Introduction :

Les glomérulonéphrites extracapillaires (GNEC) sont caractérisées par la présence d’une prolifération cellulaire en forme de croissant plus ou moins circonférentiel entourant le flocculus glomérulaire et les cellules dites « endocapillaires » (endothéliales et mésangiales).

Une certaine confusion existe avec la notion clinique de glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP), qui désigne une insuffisance rénale d’installation rapide en quelques semaines dans un contexte biologique d’atteinte glomérulaire.

Outre le fait qu’un terme d’anatomie pathologique ne peut pas être synonyme d’un fait clinique, ces deux entités ne sont pas strictement superposables en pathologie humaine.

En effet, certaines GNEC peuvent entraîner une dégradation lente de la fonction rénale, et inversement d’autres atteintes histologiques (syndrome hémolytique et urémique, sclérodermie...) se révèlent parfois par un tableau de GNRP.

L’ensemble des maladies pouvant induire des GNEC a été progressivement démembré en plusieurs groupes correspondant à un début de classification étiopathogénique.

La maladie des anticorps antimembrane basale glomérulaire (MBG) a été le premier et reste le seul type clairement identifié.

Dans le deuxième groupe inhomogène des GNEC avec généralement dépôts granuleux d’immunoglobulines (Ig), la formation de complexes immuns a été incriminée, mais leur rôle pathogène n’a pas toujours pu être démontré.

Plus récemment, le troisième groupe des GNEC sans dépôt important d’Ig s’est révélé caractérisé le plus souvent par la présence d’anticorps circulants anticonstituants cytoplasmiques des polynucléaires neutrophiles (ACPN) avec ou sans lésions de vascularite systémique.

Par ailleurs, certaines glomérulopathies primitives se compliquent parfois d’une prolifération extracapillaire à un stade plus ou moins tardif de leur évolution. Dans ce chapitre, nous développons plus amplement les pathologies non traitées par ailleurs dans d’autres parties de l’ouvrage : les vascularites avec ACPN et la maladie de Goodpasture.

Anatomie pathologique :

A - DESCRIPTION DES LÉSIONS :

Le diagnostic de GNEC est un diagnostic anatomopathologique défini par un aspect caractéristique en microscopie optique.

L’examen en immunofluorescence apporte des éléments indispensables pour le diagnostic étiologique. Cette lésion n’est pas spécifique mais le reflet d’une agression particulièrement sévère de la membrane basale.

1- Définition :

L’aspect très particulier des lésions glomérulaires, qui valut à ces glomérulopathies le terme imagé de glomérulonéphrite à croissants, fut décrit par Volhard en 1914.

Le croissant est une lésion élémentaire définie par l’accumulation d’éléments inflammatoires (monocytes macrophages, polynucléaires, lymphocytes et parfois cellules géantes) et surtout de cellules épithéliales mêlées à de la fibrine, dans l’espace de Bowman.

2- Aspects morphologiques des croissants :

Les croissants se présentent sous des aspects histologiques très variés suivant l’importance de la prolifération cellulaire épithéliale et de l’infiltrat inflammatoire, et en fonction du stade évolutif. À un stade initial, il est essentiellement constitué par un réseau fibrineux enserrant quelques rares cellules inflammatoires et surtout des cellules épithéliales.

Ces dernières ont un cytoplasme modérément abondant et pâle, et se groupent en amas réalisant des lésions segmentaires faiblement prolifératives.

Puis, la prolifération épithéliale s’accentue : les cellules se disposent en strates concentriques et repoussent partiellement ou totalement le flocculus. Si la capsule de Bowman est intacte, les cellules épithéliales restent largement majoritaires.

En revanche, si la capsule de Bowman est rompue, les éléments inflammatoires deviennent prédominants.

À un stade plus tardif, les cellules apparaissent moins nombreuses et engainées dans un réseau collagène : le croissant est dit « fibrocellulaire ».

Peu à peu, les cellules se raréfient pour disparaître, laissant place à une lame collagène dense : le croissant est dit « fibreux ».

3- Aspects morphologiques du flocculus sous-jacent :

Son aspect, très variable, dépend de l’intensité et de l’étiologie de la GNEC.

Il peut être normal, présenter des ruptures ponctuelles de la membrane basale capillaire, ou de larges plages de nécrose segmentaire.

Il peut être le siège d’une prolifération endocapillaire et comporter des dépôts immuns mésangiaux endo- ou extramembraneux.

Enfin, il peut être presque totalement détruit, ne persistant que sous forme de quelques lambeaux de membranes basales, ou totalement scléreux en « pain à cacheter ».

4- Autres lésions associées :

L’interstitium est le plus souvent oedémateux, siège d’un infiltrat polymorphe à prédominance mononucléée dont le renforcement périglomérulaire et périvasculaire évoque une vascularite.

Les lumières tubulaires sont fréquemment encombrées de cylindres hématiques et l’épithélium tubulaire montre des signes de souffrance en général mineurs.

Les vaisseaux apparaissent le plus souvent normaux, mais l’examen minutieux de coupes sériées est indispensable à la recherche de lésions d’angéite nécrosante et granulomateuse.

5- Critères diagnostiques d’une glomérulonéphrite extracapillaire :

La définition histologique des GNEC ne fait pas l’unanimité.

Le débat porte principalement sur le pourcentage de glomérules atteints par la prolifération et sur le volume des croissants.

Selon les auteurs, 30 à 80 % de glomérules atteints sont exigés pour porter le diagnostic. Mais ce pourcentage doit-il tenir compte des glomérules scléreux ?

Actuellement, les auteurs français retiennent le nombre de 50 % de glomérules présentant des croissants formés d’au moins deux strates de cellules et occupant plus de 50 % de la surface de la chambre de filtration.

Toutefois, Cameron souligne la fragilité d’une telle définition puisque selon le plan de coupe d’un même glomérule, celui-ci peut sembler normal, ou le croissant, s’il apparaît, peut être segmentaire ou circonférentiel.

Pour être représentatif, ce pourcentage doit donc être évalué sur un nombre minimal de glomérules, estimé à 20 pour Cameron, 10 pour la plupart des auteurs et impose qu’une biopsie soit étudiée sur des coupes sériées.

6- Immunofluorescence :

Les techniques d’immunofluorescence courantes donnent au clinicien deux types de renseignements :

– d’une part, la mise en évidence de dépôts de fibrine au sein du croissant caractérise des lésions aiguës sans préjuger de l’étiologie de la maladie ;

– d’autre part, l’aspect des dépôts d’Ig et des fractions du complément permet le classement des GNEC en trois groupes distincts qui correspondent à des mécanismes immunopathologiques différents :

– le groupe I rassemble les GNEC à dépôt linéaire d’Ig le long de la membrane basale ;

– le groupe II, beaucoup plus hétérogène, regroupe des GNEC à dépôts granuleux d’Ig ;

– le groupe III est celui des GNEC sans dépôt ou presque d’Ig, désigné aussi par le terme de glomérulonéphrite pauci-immune, de fait inadéquat.

B - ÉTIOPATHOGÉNIE :

1- Phénomènes déclenchants et amplificateurs :

De véritables perforations de la MBG ont été observées en microscopie électronique.

Ces defects de la membrane basale joueraient un rôle pathogène car ils se regroupent au niveau d’anses capillaires thrombosées et s’associent généralement à une nécrose des cellules endothéliales et des podocytes.

La taille de ces brèches est suffisante pour permettre le passage de protéines sériques et d’éléments cellulaires.

Ces brèches seraient secondaires à l’action d’enzymes protéolytiques et de radicaux oxygénés libérés par les leucocytes au contact de l’endothélium glomérulaire, activés par divers facteurs (fractions du complément, fragment Fc des Ig, lymphocytes T ou autoanticorps).

Des facteurs tissulaires d’origine glomérulaire initient l’activation de la coagulation, qui aboutit à la formation de thrombine et de fibrine, qui s’accumule dans la chambre urinaire.

Toutefois, des expériences chez la souris déficiente en fibrinogène ont montré que la formation de fibrine n’est pas une étape indispensable à la formation du croissant.

Dans des modèles expérimentaux, plasminogène et activateurs du plasminogène limitent les conséquences de l’activation de la coagulation.

Par ailleurs, les facteurs tissulaires induisent une augmentation de l’expression des molécules human leukocyte antigen (HLA) de classe II par les cellules résidentes glomérulaires, qui sont indispensables au développement d’une glomérulonéphrite extracapillaire expérimentale.

En dehors de son action procoagulante, la thrombine pourrait favoriser l’inflammation et la formation du croissant en activant le récepteur pour la thrombine PAR-1.

Les macrophages activés participent à cette activité procoagulante en produisant de la thromboplastine tissulaire, et également de façon indirecte grâce à une production accrue d’interleukine (IL) 1 et de tumor necrosis factor (TNF)-alpha qui dépriment l’expression de molécules à activité anticoagulante par les cellules endothéliales (heparin-like proteoglycans, thrombomoduline, prostacycline).

Des cytokines pro-inflammatoires, en particulier IL1 et TNF-alpha, sous la dépendance du facteur de transcription nucléaire NF-kappa B, augmentent l’expression de molécules d’adhésion (sélectine, intégrine) à la surface des cellules endothéliales et favorisent l’activation et la diapédèse des leucocytes.

Chez l’animal, l’administration de l’antagoniste du récepteur à l’IL1 (IL1-RA), du récepteur soluble du TNF-alpha (sTNFrp55), ou d’anticorps antileukocyte function associated antigen (LFA)-1 ou anti-intercellular adhesion molecule (ICAM)-1, prévient la formation des croissants dans certains modèles expérimentaux.

La migration des cellules inflammatoires entre les cellules endothéliales vers la chambre urinaire s’effectue selon un gradient d’agents chimiotactiques : fraction du complément (C5a), chimiokines (monocyte chemoattractant protein [MCP]-1, IL8, RANTES...), lipides (leucotriène LTB4, platelet activating factor [PAF]...), protéines de la matrice extracellulaire (ostéopontine)...

Ces molécules composent un système particulièrement redondant et en conséquence difficile à contrôler par des agents thérapeutiques.

Toutefois, le recrutement et l’activation des macrophages est une étape clé de la formation du croissant, régulée surtout par certaines chimiokines (MCP-1, macrophage inflammatory protein [MIP]-1 a, macrophage migration inhibitory factor (MIF).

Par ailleurs, la matrice extracellulaire facilite la migration et l’interaction des cellules infiltrantes avec des facteurs de croissance, mais aussi favorise la prolifération des cellules épithéliales glomérulaires.

Des métalloprotéinases (MT1-MMP et MMP-2) participent aux altérations de la matrice extracellulaire. Par ailleurs, les podocytes sont impliqués dans la formation précoce de ponts entre la MBG et l’épithélium pariétal qui prolifère.

L’immunité cellulaire joue un rôle déterminant.

Des souris déficientes en CD4 et CD8 ont permis de démontrer le rôle prépondérant des CD4+.

Les modèles de glomérulonéphrites extracapillaires murins sont surtout dépendants de la composante Th1.

En effet, les lésions sont aggravées par l’IL12 produite par les cellules mésangiales, qui favorise la réponse Th1, et par l’interféron (IFN) gamma produit par les lymphocytes Th1, qui participe à l’activation macrophagique. Les lésions sont, en revanche, améliorées par l’administration d’IL4 ou d’IL10 qui freine la réponse Th1.

Des souris déficientes en IL4, avec une réponse Th1 amplifiée, développent des GNEC plus graves.

Toutefois, les lymphocytes CD8+ jouent aussi un rôle dans certains modèles expérimentaux.

D’autres éléments régulateurs ont été décrits, incluant les récepteurs pour la fraction Fc des Ig (FcR), la NO synthase inductible (iNOS), les radicaux oxygénés, les prostaglandines, ainsi que le transforming growth factor (TGF)-b qui arrête le processus inflammatoire au prix d’une fibrose.

2- Identification des cellules du croissant :

Des techniques immunohistochimiques utilisant des anticorps monoclonaux ont permis d’identifier les cellules responsables de la prolifération épithéliale comme essentiellement des cellules épithéliales pariétales.

La thrombine et certains facteurs de croissance, sécrétés entre autres par les macrophages, ont été incriminés. Les éléments inflammatoires du croissant des GNEC humaines rassemblent essentiellement des macrophages et des lymphocytes T.

La proportion de macrophages augmente avec la rupture de la capsule de Bowman et témoigne de lésions sévères et de plus mauvais pronostic.

L’analyse des lymphocytes T du flocculus et du croissant, et de l’infiltrat interstitiel et périglomérulaire, révèle une prédominance de CD4+ et la présence de cellules activées (RIL2 positive).

Lymphocytes et macrophages périglomérulaires pourraient être responsables de la rupture de la capsule de Bowman.

3- Évolution fibreuse :

L’extinction du processus inflammatoire est marquée par l’accumulation de matrice extracellulaire et l’évolution vers la fibrose du croissant.

Le TGF-bêta produit par les cellules glomérulaires serait le principal élément régulateur de ce processus.

L’administration d’anticorps anti-TGF-bêta, ou d’un protéoglycane, la décorine, qui neutralise toutes les isoformes de cette cytokine, inhibe la fibrose des croissants dans des modèles expérimentaux.

L’angiotensine II est un puissant stimulant de la production de TGF-bêta et l’inhibition du système rénine-angiotensine pourrait permettre de limiter les processus de fibrose glomérulaire dans les modèles expérimentaux

La nature du collagène a pu être identifiée.

Il serait plutôt de type glomérulaire (laminine et collagène IV) tant que la capsule reste intacte, et plutôt de type interstitiel (type III) lorsque la capsule est rompue.

Une meilleure connaissance de la physiopathologie de la prolifération extracapillaire permettra prochainement de proposer des traitements particulièrement efficaces, susceptibles d’agir à différents stades de la maladie et de l’évolution du croissant.

Principaux facteurs étiopathogéniques :

A - GLOMÉRULONÉPHRITES AVEC ANTICORPS ANTIMEMBRANE BASALE GLOMÉRULAIRE :

Le caractère pathogène des anticorps anti-MBG a été démontré par des expériences de transfert de la maladie chez l’animal.

Ces anticorps sont le plus souvent des IgG et exceptionnellement des IgA ou IgM.

Le taux des anticorps est généralement assez bien corrélé à l’activité de la maladie et permet d’adapter la thérapeutique.

Les anticorps anti-MBG sont dirigés contre une structure du collagène de type IV.

Le collagène est une structure fibrillaire correspondant à l’assemblage de trois chaînes.

Chaque chaîne se compose d’une portion dite « collagénique » caractérisée par la présence de glycine tous les trois acides aminés, permettant l’enroulement de ces chaînes en triple hélice, et d’une portion globulaire carboxyterminale appelée domaine « non collagénique ».

Six variants de domaine non collagénique ont été identifiés pour le collagène de type IV : alpha-1 et 2 sont codés par le chromosome 13, alpha-3 et 4 par le chromosome 2, et alpha-5 et 6 par le chromosome X.

L’épitope reconnu par les anticorps anti-MBG est contenu dans le domaine non collagénique NC1 de la chaîne alpha-3 du collagène de type IV (codée par le gène COL4A3).

La chaîne alpha-3 du collagène de type IV est présente essentiellement dans les membranes basales glomérulaire et alvéolaire pulmonaire.

Le syndrome d’Alport, dans sa forme classique juvénile liée à l’X, est caractérisé par une anomalie du gène COL4A5, empêchant la synthèse normale, non seulement des chaînes alpha-5, mais aussi alpha-3 et 4.

Ceci explique que les patients porteurs d’un syndrome d’Alport juvénile puissent développer après transplantation des anticorps anti-MBG dirigés contre les chaînes alpha-3, 4 et 5 du collagène IV.

Cependant, l’expression clinique de la maladie dépend probablement de la capacité à développer une réponse immune cellulaire.

Les anticorps anti-MBG ont une forte affinité pour leur antigène, entraînant une agression prolongée de la MBG malgré les tentatives d’extraction par échange plasmatique.

Le complexe immun formé in situ entraîne un processus inflammatoire secondaire à l’adhésion et l’activation des leucocytes grâce à des molécules d’adhésion (intégrines plus que sélectines) et aux récepteurs Fc gamma, plus que par activation complémentaire.

En dehors des facteurs génétiques (HLA DR), la maladie semble déterminée par des facteurs environnementaux (toxiques ou mécaniques par lithotritie).

Des infections peuvent aggraver la maladie par l’intermédiaire de cytokines pro-inflammatoires.

Le tabagisme favorise l’apparition d’hémorragies pulmonaires.

Il peut exister une dissociation entre l’atteinte pulmonaire et rénale sans doute parce que le capillaire pulmonaire n’est pas fenêtré et donc la membrane basale est protégée par l’endothélium vasculaire.

B - GLOMÉRULONÉPHRITES AVEC GÉNÉRALEMENT DÉPÔTS GRANULEUX D’IMMUNOGLOBULINES :

1- Maladies infectieuses :

Certains agents infectieux bactériens peuvent induire une GNEC associée à des dépôts de complexes immuns, provoquant généralement l’activation du complément par la voie classique.

La localisation des dépôts (sous-endothéliaux ou sous-épithéliaux), le germe et l’origine de l’infection en cause peuvent expliquer les différentes présentations histologiques, ainsi que des signes cliniques et un pronostic variables de ces lésions rénales postinfectieuses.

Les micro-organismes les plus souvent en cause sont le streptocoque A bêta-hémolytique et les staphylocoques epidermidis et doré, en particulier dans les néphrites de shunt et les endocardites aiguës.

La lésion glomérulaire est une GN proliférative et exsudative diffuse, associée à une prolifération extracapillaire, soit d’emblée, soit secondaire.

Certains germes, en particulier Staphylococcus epidermidis, sont capables d’induire une lésion directe du capillaire glomérulaire sans fixation d’Ig, et les taux sériques des fractions C3 et C4 du complément restent parfois normaux.

Des facteurs génétiques et environnementaux semblent nécessaires à l’induction de la maladie, car lors d’une épidémie à l’un de ces germes « néphritogènes », tous les malades ne présenteront pas une glomérulonéphrite et la présentation clinique sera différente d’un patient à l’autre.

D’autres infections bactériennes se compliquent exceptionnellement d’une GNEC.

Les infections bactériennes sont plus rarement associées à des glomérulonéphrites sans dépôt de complexes immuns idiopathiques, ou à une vascularite systémique avec ACPN. Les maladies virales se compliquent rarement de GNEC.

Une hépatite B peut être associée à une glomérulonéphrite extramembraneuse, mais la prolifération extracellulaire reste exceptionnelle.

L’hépatite C se complique parfois d’une cryoglobulinémie mixte de type 2 avec glomérulonéphrite membranoproliférative de type 1, mais la prolifération extracapillaire reste exceptionnelle. Une périartérite noueuse se développe parfois au cours d’hépatites B ou C, mais ces vascularites touchant les troncs moyens entraînent une ischémie glomérulaire sans GNEC.

Une GNEC est exceptionnelle au cours d’une infection à cytomégalovirus (CMV), ou du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida).

2- Lupus érythémateux aigu disséminé :

Une prolifération extracapillaire survient dans les GN prolifératives focales (classe III) et surtout diffuses (classe IV), secondairement à des dépôts de complexes immuns.

Le diagnostic est évoqué devant des dépôts mésangiaux sous-endothéliaux et endomembraneux massifs d’IgG, A et M, de C3, C4 et Clq, avec présence de corps hématoxyliques.

Plus rarement, il s’agit d’un syndrome hémolytique et urémique avec ou sans anticorps antiphospholipides ou d’exceptionnelles vascularites lupiques.

3- Purpura rhumatoïde :

Une prolifération extracapillaire diffuse peut atteindre jusqu’à 100 % des glomérules au cours du purpura rhumatoïde.

L’atteinte rénale initiale est souvent plus sévère chez l’adulte, mais le pronostic rénal à distance reste comparable.

Elle peut apparaître à l’occasion d’une grossesse, être associée à une cirrhose hépatique et récidiver en postgreffe.

Il existe des formes frontières avec les vascularites avec ACPN d’isotype IgA ou IgG.

C - GLOMÉRULONÉPHRITES AVEC ANTICORPS ANTICONSTITUANTS CYTOPLASMIQUES DES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES :

Trois vascularites sont habituellement associées à la présence d’ACPN : la granulomatose de Wegener, la polyangéite microscopique et la maladie de Churg et Strauss.

Parmi celles-ci, seules les deux premières sont fréquemment associées à des GNRP.

La situation est comparable chez l’enfant.

Les ACPN sont généralement des IgG mais parfois aussi des IgM à la phase aiguë de la maladie.

Ces anticorps sont dirigés contre des protéines contenues dans les granules des polynucléaires neutrophiles.

Les deux principales spécificités antigéniques reconnues par les ACPN dans les vascularites systémiques sont : la protéinase 3 (PR3) et la myéloperoxydase (MPO).

Les anticorps anti-PR3 produisent une fluorescence cytoplasmique granuleuse sur neutrophiles fixés à l’alcool (C-ACPN), et les anti-MPO une fluorescence périnucléaire (P-ACPN) en raison de la redistribution de leur cible antigénique autour du noyau après fixation des polynucléaires à l’alcool.

Il n’existe pas de corrélation parfaite entre spécificité antigénique et expression clinique de la maladie.

Toutefois, la plupart des patients présentant une granulomatose de Wegener ont des anticorps anti-PR3, alors qu’une proportion plus importante de patients présentant une polyangéite microscopique ou une GNEC « idiopathique » ont des anticorps anti-MPO.

Les arguments en faveur du caractère pathogène des ACPN restent indirects en l’absence d’étude de transfert des ACPN chez l’animal ou de transmission maternofoetale démontrée.

La spécificité des ACPN pour les vascularites systémiques approche 99 %.

Une ascension des taux d’ACPN précède généralement la rechute clinique. Les patients sans ACPN détectable ne présentent en principe pas de rechute, alors que la persistance d’un taux significatif d’ACPN en rémission augmente le risque de rechute.

D’autre part, des travaux expérimentaux ont démontré que les ANCA pouvaient induire une stimulation des polynucléaires neutrophiles avec production de radicaux oxygénés et dégranulation d’enzymes protéolytiques, ainsi que des lésions de cellules endothéliales en culture.

Les monocytes sont aussi activés par les ACPN.

Ces événements nécessitent un priming des neutrophiles par des cytokines inflammatoires qui permettent la translocation des antigènes cibles des ACPN à la surface de la cellule.

Le niveau d’expression des antigènes cibles à la surface des neutrophiles pourrait constituer un facteur de risque de la maladie.

Les antigènes cibles pourraient aussi être libérés par des neutrophiles adjacents et être adsorbés passivement à la surface des cellules.

L’antigène est engagé par les ACPN, et la fraction Fc de l’autoanticorps se fixe aux récepteurs FccRIIa et RIIIb, aboutissant à la transduction d’un message d’activation intracellulaire, qui nécessite aussi d’autres cofacteurs.

L’activation des neutrophiles par les ACPN nécessite une adhésion des neutrophiles grâce aux intégrines, qui est facilitée par les ACPN.

L’activation est enfin amplifiée par des boucles régulatrices.

Par ailleurs, les ACPN accélèrent l’apoptose des neutrophiles et interfèrent avec la clairance des corps apoptotiques par les macrophages .

La cause de l’apparition des ACPN reste souvent inconnue.

Au cours de l’apoptose des neutrophiles, les antigènes cibles des ACPN sont exposés à la surface des cellules.

Une exposition massive de corps apoptotiques aboutit à une rupture de la tolérance et à l’apparition des ACPN.

Une anomalie de la régulation de l’apoptose des neutrophiles (augmentation de la production, clairance anormale) pourrait donc jouer un rôle dans la genèse de la maladie.

Toutefois, des facteurs autres que les ACPN pourraient contribuer à la genèse de ces maladies.

Il existe certainement un rôle pour l’immunité cellulaire chez ces patients, mais l’ascension des ACPN semble précéder l’augmentation de l’IL-2R soluble.

Un défaut de la balance protéase/antiprotéase a été évoqué chez des patients présentant des anticorps anti-PR3 et un déficit en alpha-1- antitrypsine, inhibiteur de l’activité protéolytique de la PR3, et constitue un facteur de gravité de la maladie.

Description clinique générale :

Le tableau clinique est généralement celui d’une GNRP avec une dégradation en quelques semaines de la fonction rénale, associée à une hématurie parfois macroscopique et une protéinurie rarement néphrotique.

L’hypertension artérielle est surtout présente dans les formes les plus sévères.

Ce tableau doit conduire à effectuer une biopsie rénale mais aussi une enquête sérologique avec, en particulier, recherche d’ACPN qui permet d’orienter rapidement le diagnostic.

Certains patients présentent toutefois une installation insidieuse de la maladie avec des poussées successives pouvant passer inaperçues.

Principales maladies responsables :

A - VASCULARITES AVEC ANTICORPS ANTICYTOPLASME DES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES (ACPN) :

Les vascularites avec ACPN responsables de GNRP sont essentiellement la granulomatose de Wegener et la polyangéite microscopique.

Il s’agit de vascularites nécrosantes touchant principalement les petits vaisseaux.

La granulomatose de Wegener est caractérisée par un granulome inflammatoire à cellules géantes des voies aériennes ou de l’interstitium rénal.

Cependant, le diagnostic de maladie de Wegener est souvent posé en l’absence de granulome sur certains signes cliniques particulièrement évocateurs : nodules pulmonaires, sinusite ou otite moyenne chronique résistantes au traitement antibiotique, rhinite croûteuse, ensellure nasale par effondrement des cartilages, tumeur rétroorbitaire ou sténose sous-glottique.

La polyangéite microscopique est une vascularite sans granulome, ni asthme, ni éosinophilie, parfois limitée au rein (glomérulonéphrite « pauci-immune »).

La fréquence de ces pathologies est en augmentation.

Ces maladies surviennent un peu plus souvent chez l’homme généralement d’âge moyen et sont plus rares chez l’enfant.

Quelques cas familiaux ont été décrits.

Leur diagnostic est le plus souvent évoqué devant un syndrome général associant fièvre, myalgies, arthralgies ou une des nombreuses atteintes extrarénales caractéristiques.

Dans la maladie de Wegener, il existe parfois une histoire déjà ancienne de rhinite croûteuse, épistaxis, voire destruction partielle des cartilages du nez, sinusite, otite moyenne avec hypoacousie, laryngite ou trachéite, voire sténose inflammatoire sous-glottique.

Des signes pulmonaires sont présents chez 90 % des patients au moment du diagnostic avec toux, dyspnée, infiltrats pulmonaires excavés et parfois pleurésie sur les radiographies thoraciques.

Il peut être observé des hémoptysies et parfois un tableau dramatique d’hémorragie alvéolaire avec syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Des présentations pseudotumorales otorhinolaryngologiques ou pulmonaires sont parfois confondues avec des cancers.

Les autres localisations extrarénales sont oculaires (conjonctivite, uvéite, rétinite, névrite optique ou pseudotumeur rétro-orbitaire), neurologiques (mononévrite plus souvent que vascularite cérébrale), musculaire (myalgies), articulaires (arthralgies), cutanées (rash, purpura palpable), digestives (ulcères de la cavité buccale, douleur abdominale, saignements digestifs), rarement cardiaques (péricardite, myocardite, endocardite), et exceptionnellement urologiques (prostate, uretère).

Des formes frontières existent avec le syndrome de Goodpasture, la maladie de Churg et Strauss, les polychondrites et les colites inflammatoires.

Les circonstances de découverte de la polyangéite microscopique sont plutôt une altération de l’état général, des signes cutanés (rash, purpura vasculaire nécrotique palpable avec histologiquement une vascularite leucocytoclasique), oculaires (mais pas de tumeur rétroorbitaire), parfois neurologiques, ou des douleurs musculaires et articulaires.

L’atteinte rénale peut être au premier plan, ou même isolée, évoluant parfois par poussées successives, voire sur un mode chronique.

D’autres patients présentent une GNRP avec une insuffisance rénale nécessitant rapidement la dialyse, et parfois une alvéolite hémorragique comparable à celle de la granulomatose de Wegener ou de la maladie de Goodpasture.

Il est généralement mis en évidence des ACPN dans les formes actives systémiques.

La valeur diagnostique des ACPN augmente si l’on associe à l’immunofluorescence indirecte, définissant l’aspect cytoplasmique (C-ACPN) ou périnucléaire (P-ACPN), un test enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) spécifique de la PR3 ou de la MPO.

La cible antigénique est plus souvent la PR3 que la MPO dans la maladie de Wegener, et inversement plus souvent la MPO que la PR3 dans la polyangéite microscopique et la glomérulonéphrite pauci-immune.

Malgré une valeur prédictive positive d’un test ACPN supérieure à 99 % dans un contexte de glomérulonéphrite rapidement progressive, le diagnostic doit généralement être confirmé par une ponction-biopsie rénale avant de débuter un traitement immunosuppresseur lourd.

B - MALADIE DE GOODPASTURE :

La maladie de Goodpasture doit être distinguée du syndrome de Goodpasture qui associe insuffisance respiratoire aiguë hémoptoïque et GNRP et dont l’étiologie la plus fréquente est en fait les vascularites microscopiques (Wegener et polyangéite microscopique).

Des formes limitées au rein sont décrites. Elle survient un peu plus souvent chez l’homme, avec deux pics de fréquence : entre 20 et 30 ans, et après 50 ans.

Cette maladie rare survient parfois sur un mode épidémique, sans qu’un agent infectieux responsable ait pu être identifié.

Les patients se présentent avec une dyspnée rapidement croissante et des hémoptysies, dont l’importance n’est pas corrélée à l’abondance de l’hémorragie alvéolaire, surtout chez les fumeurs et en cas d’oedème aigu du poumon associé.

Les clichés thoraciques montrent des opacités hilifuges prédominant aux bases puis diffuses.

L’atteinte rénale est typiquement une GNRP hématurique révélatrice ou d’apparition secondaire.

Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’anticorps anti-MBG circulants et le long des MBG et membranes basales alvéolaires pulmonaires.

Critères pronostiques :

A - VASCULARITES À ANTICORPS ANTICYTOPLASME DES POLYNUCLÉAIRES :

La spécificité antigénique reconnue par les ACPN influe sur le mode évolutif de la maladie.

En effet, les patients ayant des anticorps anti- PR3 sont significativement plus jeunes, ont une insuffisance rénale plus rapidement progressive, une maladie touchant plus d’organes différents, entrent plus facilement en rémission sous traitement, mais sont plus exposés à des rechutes de la maladie.

Les patients ayant des anticorps anti-MPO ont plutôt une maladie évoluant sur un mode chronique insidieux, mais au total, la survie rénale n’est pas influencée par la spécificité antigénique des ACPN à distance du diagnostic initial.

Au moment du diagnostic, les facteurs qui influencent la survie rénale sont : la créatininémie, la protéinurie, le degré de fibrose artériolaire, de fibrose interstitielle ou un faible pourcentage de glomérules sains, mais pas le pourcentage de croissants.

Cependant, de nombreux patients ayant une insuffisance rénale nécessitant le recours à la dialyse récupèrent une fonction rénale indépendante grâce au traitement.

Le taux initial des anticorps ACPN n’a pas de valeur pronostique, mais un taux d’anticorps anti-MPO élevé en rémission est associé à un risque d’insuffisance rénale terminale.

Les facteurs de risque de décès précoce sont des ACPN de type cytoplasmique, une hémorragie alvéolaire, un score d’activité plus élevé, un granulome documenté histologiquement, ou un déficit associé en alpha-1-antitrypsine.

B - MALADIE DE GOODPASTURE :

Les patients atteints de maladie de Goodpasture ont globalement un pronostic plus sombre et les récupérations de fonction rénale au stade de la dialyse sont exceptionnelles.

Ils sont cependant moins exposés aux rechutes de la maladie.

Les formes frontières entre vascularite à ACPN et maladie de Goodpasture ont un pronostic intermédiaire.

Traitement :

A - RÈGLES GÉNÉRALES :

Le traitement symptomatique est celui de toute insuffisance rénale aiguë et des éventuelles localisations extrarénales d’une maladie de système.

Un traitement spécifique est nécessaire pour les GNEC infectieuses ou toxiques.

B - TRAITEMENT D’UNE GLOMÉRULONÉPHRITE EXTRACAPILLAIRE DE TYPE III AVEC ANTICORPS ANTICYTOPLASME DES POLYNUCLÉAIRES :

1- Traitement d’induction :

Le protocole d’induction en cas de GNRP ou de localisation extrarénale menaçante, en particulier une hémorragie alvéolaire, associe cyclophosphamide per os (2 mg/kg/j) ou en bolus intraveineux (15 mg/kg/bolus toutes les 2 à 3 semaines) et prednisone (1 mg/kg/j).

Les protocoles anciens de cyclophosphamide per os prolongés 1 an ou plus étaient associés à des doses cumulatives responsables d’effets indésirables graves : infections opportunistes à Pneumocystis carinii ou cytomégalovirus et surtout cancer des voies urinaires parfois plus de 10 ans après la fin de l’exposition.

Après seulement 1 an de cyclophosphamide per os, le risque de cancer de la vessie est déjà multiplié par 11.

En cas de traitement continu per os, les infections à Pneumocystis carinii doivent être prévenues par une coprescription de cotrimoxasole, ou surtout d’aérosols de pentamidine, moins pourvoyeurs de leucopénie.

Une cystite hématurique est prévenue par l’association de mesna.

Pour tenter de diminuer la dose cumulative de cyclophosphamide, plusieurs études ont comparé la voie orale continue aux bolus intraveineux, mais aucune étude n’a eu la puissance nécessaire pour conclure.

Les études les plus anciennes préconisaient seulement des bolus mensuels et les plus récentes des bolus tous les 15 jours le premier mois puis toutes les 3 semaines.

Une étude européenne est actuellement en cours (Cyclops) pour tenter de répondre définitivement à cette question.

Cependant, si la maladie résiste à des bolus de cyclophosphamide toutes les 2 semaines, il est pour l’instant recommandé de changer pour un traitement continu per os. La dose de cyclophosphamide doit être diminuée chez les sujets âgés ou en insuffisance rénale.

En cas d’insuffisance rénale nécessitant le recours à la dialyse, des échanges plasmatiques, ou des bolus de Solu-Médrolt (1 g/j pendant 3 jours) peuvent être ajoutés.

Ces deux dernières stratégies sont actuellement comparées dans une étude européenne (Mepex).

De nombreux autres traitements d’induction ont été utilisés, souvent dans des formes réfractaires : immunoadsorption sur protéine A, 15-désoxyspergualine, léflunomide, Ig intraveineuse, sérum antilymphocytaire, anti-TNF, anti-intégrine ou chimiothérapie aplasiante avec greffe de moelle.

2- Traitement d’entretien :

Après cette phase d’induction, la rémission est généralement obtenue et se discute le choix du traitement d’entretien.

Les doses de corticoïdes sont diminuées pour aboutir à une dose inférieure à 5 à 10 mg/j à 6 mois.

Pour diminuer la dose cumulative de cyclophosphamide, un relais par azathioprine est possible après le troisième mois, sans augmenter le risque de rechute.

Il ne faut cependant pas perdre de vue que l’azathioprine augmente le risque de cancer cutané.

Comme le portage nasal de staphylocoque est associé à un risque de rechute de maladie de Wegener, le cotrimoxazole a été utilisé avec succès chez ces patients.

Cependant, une étude comparant le méthotrexate au cotrimoxazole a démontré la supériorité du méthotrexate pour le maintien de la rémission de formes généralisées de Wegener.

Le cotrimoxazole doit donc être réservé aux formes localisées oto-rhinolaryngologiques de la maladie.

Le méthotrexate peut, en revanche, être utilisé en relais du cyclophosphamide une fois la rémission obtenue.

Le mycophénolate mofétil sera peut-être aussi utilisé dans cette indication.

Les Ig intraveineuses permettent d’améliorer certaines situations difficiles, mais le bénéfice de ce traitement ne semble pas se maintenir au-delà de 3 mois.

Après l’arrêt du traitement immunosuppresseur, il faut surveiller étroitement (tous les 2 mois) l’évolution des ACPN, car une remontée de leur taux prédit efficacement un risque de rechute.

Une telle remontée doit conduire à encore rapprocher les bilans biologiques pour débuter précocement un traitement adapté, mais l’intérêt d’instituer le traitement avant la rechute clinique reste très discuté.

Ces patients rechutent plus souvent en dialyse qu’après transplantation rénale et un traitement immunosuppresseur d’entretien doit parfois être prolongé.

La transplantation n’est pas contre-indiquée en cas de positivité persistante des ACPN.

C - TRAITEMENT DE LA MALADIE DE GOODPASTURE :

Le traitement standard associe les corticoïdes per os (1 mg/kg/j), le cyclophosphamide per os (2 à 3 mg/kg/j) et les échanges plasmatiques tous les jours pendant 2 semaines ou jusqu’à disparition des anticorps anti-MBG.

À un stade nécessitant la dialyse, la récupération de la fonction rénale est exceptionnelle.

L’immunoabsorption sur protéine A, malgré une soustraction accrue des IgG, n’est pas supérieure aux échanges plasmatiques.

Le cyclophosphamide est prolongé 2 à 3 mois et les corticoïdes sont arrêtés en 6 à 9 mois, avec un risque minime de rechute.

La transplantation peut être envisagée si les autoanticorps ont disparu.

D - AUTRES GLOMÉRULONÉPHRITES EXTRACAPILLAIRES AUTO-IMMUNES :

Le traitement des GNEC liées à des maladies infectieuses bactériennes est basé sur l’antibiothérapie, bien que des corticoïdes, voire des immunosuppresseurs soient parfois proposés.

Dans les glomérulopathies prolifératives lupiques de classes III et IV, l’association du cyclophosphamide ou du mycophénolate mofétil aux corticoïdes semble améliorer le pronostic rénal.

Les échanges plasmatiques semblent en revanche inutiles.

Dans les formes rapidement progressives de glomérulonéphrites à dépôts d’IgA avec ou sans purpura rhumatoïde, un traitement corticoïde et immunosuppresseur semble améliorer l’évolution, bien que le pronostic rénal reste moins bon que dans les formes avec ACPN, même quand le traitement comporte des échanges plasmatiques.

Conclusion :

Un diagnostic étiologique rapide est nécessaire pour éviter l’installation de lésions rénales irréversibles et pour permettre un traitement adapté.

Dans ce contexte d’urgence, certaines erreurs peuvent avoir des conséquences dramatiques (état septique interprété comme une poussée de maladie auto-immune et traité par des immunosuppresseurs...).

La rapidité de l’intervention thérapeutique et l’étiologie déterminent le pronostic rénal mais aussi extrarénal et parfois vital.

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