Généralités :

A - ANATOMOPATHOLOGIE :

Les tumeurs endocrines non fonctionnelles différenciées ne sont pas différentes des tumeurs fonctionnelles.

Un chapitre particulier est consacré à l’anatomopathologie des tumeurs endocrines, auquel nous renvoyons le lecteur.

B - FRÉQUENCE :

Considérées comme exceptionnelles il y a 20 ans, les tumeurs endocrines non fonctionnelles sont mieux connues.

La généralisation des techniques d’immunohistochimie a été associée à une augmentation sensible de la prévalence de leur diagnostic.

Ainsi, pour Falconi et al, les tumeurs endocrines non fonctionnelles représentaient moins de 20 % des tumeurs endocrines pancréatiques dans les années 1980 et 65 % à la fin des années 1990.

Elles représentent globalement de 15 à 65 % des tumeurs endocrines pancréatiques et de 0,4 à 1,6 % des tumeurs pancréatiques.

Leur incidence serait inférieure à 5 X 10-6 dans les pays occidentaux.

C - CIRCONSTANCES DU DIAGNOSTIC :

Le sex-ratio varie d’une série à l’autre, mais celles-ci ne dépassent jamais 20 malades.

Il semble globalement proche de 1.

La médiane de l’âge au diagnostic est située entre 50 et 60 ans avec des extrêmes de 23 à 80 ans.

Il ne semble pas y avoir de différence entre les tumeurs non fonctionnelles ou fonctionnelles quant à ces paramètres généraux.

Dans la mesure où ces tumeurs ne sont pas associées à des symptômes en rapport avec une hypersécrétion hormonale, elles sont souvent reconnues à un stade tardif : symptômes en rapport avec un syndrome de masse ou découverte fortuite.

Elles peuvent être découvertes au cours d’une échographie abdominale faite pour une autre raison ou pour une vague dyspepsie.

La fréquence des découvertes incidentes est de l’ordre de 10 à 20 % mais peut atteindre 70 % dans certaines séries.

Une masse est parfois perçue par le malade lui-même.

Plus fréquemment, les malades ont des symptômes en rapport avec l’infiltration ou la compression de la masse tumorale sur les organes adjacents.

Le type de symptôme dépend alors de la localisation de la tumeur.

Le symptôme le plus fréquent est la douleur, présente dans 70 % des cas, suivie par une altération de l’état général et un ictère.

Une pancréatite aiguë obstructive peut être révélatrice.

Ces symptômes n’ont aucun caractère spécifique.

Leur fréquence dépend du caractère malin ou non de la tumeur.

À l’examen clinique, une masse tumorale est perceptible dans 50 % des cas.

Par rapport à l’adénocarcinome pancréatique « habituel », les tumeurs non fonctionnelles sont biologiquement et cliniquement beaucoup moins agressives.

C’est la raison pour laquelle le diagnostic doit être évoqué devant un malade ayant peu de symptômes et une altération modérée de l’état général contrastant avec une extension tumorale majeure, notamment hépatique.

Les tumeurs endocrines non fonctionnelles sont aussi diagnostiquées à un stade beaucoup plus tardif que les tumeurs fonctionnelles.

Imagerie :

L’imagerie des tumeurs endocrines non fonctionnelles n’a pas de particularité par rapport aux autres tumeurs endocrines dont la sémiologie radiologique est décrite dans un autre chapitre.

Cependant, leur taille est plus grande, avec une médiane de l’ordre de 5 à 6 cm et des extrêmes de 1 à 20 cm.

Elles sont uniques dans plus de 90 % des cas, prédominant (70 %) dans la tête pour certains auteurs, également réparties sur toute la glande pour d’autres.

Des métastases ganglionnaires et hépatiques sont présentes respectivement dans 60 à 90 % et 25 à 72 % des cas.

L’aspect en échographie (par voie transcutanée ou en échoendoscopie) peut être hypo-, hyperéchogène ou hétérogène.

Elles peuvent être en partie kystiques, ceci étant probablement dû à la lenteur de leur croissance et à des phénomènes de nécrose ischémique.

Plus la tumeur est de grande taille, plus l’aspect hétérogène, nécrotique ou kystique et le caractère malin sont fréquents.

Des calcifications sont présentes dans les lésions de grande taille, dans plus de 30 % des cas.

En scanographie avec injection de produit de contraste, la tumeur apparaît habituellement hyperdense mais un aspect iso- ou hypodense est possible.

L’angiographie montre une tumeur hypervasculaire dans 47 à 89 % des cas et il existe une bonne corrélation entre l’aspect hypervasculaire en angiographie et l’aspect hyperdense après injection de produit de contraste en scanographie.

Quand une pancréatographie rétrograde endoscopique est effectuée (cet examen étant la plupart du temps inutile), elle est normale dans 29 à 50 % des cas et montre une déviation, une sténose ou un stop canalaire dans les autres cas.

Des signes évoquant une pancréatite chronique ont été décrits en amont de la tumeur, ce qui traduit la lenteur de sa croissance.

De façon exceptionnelle, une croissance exclusive dans les canaux pancréatiques peut donner un faux aspect de tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse.

Le diagnostic différentiel le plus important est l’adénocarcinome pancréatique.

En dehors de la discordance entre la discrétion des signes cliniques et l’importance de la masse tumorale, la présence d’une volumineuse tumeur pancréatique, relativement bien limitée, sans retentissement canalaire pancréatique ou biliaire en amont est un signe inconstant mais très évocateur.

L’autre diagnostic différentiel est celui des tumeurs pseudopapillaires et solides.

La tumeur peut aussi être paucisymptomatique, de grande taille, hétérogène ou en partie nécrosée et n’être associée qu’à des signes d’envahissement de proximité.

Elle ne survient cependant presque exclusivement que chez des jeunes femmes entre 15 et 25 ans.

La sensibilité de tous les examens d’imagerie radiologique est habituellement excellente en raison de la grande taille des lésions au moment du diagnostic. De fait, la plupart des séries rapportent une sensibilité proche de 95 %.

L’intérêt potentiel de la scintigraphie à la somatostatine (SRS) marquée (Octréoscant) est différent pour les tumeurs non fonctionnelles et les tumeurs fonctionnelles. Dans ce dernier cas, la SRS a deux intérêts :

– la recherche d’une tumeur dont la présence est affirmée par l’existence d’un syndrome lié à l’hypersécrétion hormonale mais qui n’a pas été visualisée sur les examens d’imagerie standard ;

– le bilan d’extension préthérapeutique avant un geste chirurgical.

Dans le cas des tumeurs non fonctionnelles, seul le deuxième aspect est intéressant.

La plupart des séries rapportent une sensibilité de la SRS non différente pour les tumeurs non fonctionnelles par rapport aux tumeurs fonctionnelles (en dehors de l’insulinome) allant de 57 % à 100 %. Une SRS doit donc être systématiquement effectuée avant la décision opératoire.

La SRS pourrait aussi être utile devant une tumeur sans métastase hépatique, découverte fortuitement, afin d’affirmer sa nature endocrine.

Biologie :

Les dosages plasmatiques des hormones d’origine pancréatique sont généralement normaux ou subnormaux.

Le dosage de la chromogranine A plasmatique a une sensibilité comprise entre 81 et 99 % pour l’ensemble des tumeurs endocrines pancréatiques.

Dans deux études, les tumeurs non fonctionnelles étaient traitées séparément.

Dans la première, la sensibilité et la spécificité du dosage de la chromogranine A plasmatique étaient respectivement de 69 % et 98 %.

Dans la seconde, le dosage de la chromogranine A était positif respectivement dans deux cas sur neuf (22 %) et dans dix sur 12 (83 %) des tumeurs sans et avec métastases hépatiques.

Il est donc possible que le dosage de la chromogranine A soit de peu d’utilité pour le diagnostic des petites tumeurs pancréatiques non fonctionnelles découvertes fortuitement.

Le dosage de la neurone specific enolase est moins sensible et moins spécifique.

Traitement :

En dehors de leur taille importante et de la fréquence des métastases hépatiques, les tumeurs endocrines non fonctionnelles n’offrent pas de particularité thérapeutique et nous renvoyons le lecteur au chapitre consacré au traitement des tumeurs endocrines.

Environ 30 à 40 % de ces tumeurs peuvent être réséquées dans une intention de traitement curatif.

Pronostic :

Le caractère non fonctionnel est associé en étude univariée à une survie à 5 ans inférieure (53,2 %) à celle des malades avec une tumeur fonctionnelle (73,6 % ; p < 0,009) mais ce critère pronostique disparaît en étude multivariée devant la présence de métastases, la différenciation tumorale et la possibilité de réséquer la tumeur primitive.

Pour White et al, il n’y avait pas de différence significative entre les tumeurs non fonctionnelles (n = 9) ou fonctionnelles (n = 19) pour le taux de résécabilité (44 et 53 %) et pour le taux de survie sans récidive à 2 ans (67 et 40 %).

La chirurgie à visée curative est associée à une excellente survie à long terme, même en présence de métastases, notamment dans les séries japonaises.

Le taux de survie globale à 1, 3 et 5 ans pour 16 malades ayant eu une résection à visée curative était respectivement de 94, 83 et 83 %.

Dans une autre série de 16 malades dont neuf avaient des métastases hépatiques ou ganglionnaires et qui ont tous été opérés à visée curative, le taux de survie était de 100 % à 5 ans.

D’autres séries rapportent des chiffres un peu moins optimistes.

Après chirurgie à visée curative, le taux de survie à 5 ans était de 72 % en l’absence de métastases ganglionnaires, 44 % en cas de tumeur localement évoluée et 40 % en présence de métastases à distance.

Parmi 12 malades ayant une tumeur non fonctionnelle dont dix avaient des métastases à distance, la durée moyenne de survie était de 23 ± 7 mois.

La survie à 5 ans parmi 39 malades ayant une tumeur localisée sans métastase était de 72 % après résection et 44 % en l’absence de résection.

Parmi 34 malades ayant des métastases, ces deux chiffres étaient respectivement de 41 % et 38 %.

Au total, ces chiffres montrent bien que les taux de survie sont élevés même en présence d’un envahissement local ou de métastases à distance et qu’un traitement chirurgical agressif est justifié à chaque fois qu’il est possible et que l’ensemble des localisations tumorales peut être réséqué.

Tumeurs endocrines non différenciées :

Ces tumeurs ont une évolution similaire à celle du carcinome bronchique à petites cellules.

Elles sont extrêmement agressives, associées à une profonde et rapide altération de l’état général.

Elles sont métastatiques d’emblée dans la totalité des cas et ne relèvent pas d’un traitement chirurgical qui pourrait même être délétère.

Leurs caractéristiques histologiques sont détaillées dans le chapitre consacré à l’anatomopathologie des tumeurs endocrines.

En raison de leur indifférenciation, aucune sécrétion hormonale n’est dosable dans le plasma.

Rappelons que la différenciation tumorale est un des trois facteurs pronostiques isolés par une étude multidimensionnelle.

Le traitement repose sur une chimiothérapie différente de celles qui sont utilisées pour les tumeurs fonctionnelles.

La chimiothérapie de référence est l’association étoposide cisplatine.

Elle a été proposée en 1991 pour la première fois par Moertel et al.

Deux autres études ont confirmé ces résultats avec des résultats cependant inférieurs.

Cette association chimiothérapeutique est lourde, notamment en raison de sa toxicité hématologique.

La réponse objective est souvent spectaculaire mais brève, avec un taux de survie à 2 ans inférieur à 20 %.

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