Les cardiopathies ischémiques représentent la première cause de
mortalité avec 6,26 millions de décès annuels dans le monde, sur un
chiffre total de 50 millions.
Les accidents vasculaires cérébraux,
avec 4,4 millions de décès par an, représentent la deuxième cause.
Si
au cours des dernières années, la mortalité coronaire a diminué dans
les pays industrialisés, elle apparaît en très nette augmentation sur
l’ensemble du globe et plus particulièrement dans les pays ayant vu
une occidentalisation de leur mode de vie.
Parmi les facteurs en cause
dans le développement rapide des maladies cardiovasculaires, les
hyperlipidémies apparaissent au premier plan.
C’est ainsi que dans
l’étude EUROASPIRE (European action on secondary prevention
through intervention to reduce events), réalisée chez 3 569 patients
de neuf pays européens, ayant présenté un accident ischémique
coronaire, l’hypercholestérolémie est présente chez 71 % des patients
européens et 73 % des patients français.
En France, lors de l’année 1994, 46 311 décès par infarctus du myocarde ont été
comptabilisés.
Dans l’étude MONICA, la mort subite est la première
manifestation ischémique dans 61 % des cas chez l’homme et dans
74 % des cas chez la femme.
L’amélioration de la mortalité
coronaire chez les patients hospitalisés reflète essentiellement les
progrès réalisés dans la prise en charge de l’infarctus en milieu
hospitalier (thrombolyse précoce, angioplastie, antiagrégants...).
En
revanche, l’absence de diminution du nombre des décès avant l’accès
des patients à l’hôpital souligne les grandes carences de la prévention
primaire.
Ainsi, il apparaît clairement que le traitement efficace des dyslipidémies est une étape essentielle de la prise en charge globale
du patient, aussi bien en prévention primaire que secondaire. Il est
bien démontré que les LDL sont les Lp les plus athérogènes.
Les HDL ont un effet protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose et la
diminution de leur taux est corrélée à une augmentation du risque
cardiovasculaire.
Il apparaît également d’après les données de la
littérature des cinq dernières années que l’hypertriglycéridémie est
un facteur de risque cardiovasculaire coronarien dans les deux sexes,
indépendant du taux de cholestérol, de même que la présence
dans le plasma, en quantité importante, de la Lp(a). Enfin, un rôle
délétère est reconnu à l’hyperlipidémie postprandiale.
Après un bref rappel sur le métabolisme des Lp, les mécanismes
physiopathologiques impliqués dans les processus d’athérosclérose et/ou de thrombose seront étudiés avant d’envisager les effets
bénéfiques des thérapeutiques en prévention primaire et secondaire.
Métabolisme des lipoprotéines
:
A - MÉTABOLISME GÉNÉRAL
:
Les lipides sont solubilisés dans le plasma grâce à une fraction
protéique : l’apoprotéine. La particule constituée est appelée Lp.
Toutes ces Lp contiennent un noyau central formé de cholestérol
estérifié et de triglycérides, une couronne périphérique formée
d’apoprotéine, de phospholipides et de cholestérol libre.
Il existe
cinq classes de Lp qui diffèrent selon leur contenu lipidique et le
type d’apoprotéine :
– les chylomicrons ;
– les Lp de très faible densité (very low density lipoproteins
[VLDL]) ;
– les Lp de densité intermédiaire (intermediate density lipoproteins
[IDL]) ;
– les Lp de basse densité (LDL) ;
– les Lp de haute densité (HDL).
Après absorption des graisses alimentaires, le chylomicron
constitue la première Lp circulante.
Sous l’action de la Lp lipase, il
est transformé en une molécule plus petite et moins riche en
triglycérides : le remnant.
Ce dernier est reconnu par un récepteur
spécifique de l’apoE au niveau hépatique où il est dégradé. Le foie
fabrique de nouvelles Lp, les VLDL, qui sous l’action de la Lp
lipase, se transforment en IDL.
Ces dernières sont reconnues au
niveau hépatique par un récepteur spécifique des apoB/E, et sont
catabolisées.
D’autres IDL sont transformées en LDL par la lipase
hépatique.
Ces LDL sont reconnues par le même récepteur.
Leur
catabolisme, aboutissant au dépôt intracellulaire de cholestérol
libre, a pour conséquence de réprimer la synthèse intracellulaire
de cholestérol. Les HDL sont fabriquées par le foie, mais
proviennent également en partie de l’hydrolyse directe des
chylomicrons et des VLDL.
Ces HDL vont capter le cholestérol
libre membranaire des cellules périphériques et le ramener au foie
où il sera catabolisé en acides biliaires et éliminé dans le cycle
entérohépatique.
Il faut souligner l’importance des apoprotéines :
ce sont elles en effet qui sont reconnues par le récepteur spécifique
des membranes basales cellulaires.
Certaines ont des rôles
particulièrement importants.
Ainsi, l’apoC2 est le cofacteur
d’activation de la Lp lipase ; l’apoA-I, surtout présente dans les
HDL-2, active la lécithine cholestérol-acyl transférase, enzyme clé
du transport reverse du cholestérol. Cette apoA-I est liée au HDL-2,
fraction antiathérogène du cholestérol.
À l’inverse, l’apoB,
constituant essentiel des LDL, est en quelque sorte un marqueur
de la fraction athérogène du cholestérol.
Dans les
hypercholestérolémies, le taux des LDL et leur temps de séjour
dans le plasma augmentent, ce qui favorise leur oxydation.
B - RÔLE DANS L’ATHÉROME
:
1- LDL-cholestérol
:
Il est établi depuis longtemps, grâce à de nombreuses études
épidémiologiques, dont celle de Framingham et l’étude MRFIT
(Multiple risk factor intervention trial), que le taux de LDLcholestérol
est un facteur de risque cardiovasculaire puissant.
À
côté des anomalies quantitatives du LDL-cholestérol, de
nombreuses données se sont accumulées, au cours des dernières
années, sur le rôle potentiellement athérogène de certaines
modifications qualitatives des LDL, en particulier les modifications
de leur taille et leur oxydation.
On décrit globalement deux types de particules LDL : des LDL de
grande taille, légères, de densité inférieure à 1,038 (pattern A), et
des LDL de petite taille et denses (densité supérieure à 1,038)
(pattern B).
Plusieurs études ont mis en évidence une association
entre la présence de LDL denses et le risque coronaire.
Les LDL petites et denses sont particulièrement riches en triglycérides
et il est clairement établi que l’hypertriglycéridémie s’accompagne
d’une augmentation significative du nombre de particules LDL
petites et denses.
Dans l’étude SCRIP (Stanford coronary risk
intervention project), 90 % des sujets ayant des LDL denses avaient
des triglycérides plasmatiques supérieurs à 1,81 mmol/L.
Dans
cette même étude, une amélioration des scores angiographiques,
sous traitement hypolipidémiant, n’était observée que chez les
patients ayant initialement des LDL denses. Les LDL denses,
enrichies en triglycérides, apparaissent plus athérogènes, en raison
de leur oxydabilité accrue et de leur captation préférentielle par
les récepteurs scavenger des macrophages, donnant naissance aux
cellules spumeuses dont l’accumulation forme la strie lipidique, lit
du développement de la plaque d’athérosclérose.
Les LDL oxydées interviennent à la fois dans l’athérome (formation
de plaques lipidiques focales), et dans l’artériosclérose
(modifications de la paroi vasculaire avec l’âge).
Cette
oxydation physiopathologique provient en partie de la richesse
relative de ces Lp en acides gras polyinsaturés, en particulier
l’acide linoléïque.
La modification oxydative des LDL
s’accompagne d’une fragmentation de l’apoB100.
La LDL modifiée
n’est alors plus reconnue par son récepteur spécifique ApoB/E,
mais plutôt par un récepteur dit scavenger présent à la surface des
monocytes et des macrophages.
Ce dernier n’est pas rétrorégulé, à
la différence du récepteur ApoB/E des LDL natives, ce qui aboutit
à l’accumulation massive des Lp dans ces cellules en surcharge,
désignées sous le nom de cellules spumeuses.
Elles correspondent
macroscopiquement à la strie lipidique, lésion initiale de
l’athérosclérose.
Ces stries lipidiques sont retrouvées chez des
enfants à partir de l’âge de 10 ans.
Les LDL modifiées acquièrent
des propriétés biologiques délétères.
En particulier, elles exercent
une cytotoxicité directe sur les cellules endothéliales en modifiant
l’action de l’oxyde nitrique qui régule le tonus vasculaire et inhibe
l’adhésion leucocytaire et plaquettaire.
Les LDL modifiées
modulent la synthèse de nombreuses cytokines et facteurs de
croissance proathérogènes au niveau des macrophages et des
cellules musculaires lisses.
L’augmentation des taux circulants
de LDL favorise le vieillissement vasculaire en accélérant
l’épaississement diffus de la paroi.
Il est constaté une augmentation
de la fixation du calcium dans les fibres élastiques, facteur
important de la perte de l’élasticité des vaisseaux.
Par ailleurs,
l’enrichissement cellulaire en Lp athérogènes augmente la synthèse
d’élastase par les cellules musculaires lisses.
D’autres facteurs de
risque associés à ces anomalies lipidiques aggravent les
phénomènes oxydatifs, en particulier le tabagisme.
2- HDL-cholestérol
:
La relation inverse entre le niveau de HDL-cholestérol et le risque
cardiovasculaire est largement démontrée par toutes les grandes
études épidémiologiques prospectives.
Il est à noter que cette
relation inverse est particulièrement forte chez la femme, comme
l’a montré l’étude de Framingham.
Ainsi, il apparaît clairement
que les sujets présentant une diminution du HDL-cholestérol ont
un risque cardiovasculaire accru.
3- Triglycérides
:
Il existe aujourd’hui un consensus international établissant des
liens solides entre triglycérides et maladie cardiovasculaire.
L’étude de Framingham a notamment
individualisé un sous-groupe à haut risque coronarien associant
hypertriglycéridémie et taux bas de HDL-cholestérol.
La baisse
du HDL-cholestérol accompagne en effet la plupart des
hypertriglycéridémies.
L’hypertriglycéridémie entraîne de plus des
modifications athérogènes de la structure des LDL.
Bien que les
liens entre triglycérides et maladies cardiovasculaires ne soient pas aussi forts que ceux qui existent avec le LDL-cholestérol, la relation
entre risque vasculaire et hypertriglycéridémie a bien été admise
depuis 1991.
L’hypertriglycéridémie est, dans toutes les études
épidémiologiques, un important facteur de risque en analyse
univariée.
Cette relation persiste dans toutes les études quand le
niveau de cholestérol est pris en compte.
En revanche, elle disparaît
le plus souvent lorsque l’on tient compte de plusieurs autres
facteurs de risque associés (glycémie, HDL, tension artérielle,
poids...).
Ce résultat tient à la difficulté des études
épidémiologiques en matière de triglycérides.
La triglycéridémie
est en effet un paramètre peu stable, dont la distribution n’est pas
normale.
Le dosage des triglycérides est techniquement moins
fiable que celui du cholestérol et est environ trois fois plus variable
d’un instant à l’autre au cours du nycthémère et d’un jour sur
l’autre.
De plus, bon nombre d’études épidémiologiques n’ont pas
été faites à jeun.
Enfin, ces études ont regroupé des pathologies
hétérogènes dans lesquelles les hypertriglycéridémies sont le plus
souvent associées à de nombreux autres facteurs de risque.
L’hypertriglycéridémie est un facteur de risque plus ou moins fort
suivant la pathologie et la population concernée. Ainsi, les
triglycérides apparaissent souvent, en analyse multivariée, comme
un facteur de risque chez la femme.
Le risque est toujours plus
élevé dans les sous-groupes dont le niveau de HDL-cholestérol est
bas (< 40 mg/dL).
Les données les plus récentes sont celles de la dernière métaanalyse
de Austin, qui porte sur 17 études prospectives
intéressant 46 400 hommes et 10 864 femmes avec un suivi de 8 ans.
En analyse univariée, toute élévation de 1 mmol/L (0,87 g/L) des
triglycérides augmente le risque coronaire de 32 % chez l’homme
et de 76 % chez la femme.
Après ajustement sur l’ensemble des
paramètres, y compris le HDL-cholestérol, les triglycérides restent
un facteur de risque indépendant : toute élévation de 1 mmol/L
augmente le risque coronaire de 14 % chez l’homme, et de 37 %
chez la femme.
Cela rejoint les conclusions de l’étude de Framingham où les sujets qui font le plus souvent un infarctus
du myocarde sont ceux qui ont une hypertriglycéridémie avec une
diminution du HDL, et celles de l’étude PROCAM (Prospective
cardiovascular munster study) où un suivi de 4 849 hommes,
pendant 8 ans, confirme que les triglycérides représentent un
facteur de risque coronaire indépendant.
À taux de cholestérol
total, LDL et HDL-cholestérol équivalents, les sujets ayant un taux
de triglycérides supérieur à 2 g ont un risque coronaire augmenté
de 50 % par rapport à ceux qui ont un taux inférieur à 1,50 g.
Par ailleurs, de nombreuses études de régression de plaques
comme l’étude CLAS (Cholesterol lowering atherosclerosis study),
l’étude Nicardipine, l’étude MARS (Monitored atherosclerosis
regression study), l’étude POSCH (Program on the surgical control
of hyperlipidemia), ont mis en évidence une association entre
l’hypertriglycéridémie et/ou les Lp riches en triglycérides d’une
part, et la progression des plaques d’athérosclérose, d’autre part.
En outre, l’hypertriglycéridémie apparaît, dans plusieurs
travaux, comme un facteur de resténose des greffons de pontage
coronaire.
Les études d’intervention nous apportent aussi un éclairage
intéressant.
En effet, dans l’étude d’Helsinki, la diminution de
l’incidence d’accidents coronaires n’est observée que dans le
groupe de patients présentant initialement une hyperlipidémie
mixte avec augmentation conjointe du cholestérol total et des
triglycérides.
Dans la Stockholm ischaemic heart disease study, la
diminution des décès d’origine ischémique n’est observée que chez
les patients ayant initialement des triglycérides supérieurs à
1,31 g/L, et apparaît plus marquée chez ceux ayant une réduction
du taux de triglycérides, sous traitement, supérieure à 30 %.
Globalement dans cette étude, la diminution du risque
cardiovasculaire apparaît proportionnelle à la baisse du chiffre de triglycéridémie.
Plusieurs données expérimentales laissent penser que
l’hypertriglycéridémie pourrait avoir des conséquences
athérogènes et thrombogènes.
En effet, l’hypertriglycéridémie
s’accompagne d’une augmentation des VLDL-remnants qui sont
préférentiellement captés par les récepteurs scavenger des
macrophages, donnant naissance aux cellules spumeuses.
L’hypertriglycéridémie s’accompagne, par ailleurs, d’une
augmentation des LDL denses enrichies en triglycérides. En outre,
l’hypertriglycéridémie, par l’intermédiaire d’une activation de la
cholesterol ester transfer protein (CETP) entraîne un enrichissement
en triglycérides des HDL, avec pour conséquence un accroissement
de leur catabolisme et une diminution de leur efficacité dans la
voie de retour du cholestérol.
Il apparaît probable que le dosage de triglycérides, après charge
en lipides, soit un bien meilleur marqueur du risque
cardiovasculaire.
Une association entre la triglycéridémie, après
charge en lipides, et le risque coronaire est retrouvée dans
plusieurs études.
Les charges en lipides pourraient être
intéressantes pour dépister les patients présentant une hypertriglycéridémie postprandiale, alors que leur niveau de
triglycérides à jeun reste normal.
Ces derniers ont, en effet, un
risque cardiovasculaire accru.
C - RÔLE DANS LA THROMBOSE
:
L’oxydation des LDL augmente l’agrégabilité plaquettaire, ce qui
entraîne une diminution de la sérotonine intraplaquettaire et une
augmentation de la biodisponibilité de la sérotonine.
L’hypersérotoninémie favorise la prolifération cellulaire et la
vasoconstriction. Une vasoconstriction plus importante stimule
l’activité de l’enzyme responsable de la synthèse d’histamine ;
l’hyperhistaminémie augmente la perméabilité vasculaire et
modifie en retour la tonicité vasculaire.
L’augmentation de la
production de ces facteurs tissulaires favorise la formation de
thrombus en regard de la plaque athéromateuse, a fortiori si elle
est à risque fissuraire.
Les plaques les plus exposées à la fissuration
sont celles qui ont un coeur riche en lipides extracellulaires
(> 40 %).
Ce type de plaques est fréquemment rencontré au niveau
des artères coronaires.
Les grandes fissurations de plaques
conduisent à la perte de l’enveloppe qui laisse échapper le contenu
lipidique.
Le cratère formé se comble partiellement d’un thrombus.
Ce dernier phénomène survient plus volontiers au niveau de
l’aorte et des carotides, source d’embolie distale.
D’autre part, l’hypertriglycéridémie paraît favoriser la
thrombogenèse, dans la mesure où elle s’associe à une
augmentation du facteur VII, de l’activité coagulante du facteur X
et du PAI1 (inhibiteur de l’activateur du plasminogène).
Par
ailleurs, les VLDL augmentent l’expression de l’activité
procoagulante des monocytes.
Dyslipidémies
:
A -
HYPER-LDL-ÉMIES :
Elles sont principalement rencontrées dans l’hypercholestérolémie
familiale, (type IIa de la classification de Fredrikson), mais il existe
des formes acquises.
Les formes familiales homozygotes
(1/1 000 000 cas) et hétérozygote (1/500 cas) sont essentiellement
liées à des mutations du récepteur des LDL.
On décrit plus de
50 mutations différentes qui aboutissent à quatre grandes classes
d’anomalies : absence de récepteurs, défaut de transport, défaut de
liaison aux Lp, défaut d’internalisation des LDL.
Ces anomalies
ont pour effet d’augmenter la concentration sanguine des LDL.
Les VLDL sont sécrétées par le foie et transformées en IDL.
Chez le
sujet normal, les IDL sont pour moitié transformées en LDL, et
pour moitié captées par des récepteurs hépatiques.
En cas de
déficience de ces derniers, les IDL ont un temps de séjour
plasmatique augmenté, elles se transforment en LDL qui seront
captées et dégradées plus lentement.
Il existe d’autres anomalies génétiques, telles que l’hyper-bêtalipoprotéinémie
familiale (type III de la classification de Fredrikson).
Dans cette forme, une apoB100 anormale est
responsable d’une mauvaise reconnaissance des LDL par leurs
récepteurs et d’un ralentissement de leur catabolisme avec
accumulation d’une Lp de densité intermédiaire se traduisant par
une augmentation parallèle des taux de cholestérol total et de
triglycérides dans les dosages plasmatiques
On décrit également une hyper-LDL-émie chez des sujets porteurs
de l’isoforme allélique e4 du gène de l’apoE.
Les sujets porteurs de
l’allèle e4 auraient une clairance des remnants augmentée avec, en
rétrocontrôle, une diminution du nombre des récepteurs B/E et
une augmentation secondaire des LDL plasmatiques.
Il existe par ailleurs une mutation de l’apoE2 touchant la région de
fixation aux récepteurs, entraînant également une hyper-LDL-émie.
Les hyper-LDL-émies peuvent être associées à une
hypertriglycéridémie par augmentation des VLDL dans le cadre
d’une hyperlipidémie mixte ou combinée (type IIb de Fredrikson).
Dans ces dyslipidémies, au risque athérogène des LDL s’ajoute
celui des triglycérides.
B - HYPO-HDL-ÉMIES
:
Les HDL sont hétérogènes, particulièrement dans leur composition
en apoA.
L’apoA1, apoprotéine essentielle des HDL-2 est un
marqueur de protection cardiovasculaire.
Elle exerce un rôle antioxydatif vis-à-vis des LDL.
Dans l’hypo-HDL-émie, c’est le
taux d’HDL-2 qui est le plus souvent diminué avec augmentation
relative des autres sous-fractions des HDL.
L’hypo-HDL-émie est
très souvent associée à une hypertriglycéridémie et/ou une hyper-
LDL-émie.
Certains déficits génétiques en apoA1 entraînent une hypo-HDL-émie isolée ; celle-ci est fortement athérogène.
C - HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIES
:
Elles correspondent dans la très grande majorité des cas à des
hyper-VLDL-émies (type IV de Fredrickson), ou bien s’inscrivent
dans le cadre d’une hyperlipidémie mixte (type IIb surtout, et type
III exceptionnellement).
Elles se caractérisent par le fait que
l’anomalie métabolique est le plus souvent associée ou aggravée
par d’autres facteurs de risque, se situant ainsi au carrefour de
plusieurs pathologies.
L’hypertension est plus fréquente lorsqu’il
existe une hyperlipidémie de type IIb ou IV.
Cette association est
en partie, mais pas totalement expliquée par la plus grande
fréquence de l’obésité.
La sédentarité est associée à un taux de
triglycérides plus élevé et un taux d’HDL-cholestérol plus bas.
L’intoxication tabagique est indépendamment associée à un taux
de LDL-cholestérol et de triglycérides plus élevé, et à un taux
d’HDL plus bas.
D - AUGMENTATION DE LA LIPOPROTÉINE(a)
:
La Lp(a) a une structure proche de celle des LDL.
Elle est
caractérisée par la présence d’une apoprotéine(a), liée par un pont disulfure à chaque molécule d’apoB100.
L’apo(a) présente une
similitude structurale avec le plasminogène. Actuellement,
34 génotypes différents de Lp(a) ont été identifiés.
Les apo(a) de
petite taille sont préférentiellement associées à des LDL riches en
cholestérol estérifié ; les apo(a) de grande taille sont plutôt
associées à des LDL riches en triglycérides.
Le taux de Lp(a) est
pour 90 % génétiquement déterminé. Son pouvoir athérogène est
admis pour un taux plasmatique supérieur ou égal à 300 mg/L.
Plusieurs études ont retrouvé qu’une concentration élevée de Lp(a)
serait un facteur indépendant de risque coronarien, mais
aucune étude prospective n’a actuellement évalué le lien entre Lp(a) et maladie vasculaire périphérique.
Le pouvoir athérogène de la Lp(a) a été soupçonné en découvrant
sa présence dans les parois vasculaires et les plaques d’athérome.
La Lp(a) avec ou sans modification, pourrait être captée par les
macrophages et conduire à la formation de cellules spumeuses.
Le rôle prothrombogène découle de son homologie structurale avec
le plasminogène.
La Lp(a) entre en compétition avec ce dernier
pour la liaison aux cellules et à la fibrine.
La Lp(a) inhiberait ainsi
les possibilités d’activation du plasminogène.
Ces effets ont bien
été démontrés in vitro.
En diminuant l’activité de la plasmine,
la Lp(a) pourrait inhiber l’activation du transforming growth factor
beta (TGF-bêta) et favoriser ainsi la prolifération, la migration et
l’activation des cellules musculaires lisses et vasculaires.
Les isoformes de plus petite taille prédominante auraient une affinité
plus élevée pour la fibrine, et par conséquent, un effet
antifibrinolytique plus prononcé.
Chez 94 % des sujets, il existe
une hétérozygotie allélique, et l’effet antifibrinolytique serait lié au
rapport existant entre la concentration des deux isoformes et leur
affinité relative pour la fibrine vis-à-vis du plasminogène.
Il n’existe actuellement aucune thérapeutique susceptible de
diminuer isolément et spécifiquement le taux de Lp(a).
Deux
études récentes ont montré qu’une diminution du taux de LDL seul, grâce à un traitement par statine, permet de stabiliser,
voire de faire régresser l’athérosclérose coronarienne chez des
sujets initialement porteurs d’un taux élevé de Lp(a).
Traitement des dyslipidémies
et prévention de l’athérosclérose
:
Les études interventionnelles de ces 15 dernières années, et en
particulier les plus récentes, nous ont apporté des renseignements
précieux pour la prise en charge des patients hyperlipidémiques,
en prévention primaire et en prévention secondaire.
A - ÉTUDES DE PRÉVENTION PRIMAIRE
:
La plupart des études se sont surtout intéressées à l’athérome
coronarien.
Peu d’études concernent spécifiquement la maladie
vasculaire périphérique.
L’étude WOSCOPS (West Scotland
coronary prevention study) a suivi pendant 4,9 ans 6 595 patients
divisés en deux groupes : pravastatine 40 mg/j versus placebo.
Une
diminution de 33 % de la mortalité cardiovasculaire globale est
observée dans le groupe traité.
L’étude KAPS (Kuopio
atherosclerosis prevention study) a évalué la progression de
l’athérosclérose carotidienne et fémorale.
Il existe une différence
de progression des plaques carotidiennes très significative entre les
deux groupes (pravastatine 40 mg/j versus placebo) en faveur du
groupe traité.
En revanche, il n’a pas été montré de différence
significative de progression de l’athérosclérose fémorale.
L’étude AFCAPS/TEXCAPS (Air Force Texas coronary
atherosclerosis prevention study) dont les résultats ont très
récemment été rapportés, permet d’apporter un début de réponse
à la question difficile du traitement des patients présentant un taux
de HDL-cholestérol bas.
Cette étude de prévention primaire,
réalisée chez 6 605 personnes ayant un LDL-cholestérol compris
entre 1,3 et 1,90 g/L et un HDL-cholestérol bas (inférieur à 0,44 g
chez les hommes et à 0,45 g chez les femmes), a mis en évidence,
dans le groupe traité par lovastatine, une réduction significative
de 36 % (p < 0,001) du risque de survenue du premier événement
coronaire majeur.
Les patients traités par lovastatine présentaient
une diminution de 25 % de leur taux de LDL-cholestérol moyen,
alors que l’augmentation du HDL-cholestérol était modérée
(+ 6 %).
Cette étude permet de penser que la prévention des
maladies cardiovasculaires, chez les patients dont le HDLcholestérol
est bas, passe par une réduction du LDL-cholestérol,
même pour des valeurs initiales très modérément augmentées.
B - ÉTUDES DE PRÉVENTION SECONDAIRE
:
Les dernières années ont vu, par ailleurs, la publication de grandes
études de prévention secondaire riche d’enseignements.
La
fameuse étude 4S (Scandinavian simvastatin survival study),
ayant étudié 4 444 hommes âgés de 35 à 69 ans porteurs d’une
hypercholestérolémie et ayant présenté un épisode récent d’infarctus du myocarde et/ou d’angine de poitrine, a nettement
montré, dans le groupe traité par simvastatine, une réduction très
significative de la mortalité coronaire (– 42 %), des événements
coronaires majeurs (– 34 %), mais aussi de la mortalité totale
(– 30 %).
Ainsi, l’étude de 4S, en démontrant dans la population
traitée une réduction non seulement de la mortalité
cardiovasculaire, mais aussi de la mortalité globale, a mis fin à une
polémique mettant en doute l’efficacité réelle des hypolipidémiants.
La méta-analyse de quatre études de prévention
secondaire réalisée avec la pravastatine (pravastin limitation of
artheriosclerosis in the coronary artery study [PLAC] I, PLAC II,
regession growth evaluation statin study [REGRESS], Cardiac
arhythmia pilot study [CAPS] met en évidence une réduction très
significative de 62 % des infarctus mortels et non mortels, une
réduction de 46 % de la mortalité totale, et une diminution des
accidents vasculaires cérébraux mortels de 62 %.
Un des
faits les plus marquants de cette méta-analyse est l’observation
d’un effet précoce du traitement par pravastatine, dans la mesure
où les courbes de survenue d’accidents coronaires entre les patients
traités et non traités s’écartent dès le sixième mois.
Ces résultats
plaident pour une action propre des statines sur la plaque
d’athérosclérose, la fonction endothéliale et la thrombose qui
s’ajouterait à son action hypocholestérolémiante.
En effet, plusieurs
études in vitro ont montré que les statines réduisaient la
multiplication et la prolifération des cellules musculaires lisses.
Chez l’animal, les statines augmentent le collagène avec pour
conséquence une stabilisation des plaques d’athérosclérose.
Une
diminution de la réponse inflammatoire (et plus particulièrement macrophagique) est observée, in vitro, sous l’effet
d’hypolipidémiant.
D’une part, certains hypolipidémiants ont une
action antithrombogène. D’autre part, l’hypercholestérolémie
s’associe à une dysfonction endothéliale avec une diminution de la
vasodilatation induite.
Sous traitement hypocholestérolémiant, il
est constamment observé une amélioration nette de la fonction
endothéliale avec restauration d’une vasodilatation induite
normale.
Tous ces résultats amènent à se poser la question de
savoir s’il ne serait pas utile de traiter, en prévention secondaire,
tous les patients par une statine.
La récente étude Cholesterol and
recurent events trial (CARE) permet en partie de répondre à cette
question.
En effet, cette étude multicentrique de prévention
secondaire ayant étudié 4 159 sujets aux antécédents d’infarctus du
myocarde porteurs d’une hypercholestérolémie modérée
(cholestérol total inférieur à 2,40 g/L et LDL-cholestérol moyen
1,39 g/L), a mis en évidence une diminution significative des
événements coronaires mortels ou non de 24 % (p = 0,002), une
diminution des infarctus du myocarde mortels de 37 % (p = 0,01)
et une diminution de la nécessité d’un geste (pontage ou
angioplastie) de 27 % (p = 0,0001).
Lorsque l’on analyse plus
précisément les résultats en tenant compte du taux initial de LDLcholestérol,
on s’aperçoit que l’effet du traitement par pravastatine
n’est observé que chez les patients ayant initialement un taux de
LDL-cholestérol supérieur à 1,25 g/L.
Ainsi, l’étude CARE permet
une meilleure définition du patient à traiter qui apparaît être celui
présentant un LDL-cholestérol supérieur à 1,25 g/L.
C - ÉTUDES DE RÉGRESSION
:
Toutes ces
études montrent une régression de l’athérosclérose
significativement plus importante dans le groupe traité que dans
le groupe témoin.
Il est frappant de constater, dans toutes les études de régression de
plaques d’athérome, une discordance entre la réduction modérée
des plaques d’athérome, sous traitement hypolipidémiant, et la
diminution nette des événements cliniques cardiovasculaires.
En
outre, plusieurs études anatomopathologiques font apparaître que
70 % des infarctus du myocarde sont liés à des sténoses inférieures
à 50 %, alors que les sténoses graves supérieures à 70 % ne
représentent que 15 % des cas de nécroses myocardiques.
C’est
à partir de ces observations qu’ont été définies les notions
anatomopathologiques de plaques d’athérosclérose, à risque élevé
ou faible d’accidents ischémiques aigus.
Les plaques
d’athérosclérose à risque élevé sont constituées d’un coeur lipidique
riche, d’une capsule fibreuse fine et fragile, et d’une augmentation
du nombre des macrophages.
Elles sont particulièrement fragiles
avec un risque de fissuration élevé.
Lorsqu’une telle plaque
d’athérosclérose se fissure, une thrombose se produit localement
aboutissant à l’obstruction aiguë de l’artère.
Les plaques
d’athérosclérose à risque représentent 10 à 20 % des lésions, mais
sont responsables de 80 à 90 % des événements cliniques.
Une
étude anatomopathologique publiée en 1997, réalisée chez
113 hommes décédés d’infarctus du myocarde, fait apparaître que
les ruptures de plaques sont essentiellement observées chez les
patients ayant un taux de cholestérol élevé et un rapport
cholestérol total/HDL-cholestérol augmenté.
L’effet précoce des hypolipidémiants et plus particulièrement des statines sur la
réduction d’événements cliniques semble être aussi lié à une
modification de la structure des plaques d’athérosclérose qui ont
tendance, sous traitement, à devenir plus stables et à risque de
fissuration faible.
En effet, il est observé, sous traitement hypolipidémiant, une diminution significative des lipides au sein
de la plaque, ainsi qu’un épaississement de la capsule fibreuse.
D - ÉTUDES D’INTERVENTION ET POPULATIONS
PARTICULIÈRES :
1- Chez les femmes
:
L’étude de Framingham a nettement mis en évidence un lien entre
les lipides et le risque cardiovasculaire chez la femme.
Dans la population féminine, la relation inverse entre le HDL-cholestérol
et le risque cardiovasculaire est particulièrement forte, alors que
l’association positive entre le LDL-cholestérol et le risque
d’accident coronaire est plus faible, bien que significative.
Par
ailleurs, les triglycérides sont chez la femme un facteur de risque
indépendant.
Les résultats des études de prévention secondaire
ayant inclus des femmes, comme l’étude 4S ou l’étude CARE,
montrent un bénéfice sur la réduction de la morbidité et de la
mortalité cardiovasculaires aussi importante chez la femme que
chez l’homme.
En revanche, les données sur les études de
prévention primaire, chez la femme, sont rares.
L’étude de
prévention primaire de Miettinen et Turpeinen, à l’aide d’un
régime hypocholestérolémiant, objective une réduction significative
du risque cardiovasculaire, aussi bien chez l’homme que chez la
femme.
Jusqu’à présent, les grandes études de prévention
primaire médicamenteuse, telles l’étude LRC-CPPT (Lipid research
clinics coronary primary prevention trial) et l’étude d’Helsinski ou
WOSCOPS, ne comportaient pas de femmes.
Cependant, la récente
étude de prévention primaire AFCAPS/TEXCAPS qui comprenait
997 femmes a mis en évidence un bénéfice clinique significatif chez
les femmes traitées par lovastatine. Ainsi, si le bénéfice d’un
traitement hypolipidémiant est clairement montré en prévention
secondaire, chez la femme, il apparaît hautement probable en
prévention primaire.
2- Chez les sujets âgés
:
En ce qui concerne le traitement hypolipidémiant des sujets âgés,
les études des sous-groupes de patients de plus de 60 ans des
études 4S et CARE ont nettement mis en évidence un bénéfice
clinique.
Ainsi, il apparaît licite de traiter toute
hypercholestérolémie, même chez un sujet âgé, en prévention
secondaire.
En revanche, en prévention primaire, les données
d’étude sont peu nombreuses.
Si l’analyse d’un sous-groupe de
l’étude WOSCOPS, de patients âgés de plus de 55 ans, met en
évidence une réduction significative des accidents
cardiovasculaires dans le groupe traité, il faut cependant
reconnaître que ces patients n’étaient pas très âgés, dans la mesure
où ils avaient tous moins de 64 ans.
Ainsi, même si l’analyse de
Gordon et Rifkind à partir des données des études de Framingham
et MRFIT laisse penser qu’un traitement de l’hypercholestérolémie
en prévention primaire, dans la population âgée, aboutirait à une
réduction des événements cardiovasculaires aigus, nous ne
disposons pas encore de la certitude de grandes études
d’intervention.
3- Chez les diabétiques
:
En ce qui concerne la population diabétique, nous n’avons
actuellement à notre disposition qu’une analyse de sous-groupes
issus de grandes études d’intervention.
Dans l’étude 4S, l’analyse
du sous-groupe de 202 patients diabétiques suivis pendant 5,4
années met en évidence, chez les patients traités par simvastatine,
une réduction de 55 % des accidents cardiovasculaires (p = 0,002).
Au cours de l’étude de prévention secondaire CARE, l’analyse
d’un sous-groupe de 586 patients diabétiques objective une
réduction significative de 25 % du risque cardiovasculaire, chez les
patients traités par pravastatine.
Il faut cependant noter que,
dans l’étude 4S, les patients diabétiques inclus présentaient tous
une triglycéridémie inférieure à 2,5 mmol/L (ou 2,17 g/L), et que
dans l’étude CARE, la réduction du risque cardiovasculaire n’a été
observée que chez les patients présentant des triglycérides
inférieurs à 1,44 g/L.
Ainsi, les patients diabétiques étudiés dans
les études 4S et CARE étaient essentiellement des sujets hypercholestérolémiques, mais ne présentaient pas, pour la
plupart, les anomalies lipidiques habituellement rencontrées au
cours du diabète non insulinodépendant, c’est-à-dire l’association
d’une hypertriglycéridémie et d’une hypo-HDL-émie.
Ces études
apportent la preuve que le traitement d’une hypercholestérolémie
associée au diabète, au moyen d’une statine, réduit le risque
cardiovasculaire au moins dans les mêmes proportions que dans
la population non diabétique.
Nous attendons avec intérêt les
résultats d’études prospectives en cours, visant à déterminer si le
traitement des anomalies lipidiques propres au diabète
(hypertriglycéridémie, hypo-HDL-émie) est susceptible de réduire
le risque cardiovasculaire du patient diabétique.
E - PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE
:
1- Place de la diététique
:
Si les résultats des grandes études d’interventions primaire et
secondaire ont nettement montré l’efficacité des hypolipidémiants
à réduire le risque cardiovasculaire, nous ne devons pas ignorer
les résultats intéressants des études d’intervention diététique.
Plusieurs travaux ont clairement montré que les régimes riches en
fruits et légumes réduisaient la mortalité coronaire de 24 %, et
la survenue d’accidents vasculaires cérébraux de 26 %.
Ces
résultats confirment ceux de l’étude des sept pays, qui avait montré
une mortalité coronaire plus faible dans les pays ayant une
alimentation riche en végétaux.
L’effet protecteur des fruits et
légumes pourrait être lié à leur richesse en vitamines antioxydantes
et en fibres.
Il se pourrait aussi que la richesse en arginine
de certains aliments (noix, poissons, protéine végétale) puisse
rendre compte de leur effet cardioprotecteur, en favorisant la
production locale d’oxyde nitrique (NO).
L’étude de prévention
primaire menée par Miettinen et Turpeinen a montré qu’un régime
hypocholestérolémiant réduisait le taux plasmatique de cholestérol
de 10,5 % et la mortalité cardiovasculaire de 50 %, sur un suivi de
12 années.
L’étude de prévention secondaire Lyon diet heart
study a mis en évidence une réduction de 70 % de la mortalité
coronaire chez les patients sous régime méditerranéen, riche en
acide a-linolénique, en l’absence de toute modification significative
du taux des lipides plasmatiques.
Ces résultats indiquent que
l’alimentation est susceptible d’avoir des effets positifs dépassant
une simple action sur les Lp plasmatiques (susceptibilité des Lp à
l’oxydation, fonction endothéliale, thrombose…).
Ainsi, la part que
doit prendre la diététique dans la prévention des maladies
cardiovasculaires est essentielle aussi bien en prévention
secondaire que primaire.
Mais il faut savoir que l’application des
mesures diététiques par le patient ne sera effective que si une
éducation efficace et motivante lui est proposée.
Des résultats similaires sont obtenus dans la Lifestyle heart
study.
Les patients soumis à un régime hypocholestérolémiant
et riche en fibres ont arrêté de fumer et pratiquent une activité
physique régulière.
Ils présentent après 1 an, une régression
significative des lésions coronaires angiographiques.
2- Traitements médicamenteux
:
Ils ne seront utilisés qu’en seconde intention, si les objectifs
lipidiques de traitement ne sont pas obtenus par les seules mesures
diététiques.
Sans entrer dans la discussion de la place respective
des statines et des fibrates, les premières trouvant plutôt leurs
indications dans les hypercholestérolémies prédominantes, les
seconds dans les hypertriglycéridémies nous rappellerons ici
simplement les valeurs seuil de décisions thérapeutiques
recommandées par le groupe de l’ANDEM et les
recommandations de l’ALFEDIAM pour le cas particulier des diabétiques.
Si la communauté médicale est actuellement unanime pour traiter
les hyperlipidémies en préventions secondaire et primaire, et si les
consensus sont de plus en plus obtenus sur les modalités
thérapeutiques, le problème auquel nous sommes confrontés est
celui de la compliance du patient au traitement et de l’assurance
qu’un contrôle satisfaisant des paramètres lipidiques sera
obtenu.
En effet, toutes les études indiquent que la prise en
charge de l’hyperlipidémie est peu efficace en termes de
normalisation du bilan lipidique.
Ainsi, l’étude réalisée à partir du
registre MONICA, en prévention primaire, fait apparaître que
seulement 47 % des patients traités pour hypercholestérolémie sont correctement contrôlés.
L’étude EUROASPIRE met en évidence,
dans la population européenne étudiée, que 52 % des patients
hypercholestérolémiques traités en prévention secondaire n’ont pas
normalisé leur bilan lipidique.
Une étude américaine récente
montre que les prescriptions d’hypolipidémiants sont inadéquates
ou insuffisantes dans 38 % des cas.
Par ailleurs, le niveau de compliance des patients, déjà faible dans les études contrôlées, est
extrêmement bas dans la population générale.
Le manque
d’informations données aux patients et la quasi-absence
d’éducation sur la diététique et les facteurs de risque sont
vraisemblablement une des explications à cette faible compliance.
L’éducation du patient sur les facteurs de risque apparaît
indispensable si l’on souhaite qu’il adhère à la prise en charge
thérapeutique.
Des conseils antitabac donnés de « façon intensive »
permettent d’obtenir l’arrêt de l’intoxication tabagique chez 60 %
des patients, contre 28 % dans un groupe recevant des conseils
« classiques ».
Conclusion
:
Les facteurs de risque de l’athérosclérose sont de mieux en mieux
identifiés. Parmi ceux-ci, les dyslipidémies jouent l’un des rôles les plus
importants.
De nombreuses études épidémiologiques ont montré le rôle athérogène des LDL, en particulier sous leurs formes oxydées, telles que
l’on les trouve dans la plupart des hypercholestérolémies.
Ces anomalies
lipidiques s’accompagnent souvent d’une diminution des HDL, et
surtout de la fraction HDL-2, dont le pouvoir protecteur vis-à-vis de
l’athérosclérose est bien admis.
L’hypertriglycéridémie, par elle-même,
mais aussi par l’hypo-HDL-émie et les anomalies qualitatives des LDL
qui l’accompagnent, et par les troubles de l’hémostase qu’elle induit,
est un facteur de risque vasculaire qu’il faut également prendre en
compte.
D’autres marqueurs de risque tels que la présence en excès de
la Lp(a) et l’hyperlipidémie postprandiale peuvent jouer un rôle dans
l’athérothrombogenèse.
Enfin, l’existence de facteurs de risque associés,
tels que le tabagisme, l’hypertension artérielle ou le diabète, aggravent
considérablement le risque cardiovasculaire.
Les grandes études de
préventions primaire et secondaire ont bien montré qu’un traitement
adapté des dyslipidémies réduit la morbimortalité cardiovasculaire, en
particulier coronarienne, et la mortalité globale.
Les modalités de prise
en charge thérapeutique des patients hyperlipidémiques doivent tenir
compte du type d’anomalie lipidique observé, mais aussi des autres
facteurs de risque associés.
La prévention du risque vasculaire global
implique une collaboration pluridisciplinaire entre cardiologues,
angiologues, hypertensiologues et endocrinologues.
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