Héparines et antivitamines K sont les deux principaux types
de médicaments anticoagulants, utilisés pour la prévention
ou le traitement des thromboses vasculaires.
La marge thérapeutique
entre leffet antithrombotique et le risque
hémorragique est étroite, ce qui impose le respect de règles
strictes dutilisation.
Héparines et antivitamines K sont différentes
sur de nombreux points, et il est préférable de les
étudier séparément.
Héparines
:
A - Héparine non fractionnée
et héparines de bas poids moléculaire
:
Les héparines sont constituées par un mélange de chaînes
linéaires de sucres, formées de la répétition dun motif de
base associant un acide uronique et une glucosamine.
Lhéparine
traditionnelle, dite non fractionnée (HNF), est la
substance naturelle obtenue par extraction de tissus animaux
(intestin de porc le plus souvent).
La longueur des
chaînes dhéparine non fractionnée varie de 10 à 100
sucres, en moyenne 50 sucres, ce qui correspond à un poids
moléculaire voisin de 15 000 daltons.
Il est possible, par
des méthodes chimiques ou enzymatiques, de dépolymériser partiellement lhéparine non fractionnée pour obtenir
un mélange qui reste hétérogène en taille, mais dont le poids
moléculaire moyen est voisin de 5 000 daltons, appelé pour
cette raison héparine de bas poids moléculaire (HBPM).
Les HBPM de différentes marques ne sont pas
strictement équivalentes.
Leurs propriétés sont cependant
suffisamment proches pour quelles puissent être considérées
ensemble et distinguées de celles de lhéparine non
fractionnée.
B - Mécanisme daction
:
Leffet des héparines sur la coagulation est immédiat, mais
indirect.
Il nécessite un cofacteur plasmatique appelé antithrombine.
En présence dhéparine, lantithrombine inactive
rapidement les facteurs activés de la coagulation, en
particulier les facteurs Xa et IIa (thrombine).
Lhéparine se
lie à lantithrombine par une séquence spécifique de 5 sucres, présente sur seulement un tiers des chaînes du
mélange.
Les complexes formés entre lantithrombine et
les chaînes dhéparine les plus courtes (moins de 5 400 daltons)
inactivent seulement le facteur Xa.
Les complexes
formés entre lantithrombine et les chaînes dhéparine de
taille supérieure inactivent autant les facteurs Xa et IIa.
Ainsi, lactivité anti-IIa des HBPM est plus faible que celle
de lhéparine non fractionnée, alors que les activités anti-
Xa des deux types dhéparine sont voisines.
Le test de laboratoire
appelé temps de céphaline activé (TCA) utilisé pour
la surveillance de lhéparine non fractionnée est surtout
sensible à leffet anti-IIa.
Il est donc peu allongé par les HBPM.
Bien que leffet mesuré au laboratoire par le temps
de céphaline activé soit faible, les HBPM réduisent la production
de thrombine in vivo et doivent être considérées
comme dauthentiques agents anticoagulants.
C - Données pratiques de pharmacodynamie
:
Les héparines ne sont pas absorbées par voie orale.
Elles
sont administrées par voie parentérale sous-cutanée (HNF
et HBPM) ou intraveineuse (HNF seulement).
Labsorption sous-cutanée (SC) est complète par les deux
types dhéparine.
Pour lhéparine non fractionnée, du fait
dune pharmacocinétique non linéaire, la biodisponibilité
apparente de la voie sous-cutanée aux faibles doses préventives
est de 30 % par rapport à la voie intraveineuse
(IV).
Aux doses curatives plus élevées, la biodisponibilité
de lhéparine non fractionnée est de 100 % ; les posologies
sont donc identiques pour les voies intraveineuses et souscutanées.
La biodisponibilité des HBPM par voie souscutanée
est complète quelle que soit la dose.
Dans le plasma, les héparines se lient à de nombreuses protéines
autres que lantithrombine.
Cet effet est moindre
avec les chaînes les plus courtes.
Il est donc réduit avec les HBPM.
Il est responsable dune variabilité individuelle de
leffet anticoagulant qui est donc moins importante avec
les HBPM quavec lhéparine non fractionnée.
Cest pourquoi
les posologies dhéparine non fractionnée nécessitent
dêtre ajustées à laide dun test de laboratoire, alors que
la réponse à une HBPM est plus prédictible, ce qui dispense
de ladaptation posologique à laide dun test de laboratoire.
Les héparines ne traversent pas la barrière placentaire et ne
passent pas dans le lait.
Lélimination plasmatique dépend de la taille moléculaire.
Les chaînes les plus courtes (moins de 5 400 daltons) sont
filtrées par le rein.
Il sagit dun mécanisme non saturable
et lent.
Les chaînes de taille supérieure sont captées par
lendothélium qui les dégrade.
Ce mécanisme est saturable
mais beaucoup plus rapide.
Cela explique pourquoi la
demi-vie de lhéparine non fractionnée est plus courte que
celle des HBPM (1,5 et 4 h respectivement).
Cette différence
permet une administration plus espacée des HBPM
par comparaison à lhéparine non fractionnée.
En cas dinsuffisance
rénale, il y aura un risque daccumulation des HBPM, mais pas de lhéparine non fractionnée.
D - Principales indications :
Lhéparine non fractionnée et les HBPM sont utilisées pour le traitement préventif des thromboses veineuses post-chirurgicales
ou médicales, et pour le traitement curatif des
thromboses veineuses et des embolies pulmonaires.
Dans
ces indications, lHBPM remplace de plus en plus lhéparine
non fractionnée.
Lhéparine non fractionnée est également utilisée pour
réduire le risque thrombotique dorigine cardiaque (certains
troubles du rythme, valvulopathies, etc.), et au cours
des syndromes coronaires aigus en complément des antiagrégeants,
des fibrinolytiques ou des angioplasties.
Enfin, lhéparine non fractionnée est utilisée au cours des
procédures particulières : circulation extracorporelle, hémofiltration, hémodialyse, chirurgie vasculaire, selon
des modalités qui relèvent de la spécialité et ne seront pas
envisagées dans cette question.
E - Traitements antithrombotiques
préventifs
:
Quil sagisse dhéparine non fractionnée ou dHBPM, les
traitements préventifs sont réalisés par ladministration
sous-cutanée de doses fixes dhéparine.
Les modalités pratiques sont simples :
administration de 5 000 UI dhéparine non fractionnée 2
à 3 fois par jour (ce qui correspond à environ 200 UI/kg/j) ;
administration 1 fois par jour dune dose optimale propre
à chaque HBPM ; pour celles-ci, en prophylaxie chirurgicale,
il existe plusieurs posologies correspondant à différents
niveaux de risque thrombotique en fonction de critères
liés au patient (âge, antécédents de thrombose,
présence dun cancer ) et de critères liés à la chirurgie (la
chirurgie générale est moins thrombogène que la chirurgie
orthopédique ou carcinologique).
Le traitement est généralement débuté avant lintervention
chirurgicale et poursuivi pendant la durée de lhospitalisation
et 2 à 3 semaines au-delà dans certaines indications.
F - Traitements curatifs
par lhéparine non fractionnée :
Le type de description est le traitement initial dune thrombose
veineuse profonde ou dune embolie pulmonaire.
Le traitement anticoagulant par lhéparine est entrepris dès
la suspicion du diagnostic, dans lattente de sa confirmation
par une méthode dimagerie.
Si le diagnostic est
confirmé, le traitement par les antivitamines K sera débuté
aussitôt que possible et le traitement par héparine non fractionnée
poursuivi jusquà la pleine efficacité des antivitamines
K.
La qualité de lanticoagulation au cours de cette phase initiale
est très importante pour le pronostic immédiat (risque
fatal dextension ou de migration embolique) et lointain
(fréquence des récidives, maladie post-phlébitique).
La dose probatoire dhéparine non fractionnée est de
400 UI/kg/24 h.
Elle peut être délivrée par voie sous-cutanée,
intraveineuse discontinue (toutes les 2 h) mais la perfusion
intraveineuse continue à la seringue électrique est la
modalité la plus fréquente.
Dans ce cas, une dose de charge
de 70 UI/kg est administrée en bolus au moment du branchement
de la perfusion, le reste de la dose étant réparti sur
les 24 h (15 UI/kg/h).
Le premier contrôle biologique réalisé 4 à 6 h après le début du traitement (ou immédiatement
avant linjection suivante en cas dadministration discontinue)
permettra dadapter la posologie en fonction des résultats
du temps de céphaline activé.
Celui-ci doit se situer dans
une fourchette thérapeutique comprise entre 1,5 et 2,5 fois
la valeur du témoin, sauf indication contraire du laboratoire
car la sensibilité du temps de céphaline activé à lhéparine
peut varier en fonction du réactif utilisé.
Si le résultat est
hors de ces limites, la dose doit être augmentée ou réduite,
suivant le cas, en saidant dabaques dajustement de posologies.
Les besoins en héparine varient fortement dun patient
à lautre (de 200 à plus de 1 000 UI/kg/j) et, pour un patient
donné, ils varient aussi au cours des premiers jours de traitement.
Le contrôle du temps de céphaline activé doit être
quotidien jusquà larrêt de lhéparine lorsque le relais anticoagulant
a été pris par les antivitamines K.
G - Traitements curatifs par une HBPM :
Les HBPM sont au moins aussi efficaces que lhéparine
non fractionnée et plus commodes à utiliser pour traiter une
thrombose veineuse.
Ladministration est sous-cutanée, 1 ou 2 fois par jour selon
la spécialité dHBPM, aux doses recommandées par le
fabricant, généralement voisines de 200 UI anti-Xa/kg/j,
cest-à-dire adaptées seulement au poids du patient.
À titre de précaution demploi, un contrôle biologique de
lactivité anti-facteur Xa plasmatique est recommandé,
3-4 h après linjection, le matin du 2e jour du traitement.
Les valeurs attendues se situent dans une fourchette de
0,5 à 1,0 U anti-Xa/mL pour la plupart des HBPM.
Un surdosage
(> 1,5 U anti-Xa/mL) peut se rencontrer en cas dinsuffisance
rénale même modérée (cas du sujet âgé), ou
lorsque la dose a été calculée en fonction du poids chez un
sujet présentant des écarts importants au poids normal
(cachexie, obésité).
La dose peut être alors ajustée, mais il
sagit de situations très rares.
Le traitement est ensuite poursuivi sans autre contrôle que
la numération plaquettaire, jusquà la fin du relais par les antivitamines K.
En raison de leur durée daction de plusieurs heures, les HBPM ne sont pas recommandées si un acte invasif diagnostic
ou thérapeutique qui nécessiterait linterruption du traitement anticoagulant est prévu à brève échéance.
Dans
ce cas, lhéparine non fractionnée dont la demi-vie est de
1 à 2 h est plus facile à utiliser.
H - Risque hémorragique et conduite à tenir
en cas de saignement sous héparine :
Le risque hémorragique de lhéparine non fractionnée et
des HBPM doit être considéré comme équivalent.
En labsence
de surdosage, le risque de saignement majeur est
estimé entre 2 et 5 % des patients traités.
Les localisations
les plus graves sont intracrânienne et rétropéritonéale ; les
hémorragies musculaires (psoas, grand droit) sont classiques.
Létat de « misère » physiologique est le facteur de
risque le plus important.
En cas dhémorragie majeure survenant sous traitement par
une héparine, le sulfate de protamine neutralise immédiatement
lhéparine circulante.
Il est administré par voie intraveineuse
lente (risque dhypotension artérielle).
La dose,
exprimée en unité anti-héparine, doit être équivalente à la
fraction dhéparine administrée non encore métabolisée.
Pour neutraliser une héparine administrée par voie souscutanée,
la dose totale sera fractionnée dans le temps.
Le surdosage en protamine est dangereux car le produit
possède un effet anticoagulant propre. Les réactions allergiques
sont fréquentes.
Ce produit doit donc être réservé
au seul traitement des saignements graves.
Dans les autres
cas, y compris la constatation dun surdosage asymptomatique,
linterruption temporaire du traitement héparinique
et la réduction des doses suffisent.
I - Thrombopénies immunoallergiques
à lhéparine
:
Elles surviennent chez moins de 2 % des patients traités
par lhéparine mais sont potentiellement très graves.
Elles résultent de lapparition dans le plasma dun anticorps
capable de se fixer sur les plaquettes et de les activer.
La conséquence est la survenue dune thrombopénie,
éventuellement compliquée de thromboses veineuses ou
artérielles, dune coagulation intravasculaire disséminée et
plus rarement dhémorragie.
La récidive dune thrombose
sous traitement héparinique est évocatrice de cette complication.
Le délai dapparition est celui dune réponse
immunologique, entre le 5e et le 20e jour de traitement, plus
précoce si le patient a été antérieurement traité par une
héparine.
La thrombopénie est définie par une valeur absolue
inférieure à 100 giga/L ou par la chute de 50 % de la
numération plaquettaire initiale, dont la connaissance est
donc indispensable avant la mise en route du traitement.
Lorsque le diagnostic est soupçonné, lhéparine doit être
immédiatement arrêtée, sans attendre les résultats des tests
biologiques de confirmation (recherche de lanticorps responsable)
dont les résultats sont tardifs.
Le traitement anticoagulant de substitution (hirudine, orgaran)
relève dun avis spécialisé.
Un antécédent de thrombopénie
à lhéparine est une contre-indication absolue (si
lantécédent est récent) ou relative (si lantécédent est lointain)
à la réintroduction du traitement héparinique.
Antivitamines K
:
A - Mécanisme daction
:
Les antivitamines K sont des analogues structuraux des
vitamines K, obtenus par synthèse chimique, dérivés de la
coumarine ou de lindanédione.
Ils sont absorbés par voie
orale.
Ils agissent dans lhépatocyte en bloquant le cycle
de génération de la forme active de la vitamine K, laquelle
est indispensable à la carboxylation de 4 facteurs de la coagulation
dits vitamine K-dépendants : les facteurs II (prothrombine),
VII (proconvertine), X (facteur Stuart) et IX
(anti-hémophilique B) collectivement désignés par le terme
PPBS.
Les facteurs non carboxylés sont fonctionnellement
déficients.
Leffet hypocoagulant est le résultat dun équilibre entre la
charge cellulaire en vitamine K et celle de lantivitamine
K.
La première dépend de lapport alimentaire en vitamine
K, de sa synthèse endogène par les bactéries intestinales et
de son absorption intestinale.
La charge cellulaire en antivitamines
K est fonction de l'absorption du médicament,
de la proportion de forme libre, non liée à lalbumine dans
le plasma, du catabolisme cellulaire accéléré par les inducteurs
enzymatiques.
Ainsi, léquilibre thérapeutique peut être déplacé par de
nombreux événements intercurrents : changement de
régime alimentaire, durée du transit intestinal, états fébriles,
traitements associés, et naturellement état de la fonction
hépatique.
Du fait de leur mécanisme daction indirect et de leur durée
de vie relativement longue (demi-vie plasmatique de 6 h à
9 h pour Pindione et Sintrom et de 30 h à 48 h pour Préviscan
et Coumadine), léquilibre thérapeutique nest
atteint quau bout de 8 jours de traitement en moyenne.
À larrêt du traitement, la production des facteurs PPSB
fonctionnels reprend et en labsence de surdosage, une coagulation
proche de la normale est récupérée entre 24 et 48 h.
Ladministration dune faible dose de vitamine K (2 à 5 mg per os) accélère la récupération obtenue en 6 à 12 h.
Les antivitamines K traversent la barrière placentaire et
sont, sauf exception, contre-indiqués pendant la grossesse.
Ils passent également dans le lait.
B - Surveillance biologique du traitement
par les antivitamines K
:
Elle est réalisée par la mesure de lINR (international normalized
ratio), dérivé du temps de Quick.
Chez le sujet sain
non anticoagulé, lINR est voisin de 1.
Il sélève proportionnellement
au degré dhypocoagulabilité.
Pour la majorité
des indications, la zone thérapeutique est
définie par un INR entre 2 et 3.
Au-delà de 5, le risque
hémorragique est inacceptable.
LINR est peu influencé par lhéparine aux doses pharmacologiques.
Il est donc utilisable en phase de relais antivitamines
K-héparine.
C - Conduite pratique du traitement :
On distingue lajustement initial de la posologie et le suivi
du traitement au long cours.
1- Ajustement initial de la posologie :
Si cet ajustement est réalisé en relais dune héparine, celleci
devra être maintenue à pleine dose jusquà ce que la zone
thérapeutique de lINR soit atteinte.
La dose probatoire dantivitamines K est de 1 cp/j, sans
dose de charge.
Le premier contrôle de lINR sera effectué
le 2e ou 3e jour.
Lobjectif est de parvenir le plus rapidement
possible à la dose de maintien dans la zone thérapeutique.
Lajustement précoce de la dose, alors que
léquilibre pharmacodynamique nest pas encore atteint,
est possible à laide dalgorithmes disponibles pour certaines
spécialités dantivitamines K.
Les contrôles suivants
sont quotidiens pendant la première semaine et les posologies
ajustées en fonction des résultats successifs jusquà
ce que lINR soit stable dans la zone thérapeutique à 3 examens
successifs.
La dose de maintien se situe en moyenne autour de 1 cp/j, mais peut varier dun patient à lautre de
1/4 de cp à 3 cp (une prise unique par jour, quelle que soit
la dose).
Pendant la phase dajustement posologique, il est important
dinformer et déduquer le patient sur la nature et les
contraintes du traitement au long cours (régime alimentaire,
dangers de lautomédication, saignements à valeur
dalerte, etc.).
2- Suivi du traitement au long cours :
Le contrôle de lINR, le relevé du résultat et de la correction posologique éventuelle sont la base du suivi :
à loccasion de toute pathologie intercurrente : diète,
fièvre, troubles digestifs ;
à loccasion de toute modification du traitement associé :
ajout ou retrait, changements de posologie ;
en cas de signe hémorragique inhabituel (saignement de
nez, des gencives) ;
lors de la survenue dun signe clinique compatible avec
une hémorragie non extériorisée.
Le risque hémorragique majeur entraînant le décès ou une
incapacité permanente est de lordre de 1 % par an et par
patient.
Cette valeur est très élevée si lon tient compte du
nombre de sujets traités et de la durée très longue de leur
traitement.
D - Conduite à tenir en présence
dune hémorragie spontanée
chez un patient sous antivitamines K
:
Le traitement antivitamines K doit être interrompu, la gravité
de lhémorragie et de ses conséquences potentielles
évaluée et lINR demandé en urgence.
Si lhémorragie est menaçante, la correction de lhypocoagulabilité
est très urgente.
La fraction plasmatique PPSB (KASKADIL) sera administrée par voie intraveineuse,
en association avec la vitamine K.
Sinon, la seule administration de vitamine K (2 mg ou plus
en cas de surdosage aux antivitamines K) permet le retour
en 6 à 12 h à un seuil de sécurité défini par un INR inférieur
à 1,5.
La recherche de la cause du saignement et du
déséquilibre éventuel du traitement est indispensable.