Introduction :

Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (GMSI) représentent une entité dont la fréquence augmente avec l’âge, touchant 1 % de la population de plus de 50 ans et 3 % de la population de plus de 70 ans.

Ce sigle signifie présence d’une immunoglobuline (Ig) monoclonale sérique en concentration modérée, sans autre anomalie biologique, et sans manifestation clinique notamment de lymphoprolifération maligne de type myélome multiple (MM), maladie de Waldenström ou amylose.

Il s’agit donc d’un diagnostic d’exclusion, exclusion d’une lymphopathie maligne et exclusion d’autres maladies pouvant s’accompagner d’un pic monoclonal sérique.

Les GMSI ne sont pas pour autant des affections bénignes car le risque de progression vers un MM ou une autre lymphoprolifération maligne est de 1 % par an.

Elles nécessitent donc un bilan initial diagnostique précis et un suivi attentif.

À l’heure actuelle, l’intérêt des cliniciens est de trouver des paramètres biologiques permettant de discriminer les patients qui resteront « indéfiniment » asymptomatiques, et ceux qui évolueront vers une pathologie maligne.

Définition, incidence :

Une GMSI est définie par l’association de :

– existence d’un pic monoclonal sérique d’Ig de concentration inférieure à 30 g/L ;

– protéinurie de Bence-Jones absente ou inférieure à 300 mg/24 h ;

– absence de lésions osseuses lytiques ;

– absence d’anémie, d’hypercalcémie et d’insuffisance rénale en rapport avec la dysglobulinémie ;

– si l’examen a été réalisé, présence sur le myélogramme de moins de 10 % de plasmocytes.

Afin d’exclure les anomalies rattachées à un MM débutant, ces paramètres ne doivent pas progresser significativement pendant 1 an.

L’incidence des GMSI augmente avec l’âge. Ainsi elle est évaluée à 0,1 à 0,3 % chez les donneurs de sang normaux de moins de 50 ans, 1 à 2% chez les sujets de plus de 50 ans et 3 % après 70 ans.

Cette incidence peut être encore augmentée si on utilise pour détecter l’Ig monoclonale circulante des techniques biochimiques plus sensibles comme l’immunofixation ou l’immunoisoélectrofocalisation.

L’âge médian au diagnostic est de 72 ans et seulement 2 % des patients avaient moins de 40 ans au diagnostic dans la série de Kyle de 1 384 patients.

Les GMSI sont plus rares sur le continent asiatique et, comme pour le MM, deux fois plus fréquentes dans la race noire.

La prévalence est plus importante chez l’homme (54 % contre 46 % pour les femmes).

Étiologies des gammapathies monoclonales. Diagnostic différentiel :

Deux grandes séries de la littérature ont étudié les étiologies des pics monoclonaux, sur plus de 20 000 échantillons sur une période de 35 ans pour la Mayo Clinic, et sur plus de 1 000 patients dans l’étude hollandaise.

Globalement, la gammapathie monoclonale est étiquetée GMSI dans 60 % des cas et le pic est en rapport avec un MM dans 20 % des cas.

Dans les 20 % des cas restants, l’origine est très variable : hémopathie maligne lymphoïde autre que le MM, hémopathie maligne non lymphoïde, infections, maladie autoimmune, tumeurs solides, affections hépatiques, déficit immunitaire....

Isotype du pic monoclonal des gammapathies monoclonales de signification indéterminée. Activité anticorps :

L’isotype du pic monoclonal des GMSI est IgG dans 70 à 75 % des cas, IgA dans 10 à 15 % des cas, et IgM pour 15 à 20 % des patients.

La chaîne légère est de type j dans plus de 60 % des cas. Les formes biclonales sont rares (3 % des cas).

Les GMSI à chaînes légères n’existent probablement pas et sont sans doute des MM débutants.

De même les GMSI à IgD sont exceptionnelles.

La valeur du pic doit être inférieure à 30 g/L mais ce seuil est valable pour les IgG.

Les pics IgA et IgM sont dans la majorité des cas inférieurs à 10 g/L.

Dans de très rares cas, l’Ig monoclonale peut être dirigée contre un épitope du soi.

L’isotype est alors le plus souvent IgM. Cette activité anticorps peut avoir des conséquences cliniques.

Le rôle pathogène d’une IgM antimyéline a ainsi été décrit dans certaines neuropathies périphériques (rechercher une activité anti-MAG [anti: Myelin Associated Glycoprotein]), ou d’une IgM anti-IgG dans les vascularites secondaires à la présence d’une cryoglobulinémie mixte.

CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE ET EXPLORATION :

L’anomalie globulinique est le plus souvent mise en évidence sur une électrophorèse lors de l’étude d’une anomalie biologique, comme une augmentation de la vitesse de sédimentation.

Sa découverte, en dehors des situations cliniques évidentes associées à un pic monoclonal mentionnées plus haut, nécessite une exploration et le terme GMSI ne peut être retenu qu’après exclusion d’une pathologie lymphoïde détectable sous-jacente.

Si l’isotype de l’Ig est IgG ou IgA, il faut rechercher systématiquement un myélome.

L’anamnèse clinique recherche l’existence de douleurs osseuses, d’infections récurrentes.

Un minimum d’examens est nécessaire chez un patient asymptomatique avec un examen clinique normal.

Les résultats de l’étude immunochimique des protéines sériques et urinaires, de la calcémie et de la créatininémie, de l’hémogramme sont confrontés pour écarter l’hypothèse d’un MM.

Si le taux de pic IgG est supérieur à 20 g/L et le pic IgA supérieur à 10 g/L, il est licite d’effectuer des radiographies osseuses, un myélogramme pour évaluer la plasmocytose et un dosage de bêta2-microglobuline.

Ces examens doivent être normaux et la plasmocytose médullaire doit être inférieure à 10 % pour parler de GMSI.

Si l’isotype de l’Ig est IgM, il faut éliminer une pathologie lymphoïde de type maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique ou lymphome de bas grade.

La recherche d’un syndrome tumoral ganglionnaire ou hépatosplénique est obligatoire.

L’échographie abdominale et éventuellement un scanner, et la biopsie ostéomédullaire si le pic est supérieur à 5 g/L évaluent la prolifération lymphoïde latente.

Enfin, il faut toujours évoquer l’amylose AL et envisager le cas échéant un prélèvement biopsique (glande salivaire accessoire ou graisse abdominale ou rectum) avec coloration histologique adaptée.

Le diagnostic de GMSI posé, il est nécessaire d’informer le patient de la nécessité d’un suivi annuel clinique et biologique, compte tenu du risque de transformation en MM ou autre lymphoprolifération.

Bien entendu, les rares cas de transformation brutale nécessitent une réévaluation rapide en cas d’apparition d’une symptomatologie clinique.

Facteurs pronostiques :

Le risque de transformation d’une GMSI en une hémopathie maligne est à présent bien précisé.

La série incluant le plus grand nombre de patients avec le plus long recul a été publiée en 2002 par Kyle.

Parmi 1 384 patients porteurs de GMSI suivis entre 1960 et 1994 (suivi médian 15,4 ans), 115 (soit 8 % de l’effectif) ont développé un MM (75), un lymphome non hodgkinien (19), une amylose primitive (10), une maladie de Waldenström (7), une leucémie lymphoïde chronique (3), ou un plasmocytome (1).

Le risque de progression vers une de ces hémopathies était de 10 % à 10 ans, 21 % à 20 ans, et 26 % à 25 ans.

Le risque global de progression était de 1 % par an, même chez les patients suivis pour une GMSI pendant plus de 25 ans.

Ces chiffres confirment totalement des données publiées par d’autres groupes sur des séries plus limitées de patients.

Kyle a comparé le risque de progression des GMSI vers une hémopathie maligne à l’incidence habituelle de ces hémopathies dans la population générale de même âge et de même sexe.

Le risque relatif global est multiplié par 7 pour l’ensemble des patients, mais est multiplié par 25 pour le MM, par 46 pour la maladie de Waldenström, par 8,4 pour l’amylose mais seulement par 2,4 pour les lymphomes.

Parmi les 75 cas de MM observés dans l’évolution d’une GMSI, 11 fois (15 %) la révélation fut brutale, sans augmentation lente du composant monoclonal sérique.

Les données concernant la survie et les causes de mortalité des patients atteints de GMSI sont controversées.

Deux séries de 128 et 334 patients porteurs de GMSI ne retrouvent aucune différence de survie par rapport à une population témoin de même âge et même sexe.

À l’inverse, une publication danoise a porté sur 1 324 cas de GMSI dans la région du Nord Jutland entre 1978 et 1993, en s’intéressant spécifiquement à la mortalité de ces patients.

Le suivi médian des patients était de 5,9 ans et l’âge moyen de 68,7 ans (de 10 à 97 ans).

Durant cette période, 868 décès ont été observés dans le groupe des patients atteints de GMSI pour 410 attendus pour une population témoin de même âge et de même sexe sans GMSI (risque multiplié par 2,1), en partie seulement à cause de transformations malignes en MM ou en un autre syndrome lymphoprolifératif (risque de décès par hémopathie lymphoïde multiplié par 20 par rapport à la population témoin, qui explique environ 20 % des décès supplémentaires dans le groupe GMSI).

L’augmentation de la mortalité du groupe GMSI était également liée à un excès de décès par cardiopathie ischémique et tumeurs solides, soulignant l’importance des comorbidités chez les patients atteints de GMSI, sans pouvoir en expliquer le motif.

La large étude de Kyle souligne également la durée médiane de survie significativement plus courte à partir du diagnostic de GMSI en comparaison avec une population témoin de même âge sans GMSI : 8,1 ans contre 11,8 ans.

À 10 ans, le risque de décès est de 59 % pour la population avec GMSI (6 % par hémopathie lymphoïde et 53 % par autre cause) contre 43 % pour la population témoin, et à 20 ans ce risque de décès est de 82 % (dont 10 % par hémopathie lymphoïde) contre 73 % pour la population témoin.

En conclusion, le diagnostic de GMSI semble exposer à un risque de surmortalité.

Il est fondamental d’apprécier les facteurs pronostiques de transformation en hémopathie maligne, MM ou autre lymphoprolifération.

Ces facteurs ont été individualisés dans les études déjà citées évaluant le risque de transformation des GMSI.

Le facteur qui semble le plus discriminant est l’importance du pic monoclonal.

Selon Kyle, le risque de transformation en hémopathie maligne 10 ans après le diagnostic de GMSI est de 6 % pour un pic initial de 5 g/L ou moins, 7 % pour 10 g/L, 11 % pour 15 g/L, 20 % pour 20 g/L, 24 % pour 25 g/L et 34 % pour 30 g/L.

Ces données sont confirmées dans quatre autres séries.

Pour Kyle, l’isotype de la chaîne lourde est également un facteur prédictif de transformation important, les pics IgA ou IgM étant plus à risque que les pics IgG.

Bladé retrouve également ce risque accru pour les isotypes IgA, alors que van de Poel décrit la valeur péjorative d’une chaîne légère j.

Dans sa grande série de 1 384 patients, Kyle ne retrouve pas de risque accru de transformation dans les GMSI excrétant une chaîne légère dans les urines, à l’inverse de Baldini et de Cesana, ni de valeur péjorative de la baisse des Ig normales, à l’inverse de Baldini, Vuckovic et Cesana.

L’importance pronostique de la plasmocytose médullaire au moment du diagnostic a été soulignée par certains auteurs.

Le risque de transformation est augmenté si celle-ci dépasse 5 % pour Cesana après l’analyse de 1 104 GMSI, comme pour Baldini.

Une seule série retrouve comme facteur pronostique indépendant la vitesse de sédimentation, avec une valeur prédictive négative dès 30 mm à la première heure.

Au total, les paramètres mentionnés ci-dessus sont très simples à enregistrer au moment du diagnostic de la GMSI : taux de pic, isotype de la chaîne lourde et à un degré moindre pourcentage de plasmocytes médullaires, baisse des Ig normales et protéinurie de Bence-Jones.

D’autres facteurs pouvant être prédictifs de transformation ont été étudiés.

Ils concernent le remodelage osseux analysé par histomorphométrie ou par imagerie par résonance magnétique (IRM), la recherche de l’acide ribonucléique messager (ARNm) de cytokines activatrices d’ostéoclastes, les marqueurs de surface de lymphocytes B ou encore des marqueurs sériques comme la thymidine kinase.

L’histomorphométrie permet de distinguer les GMSI à haut risque de transformation maligne.

Bataille a ainsi étudié 87 échantillons de biopsies osseuses de patients avec GMSI en les comparant avec 48 échantillons provenant de patients atteints de MM authentiques.

Le niveau de résorption osseuse était significativement augmenté dans les cas de MM par rapport aux GMSI, et parmi les patients avec GMSI chez ceux qui ont ensuite progressé vers un MM par rapport aux non progresseurs.

Cette résorption osseuse accrue préexistait donc à la transformation maligne et semblait clairement associée à la progression de la maladie.

L’intérêt de l’IRM dans le suivi des GMSI n’a été que peu investigué.

Néanmoins l’étude de van De Bergh montre l’intérêt potentiel de cet examen.

Trente-sept patients avec GMSI ont été étudiés en IRM sur le squelette.

Trente n’avaient aucune lésion et n’ont pas évolué vers un MM, avec un suivi médian de 30 mois.

Les sept autres (19 %) avaient des lésions uni- ou multifocales sur l’IRM et quatre d’entre eux ont évolué vers un MM respectivement 15, 20, 50 et 58 mois après le diagnostic.

L’IRM pourrait donc prédire la transformation maligne des GMSI.

Un autre moyen d’apprécier le remodelage osseux est de quantifier certaines cytokines impliquées dans l’activité ostéoclastique.

L’interleukine (IL)1-bêta est un activateur ostéoclastique puissant incriminé dans les lésions osseuses lytiques du MM.

Par technique d’hybridation in situ, Lacy et al ont analysé l’ARNm de l’IL1-bêta dans la moelle de patients atteints de MM ou de GMSI, montrant que plus de 95 % des MM produisent de l’IL1-bêta contre moins de 25 % des GMSI.

Le suivi des GMSI IL1-bêta positives, par comparaison aux GMSI IL1-bêta négatives, pourrait permettre une discrimination entre les GMSI à haut risque de transformation et les autres. Isaksson a étudié les marqueurs de surface des lymphocytes B chez des patients atteints de GMSI en sélectionnant une population clonale anormale circulante sur la valeur du ratio j/k mesuré par immunofluorescence.

Le but de cette étude était de déterminer si l’existence d’une population clonale circulante détectée par cette technique prédisposait à une transformation en MM ou maladie de Waldenström.

Cinquante-sept patients ont été étudiés et suivis pendant une durée médiane de 8 ans. Huit patients parmi les 15 ayant un ratio j/k anormal développèrent une hémopathie lymphoïde, contre seulement sept parmi les 42 restants (p = 0,01).

Ce paramètre biologique était dans cette série le facteur prédictif de transformation le plus puissant en comparaison avec le taux de pic, le taux d’hémoglobine...

La thymidine kinase (TK) est une enzyme clé dans la synthèse d’ADN et son taux sérique a pu être rétrospectivement corrélé à la gravité des MM.

Dans une série prospective italienne, Luoni a comparé les taux sériques de TK chez 97 patients atteints de GMSI et 149 patients atteints de MM.

Cette étude montre que les taux sériques de TK sont significativement abaissés dans les GMSI en comparaison avec les MM, de façon progressive du stade I vers le stade III.

Chez quelques patients avec GMSI ayant évolué rapidement vers un MM, le taux sérique de TK était élevé dès le diagnostic de GMSI.

Ce taux pourrait ainsi servir de facteur prédictif de transformation maligne.

À l’inverse, des paramètres biologiques à haute valeur pronostique dans le MM comme la bêta2-microglobuline, l’albuminémie, la C reactive protein (CRP), l’hémoglobine, la créatininémie, la lacticodéshydrogénase sérique, la calcémie ne sont pas discriminants pour le suivi des GMSI.

Phénotype des gammapathies monoclonales de signification indéterminée. Oncogenèse moléculaire :

Dans le suivi des GMSI, la détection précoce des patients à haut risque de transformation maligne reposera peut-être à l’avenir sur l’étude conjointe de l’immunophénotype plasmocytaire et des anomalies moléculaires du génome de ces cellules.

L’étude de l’immunophénotype des plasmocytes a montré l’intérêt de deux antigènes de surface, le CD19 et le CD56.

La molécule pan-bêta CD19 participe à la formation du récepteur des cellules B à l’antigène.

Cette molécule est exprimée sur la majorité des plasmocytes normaux et à l’inverse très peu exprimée par les plasmocytes tumoraux de MM.

L’antigène CD56, molécule d’adhésion (N-CAM), n’est pas exprimée par les plasmocytes normaux, mais à l’inverse une grande proportion des plasmocytes tumoraux de MM exprime fortement cette molécule.

Le phénotype plasmocytaire « normal » serait donc CD19+/CD56- alors que le plasmocyte tumoral du MM serait CD19-/CD56+.

Dans les GMSI, il est possible de trouver dans la moelle des patients la coexistence de populations CD19+/CD56- et CD19-/CD56+.

Cette dernière population cellulaire pourrait constituer la fraction anormale de la GMSI, à l’origine de la transformation maligne.

Le suivi d’une GMSI pourrait donc inclure celui de l’immunophénotype plasmocytaire.

L’analyse cytogénétique des GMSI a également permis de confirmer les parentés avec le MM et d’établir que les GMSI constituent parfois une étape dans la transformation maligne vers un MM.

L’indice cinétique plasmocytaire est très faible dans les GMSI et l’absence de mitoses plasmocytaires ne permet pas l’étude cytogénétique conventionnelle.

Néanmoins, l’analyse du contenu en ADN des plasmocytes retrouve des anomalies du nombre de chromosomes dans les deux tiers des GMSI : hypodiploïdie dans 10 à 15 % des cas et hyperdiploïdie dans environ 50 % des cas.

Les techniques de fluorescent in situ hybridization (FISH) interphasiques, qui permettent d’étudier les plasmocytes en dehors de toute mitose, confirment que l’excès de chromosomes existe bien dans plus de 50 % des GMSI, et montrent que les chromosomes impliqués dans ces anomalies de nombre sont les mêmes que dans les MM.

Ces techniques montrent également l’existence chez certains patients de deux populations plasmocytaires distinctes, l’une normale et l’autre porteuse d’anomalies chromosomiques pouvant être à l’origine de la transformation maligne.

La monosomie 13 est décrite chez 20 à 40 % des patients avec GMSI et son incidence semble être encore plus importante chez les patients atteints de MM diagnostiqué après une phase de GMSI.

Cependant, à l’inverse des MM, dans les GMSI la monosomie 13 n’est détectée que dans un petit pourcentage de plasmocytes clonaux.

Les techniques de FISH interphasiques permettent également de mettre en évidence des anomalies de structure des chromosomes des plasmocytes.

Avet-Loiseau a ainsi montré qu’il existe dans 46 % des GMSI des translocations illégitimes impliquant IgH, et que ce pourcentage est plus élevé chez les patients atteints de MM, et plus élevé encore dans les leucémies à plasmocytes.

Les oncogènes partenaires se situent le plus souvent sur le chromosome 11 (cycline D1), le chromosome 4 (FGFR3) ou le chromosome 16 (c-maf).

Certains auteurs proposent donc un modèle d’oncogenèse dans lequel l’étape de GMSI pourrait dans certains cas précéder le diagnostic de MM.

Il est cependant évident que la découverte d’anomalies chromosomiques numériques et/ou structurales n’est pas en soi un signe de cancérisation obligatoire.

Plus de 60 % des patients atteints de GMSI ont des anomalies chromosomiques et seulement 25 % d’entre eux évolueront vers un MM.

Dans les GMSI, certaines anomalies chromosomiques observées participent à la promotion tumorale et constituent un prérequis à la transformation tumorale, sans être la cause exclusive du processus qui aboutit au développement du MM.

De nouvelles techniques moléculaires permettent l’étude des profils d’expression génique après purification des plasmocytes, extraction de leur ARN et hybridation oligonucléotidique. Zhan et al ont ainsi étudié 6 800 gènes provenant de plasmocytes de patients atteints de GMSI ou de MM, de volontaires sains et de lignées cellulaires de MM.

Les prélèvements regroupés en cluster d’après leur profil d’expression génique ont permis d’associer les GMSI avec les plasmocytes normaux et un groupe de MM étiquetés MM1, alors que les lignées cellulaires de MM avaient un profil d’expression génique proche d’un autre groupe de MM étiqueté MM4.

Ce groupe MM4 avait une présentation clinicobiologique de mauvais pronostic avec taux de bêta2-microglobuline élevé et anomalies cytogénétiques.

De même, à l’inverse du groupe GMSI et MM1, les gènes impliqués dans le contrôle du cyle cellulaire et dans le métabolisme de l’ADN étaient surexprimés dans le groupe MM4.

L’analyse de ces clusters permet de désigner 120 gènes pouvant permettre la discrimination entre plasmocytes normaux ou malins.

De plus, 156 gènes (incluant les gènes codant la cycline D1, impliqués dans la translocation illégitime t (11;14), et FGFR3, impliqué dans la translocation illégitime t (4;14)) sont fréquemment surexprimés dans les groupes de prélèvements de MM.

Ces gènes pourraient être utilisés pour bâtir une classification oncogénique des MM, classification permettant de distinguer des GMSI à risque de transformation, des GMSI « à potentiel non malin », et des plasmocytes normaux.

De nouveaux travaux sont nécessaires pour valider cette hypothèse, qui répondrait à la question clé du suivi des GMSI : lesquelles peuvent devenir malignes.

Thérapeutique et suivi :

Il n’y a bien sûr pas de traitement à proposer pour une affection asymptomatique.

Il est tentant cependant d’imaginer que les progrès de l’oncogenèse moléculaire permettront de définir quelles GMSI se transformeront à coup sûr en MM et qu’il sera possible d’empêcher cette évolution.

Pour ces patients, l’utilisation précoce de traitements atoxiques ciblant l’os, comme les bisphosphonates, ou de traitement ciblés comme le thalidomide, pourrait être envisagée.

Seuls des essais cliniques peuvent répondre à ces questions.

Le suivi des GMSI, lorsqu’un MM ou une autre lymphoprolifération a été éliminé, ne nécessite qu’une consultation annuelle ou semestrielle pour l’examen clinique avec réalisation d’un hémogramme et d’une électrophorèse des protides.

Toute modification significative clinique et biologique déjà mentionnée conduira à la recherche d’une transformation.

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