères liés à la chirurgie (la chirurgie générale est moins thrombogène que la chirurgie orthopédique ou carcinologique).

Le traitement est généralement débuté avant l’intervention chirurgicale et poursuivi pendant la durée de l’hospitalisation et 2 à 3 semaines au-delà dans certaines indications.

F - Traitements curatifs par l’héparine non fractionnée :

Le type de description est le traitement initial d’une thrombose veineuse profonde ou d’une embolie pulmonaire. Le traitement anticoagulant par l’héparine est entrepris dès la suspicion du diagnostic, dans l’attente de sa confirmation par une méthode d’imagerie.

Si le diagnostic est confirmé, le traitement par les antivitamines K sera débuté aussitôt que possible et le traitement par héparine non fractionnée poursuivi jusqu’à la pleine efficacité des antivitamines K.

La qualité de l’anticoagulation au cours de cette phase initiale est très importante pour le pronostic immédiat (risque fatal d’extension ou de migration embolique) et lointain (fréquence des récidives, maladie post-phlébitique).

La dose probatoire d’héparine non fractionnée est de 400 UI/kg/24 h.

Elle peut être délivrée par voie sous-cutanée, intraveineuse discontinue (toutes les 2 h) mais la perfusion intraveineuse continue à la seringue électrique est la modalité la plus fréquente.

Dans ce cas, une dose de charge de 70 UI/kg est administrée en bolus au moment du branchement de la perfusion, le reste de la dose étant réparti sur les 24 h (15 UI/kg/h).

Le premier contrôle biologique réalisé 4 à 6 h après le début du traitement (ou immédiatement avant l’injection suivante en cas d’administration discontinue) permettra d’adapter la posologie en fonction des résultats du temps de céphaline activé.

Celui-ci doit se situer dans une fourchette thérapeutique comprise entre 1,5 et 2,5 fois la valeur du témoin, sauf indication contraire du laboratoire car la sensibilité du temps de céphaline activé à l’héparine peut varier en fonction du réactif utilisé.

Si le résultat est hors de ces limites, la dose doit être augmentée ou réduite, suivant le cas, en s’aidant d’abaques d’ajustement de posologies.

Les besoins en héparine varient fortement d’un patient à l’autre (de 200 à plus de 1 000 UI/kg/j) et, pour un patient donné, ils varient aussi au cours des premiers jours de traitement.

Le contrôle du temps de céphaline activé doit être quotidien jusqu’à l’arrêt de l’héparine lorsque le relais anticoagulant a été pris par les antivitamines K.

G - Traitements curatifs par une HBPM :

Les HBPM sont au moins aussi efficaces que l’héparine non fractionnée et plus commodes à utiliser pour traiter une thrombose veineuse.

L’administration est sous-cutanée, 1 ou 2 fois par jour selon la spécialité d’HBPM, aux doses recommandées par le fabricant, généralement voisines de 200 UI anti-Xa/kg/j, c’est-à-dire adaptées seulement au poids du patient.

À titre de précaution d’emploi, un contrôle biologique de l’activité anti-facteur Xa plasmatique est recommandé, 3-4 h après l’injection, le matin du 2e jour du traitement.

Les valeurs attendues se situent dans une fourchette de 0,5 à 1,0 U anti-Xa/mL pour la plupart des HBPM.

Un surdosage (> 1,5 U anti-Xa/mL) peut se rencontrer en cas d’insuffisance rénale même modérée (cas du sujet âgé), ou lorsque la dose a été calculée en fonction du poids chez un sujet présentant des écarts importants au poids normal (cachexie, obésité).

La dose peut être alors ajustée, mais il s’agit de situations très rares.

Le traitement est ensuite poursuivi sans autre contrôle que la numération plaquettaire, jusqu’à la fin du relais par les antivitamines K.

En raison de leur durée d’action de plusieurs heures, les HBPM ne sont pas recommandées si un acte invasif diagnostic ou thérapeutique qui nécessiterait l’interruption du traitement anticoagulant est prévu à brève échéance.

Dans ce cas, l’héparine non fractionnée dont la demi-vie est de 1 à 2 h est plus facile à utiliser.

H - Risque hémorragique et conduite à tenir en cas de saignement sous héparine :

Le risque hémorragique de l’héparine non fractionnée et des HBPM doit être considéré comme équivalent.

En l’absence de surdosage, le risque de saignement majeur est estimé entre 2 et 5 % des patients traités.

Les localisations les plus graves sont intracrânienne et rétropéritonéale ; les hémorragies musculaires (psoas, grand droit) sont classiques.

L’état de « misère » physiologique est le facteur de risque le plus important.

En cas d’hémorragie majeure survenant sous traitement par une héparine, le sulfate de protamine neutralise immédiatement l’héparine circulante.

Il est administré par voie intraveineuse lente (risque d’hypotension artérielle).

La dose, exprimée en unité anti-héparine, doit être équivalente à la fraction d’héparine administrée non encore métabolisée.

Pour neutraliser une héparine administrée par voie souscutanée, la dose totale sera fractionnée dans le temps.

Le surdosage en protamine est dangereux car le produit possède un effet anticoagulant propre. Les réactions allergiques sont fréquentes.

Ce produit doit donc être réservé au seul traitement des saignements graves.

Dans les autres cas, y compris la constatation d’un surdosage asymptomatique, l’interruption temporaire du traitement héparinique et la réduction des doses suffisent.

I - Thrombopénies immunoallergiques à l’héparine :

Elles surviennent chez moins de 2 % des patients traités par l’héparine mais sont potentiellement très graves.

Elles résultent de l’apparition dans le plasma d’un anticorps capable de se fixer sur les plaquettes et de les activer.

La conséquence est la survenue d’une thrombopénie, éventuellement compliquée de thromboses veineuses ou artérielles, d’une coagulation intravasculaire disséminée et plus rarement d’hémorragie.

La récidive d’une thrombose sous traitement héparinique est évocatrice de cette complication.

Le délai d’apparition est celui d’une réponse immunologique, entre le 5e et le 20e jour de traitement, plus précoce si le patient a été antérieurement traité par une héparine.

La thrombopénie est définie par une valeur absolue inférieure à 100 giga/L ou par la chute de 50 % de la numération plaquettaire initiale, dont la connaissance est donc indispensable avant la mise en route du traitement.

Lorsque le diagnostic est soupçonné, l’héparine doit être immédiatement arrêtée, sans attendre les résultats des tests biologiques de confirmation (recherche de l’anticorps responsable) dont les résultats sont tardifs.

Le traitement anticoagulant de substitution (hirudine, orgaran) relève d’un avis spécialisé.

Un antécédent de thrombopénie à l’héparine est une contre-indication absolue (si l’antécédent est récent) ou relative (si l’antécédent est lointain) à la réintroduction du traitement héparinique.

Antivitamines K :

A - Mécanisme d’action :

Les antivitamines K sont des analogues structuraux des vitamines K, obtenus par synthèse chimique, dérivés de la coumarine ou de l’indanédione.

Ils sont absorbés par voie orale.

Ils agissent dans l’hépatocyte en bloquant le cycle de génération de la forme active de la vitamine K, laquelle est indispensable à la carboxylation de 4 facteurs de la coagulation dits vitamine K-dépendants : les facteurs II (prothrombine), VII (proconvertine), X (facteur Stuart) et IX (anti-hémophilique B) collectivement désignés par le terme PPBS.

Les facteurs non carboxylés sont fonctionnellement déficients.

L’effet hypocoagulant est le résultat d’un équilibre entre la charge cellulaire en vitamine K et celle de l’antivitamine K.

La première dépend de l’apport alimentaire en vitamine K, de sa synthèse endogène par les bactéries intestinales et de son absorption intestinale.

La charge cellulaire en antivitamines K est fonction de l'absorption du médicament, de la proportion de forme libre, non liée à l’albumine dans le plasma, du catabolisme cellulaire accéléré par les inducteurs enzymatiques.

Ainsi, l’équilibre thérapeutique peut être déplacé par de nombreux événements intercurrents : changement de régime alimentaire, durée du transit intestinal, états fébriles, traitements associés, et naturellement état de la fonction hépatique.

Du fait de leur mécanisme d’action indirect et de leur durée de vie relativement longue (demi-vie plasmatique de 6 h à 9 h pour Pindione et Sintrom et de 30 h à 48 h pour Préviscan et Coumadine), l’équilibre thérapeutique n’est atteint qu’au bout de 8 jours de traitement en moyenne.

À l’arrêt du traitement, la production des facteurs PPSB fonctionnels reprend et en l’absence de surdosage, une coagulation proche de la normale est récupérée entre 24 et 48 h.

L’administration d’une faible dose de vitamine K (2 à 5 mg per os) accélère la récupération obtenue en 6 à 12 h. Les antivitamines K traversent la barrière placentaire et sont, sauf exception, contre-indiqués pendant la grossesse.

Ils passent également dans le lait.

B - Surveillance biologique du traitement par les antivitamines K :

Elle est réalisée par la mesure de l’INR (international normalized ratio), dérivé du temps de Quick.

Chez le sujet sain non anticoagulé, l’INR est voisin de 1.

Il s’élève proportionnellement au degré d’hypocoagulabilité.

Pour la majorité des indications, la zone thérapeutique est définie par un INR entre 2 et 3.

Au-delà de 5, le risque hémorragique est inacceptable.

L’INR est peu influencé par l’héparine aux doses pharmacologiques.

Il est donc utilisable en phase de relais antivitamines K-héparine.

C - Conduite pratique du traitement :

On distingue l’ajustement initial de la posologie et le suivi du traitement au long cours.

1- Ajustement initial de la posologie :

Si cet ajustement est réalisé en relais d’une héparine, celleci devra être maintenue à pleine dose jusqu’à ce que la zone thérapeutique de l’INR soit atteinte.

La dose probatoire d’antivitamines K est de 1 cp/j, sans dose de charge.

Le premier contrôle de l’INR sera effectué le 2e ou 3e jour.

L’objectif est de parvenir le plus rapidement possible à la dose de maintien dans la zone thérapeutique.

L’ajustement précoce de la dose, alors que l’équilibre pharmacodynamique n’est pas encore atteint, est possible à l’aide d’algorithmes disponibles pour certaines spécialités d’antivitamines K.

Les contrôles suivants sont quotidiens pendant la première semaine et les posologies ajustées en fonction des résultats successifs jusqu’à ce que l’INR soit stable dans la zone thérapeutique à 3 examens successifs.

La dose de maintien se situe en moyenne autour de 1 cp/j, mais peut varier d’un patient à l’autre de 1/4 de cp à 3 cp (une prise unique par jour, quelle que soit la dose).

Pendant la phase d’ajustement posologique, il est important d’informer et d’éduquer le patient sur la nature et les contraintes du traitement au long cours (régime alimentaire, dangers de l’automédication, saignements à valeur d’alerte, etc.).

2- Suivi du traitement au long cours :

Le contrôle de l’INR, le relevé du résultat et de la correction posologique éventuelle sont la base du suivi :

– à l’occasion de toute pathologie intercurrente : diète, fièvre, troubles digestifs ;

– à l’occasion de toute modification du traitement associé : ajout ou retrait, changements de posologie ;

– en cas de signe hémorragique inhabituel (saignement de nez, des gencives) ;

– lors de la survenue d’un signe clinique compatible avec une hémorragie non extériorisée.

Le risque hémorragique majeur entraînant le décès ou une incapacité permanente est de l’ordre de 1 % par an et par patient.

Cette valeur est très élevée si l’on tient compte du nombre de sujets traités et de la durée très longue de leur traitement.

D - Conduite à tenir en présence d’une hémorragie spontanée chez un patient sous antivitamines K :

Le traitement antivitamines K doit être interrompu, la gravité de l’hémorragie et de ses conséquences potentielles évaluée et l’INR demandé en urgence.

Si l’hémorragie est menaçante, la correction de l’hypocoagulabilité est très urgente.

La fraction plasmatique PPSB (KASKADIL) sera administrée par voie intraveineuse, en association avec la vitamine K.

Sinon, la seule administration de vitamine K (2 mg ou plus en cas de surdosage aux antivitamines K) permet le retour en 6 à 12 h à un seuil de sécurité défini par un INR inférieur à 1,5.

La recherche de la cause du saignement et du déséquilibre éventuel du traitement est indispensable.

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