Introduction :

Les déficits immunitaires héréditaires représentent un ensemble hétérogène de maladies qui perturbent tel ou tel aspect du fonctionnement du système immunitaire.

Leur nombre est actuellement estimé à 80.

La plupart de ces déficits ont une incidence rare, mais ensemble, leur incidence est estimée à un cas pour 5 000 naissances.

Ces déficits sont classiquement scindés en plusieurs groupes comprenant : les déficits de l’immunité cellulaire, les déficits de l’immunité humorale, les déficits en complément et les déficits touchant les cellules du système phagocytaire.

Dans cette revue, nous ne considérerons que les déficits primitifs de l’immunité cellulaire et de l’immunité humorale.

Déficits primitifs de l’immunité cellulaire :

A - Physiopathologie et données générales :

Ces déficits sont dus à une atteinte héréditaire d’un des composants du système immunitaire intervenant dans la différenciation et/ou la fonction des lymphocytes T (les lymphocytes T et leurs précurseurs, l’environnement thymique et les cellules présentatrices d’antigène).

Étant donné la place centrale qu’occupent les lymphocytes T dans la réponse immune, ces déficits entraînent un dysfonctionnement non seulement des lymphocytes T, mais également des autres effecteurs de la réponse immune qui sont activés par les lymphocytes T, tels que les lymphocytes B et les cellules phagocytaires.

Les déficits profonds de l’immunité cellulaire se présentent ainsi comme des déficits combinés induisant des manifestations cliniques dès les premiers mois de vie alors que les déficits modérés peuvent se manifester plus tard jusqu’à l’âge adulte.

Les déficits de l’immunité cellulaire sont responsables de quatre grands types de manifestations cliniques : les infections, l’allergie, l’auto-immunité et une susceptibilité particulière à différents types de cancer.

Les infections sont de loin les complications les plus fréquentes et le plus souvent révélatrices.

D’une manière générale, les lymphocytes T jouent un rôle essentiel dans la défense contre les micro-organismes à développement intracellulaire en exerçant trois fonctions : la cytotoxicité HLA (human leukocyte antigen)-restreinte, la production de lymphokines et l’activité auxiliaire dite helper.

La cytotoxicité HLA-restreinte s’exerce vis-à-vis des cellules infectées par des micro-organismes, surtout des virus, et est nécessaire notamment au contrôle de la latence des virus du groupe Herpès.

Les lymphokines produites par les lymphocytes T, telles que l’interféron delta, le TNFbêta(tumor necrosis factor bêta) et le GM-CSF (granulocyte-monocyte colony stimulating factor) activent les macrophages et leur permettent de tuer les micro-organismes parasites obligatoires ou facultatifs des macrophages : des bactéries (mycobactéries, Listeria, légionelle, salmonelle...), des parasites (Pneumocystis carinii, toxoplasme), des champignons et des virus.

De plus, par le biais d’une interaction CD40-CD40 ligand, les lymphocytes T activent le macrophage en induisant une sécrétion d’interleukine (IL) 12 nécessaire à la destruction par ce dernier des cryptosporidies et du Pneumocystis.

L’activité auxiliaire est quant à elle nécessaire à la production d’anticorps par les lymphocytes B.

Les IgG facilitent, dans l’ensemble des compartiments extracellulaires, la phagocytose des micro-organismes à développement extracellulaire (bactéries pyogènes, champignons, virus dans leur phase de diffusion extracellulaire).

Les IgM ont la même action, limitée au secteur vasculaire.

Les IgA ont un rôle essentiellement au niveau des muqueuses en neutralisant les toxines, les bactéries et les virus avant leur contact avec les épithéliums.

Les déficits de l’immunité cellulaire sont également fréquemment responsables d’un retard staturopondéral, soit directement par le biais des infections répétées, soit indirectement par le biais de diarrhée chronique et de malabsorption provoquées par ces infections.

Le diagnostic et la caractérisation d’un déficit de l’immunité cellulaire reposent sur des explorations biologiques.

Une bonne interprétation de la numération formule sanguine est essentielle dans ce cadre puisque la majorité de ces déficits s’accompagne d’une lymphopénie.

Outre ces explorations spécifiques de l’étude de l’immunité cellulaire, il est indispensable d’apprécier le retentissement de ce déficit sur la fonction humorale.

De plus, d’autres études plus spécifiques comme la caractérisation d’un déficit moléculaire (recherche de mutations des gènes suspectés), la recherche d’anomalies cytogénétiques (réalisation d’un caryotype lymphocytaire à la recherche de cassures chromosomiques ou de translocations) ou une étude fonctionnelle approfondie des lymphocytes T peuvent être nécessaires en fonction du contexte clinique et/ou biologique.

Les déficits de l’immunité cellulaire sont multiples et peuvent être classés en trois groupes en fonction de leur sévérité et de leur association à d’autres signes cliniques : les DICS, les déficits immunitaires avec lymphocytes T présents, les déficits immunitaires complexes.

B - Déficits immunitaires combinés sévères :

Il s’agit d’un groupe de maladies caractérisées par un défaut profond de la différenciation des lymphocytes T, associé ou non à un défaut de différenciation d’autres lignées, qui entraînent un décès précoce dans tous les cas en l’absence de greffe de moelle osseuse.

L’incidence estimée est de 1/50 000 à 1/100 000 naissances.

En fonction de leur mode de transmission et du blocage éventuel de la différenciation d’autres lignées (B, natural killer [NK]), les DICS se répartissent classiquement en plusieurs types :

– la dysgénésie réticulaire avec absence de différenciation des lignées lymphoïdes, myéloïdes et érythroblastiques ;

– l’alymphocytose avec absence de lymphocytes T et B ;

– le DICS avec lymphocytes B présents, lié à l’X ou autosomique récessif ;

– le déficit en adénosine désaminase (ADA).

1- Manifestations cliniques :

* Infections :

La présentation clinique est relativement homogène et se caractérise par la survenue précoce d’infections principalement respiratoires et/ou digestives.

Une étude rétrospective sur 117 patients atteints de DICS suivis dans l’unité d’immunologie et d’hématologie pédiatriques de l’hôpital Necker-Enfants

Malades a montré que les manifestations infectieuses révélatrices de la maladie étaient principalement les candidoses orales récidivantes, une diarrhée chronique avec retard staturopondéral et une pneumopathie interstitielle.

La persistance et la répétition de ces différentes infections sont rapidement responsables de malnutrition.

Les microorganismes responsables et la fréquence des infections ne sont pas différents d’un type de DICS à l’autre.

Parmi les 28 patients vaccinés par le BCG (bacille de Calmette-Guérin), dix ont présenté une infection qui était localisée pour deux d’entre eux et disséminée au foie, à la rate et aux poumons pour les huit autres.

Cette infection fut fatale pour trois patients.

Parmi les six patients ayant reçu une vaccination orale par le virus de la poliomyélite atténué, le virus était détecté dans les selles de trois d’entre eux mais aucun n’a développé de poliomyélite.

Il est ainsi évident que les vaccins vivants sont formellement contre-indiqués chez les patients suspects d’être atteints d’un DICS.

* Maladie du greffon contre l’hôte :

Les manifestations cliniques non liées à des infections consistent principalement en une réaction du greffon contre l’hôte (RGCH) liée à l’incapacité de ces patients à rejeter des cellules allogéniques.

Les deux sources possibles de cellules allogéniques pouvant être responsables d’une telle réaction sont les lymphocytes maternels et les transfusions de cellules sanguines.

La présence de lymphocytes maternels dans le sang circulant se détecte par typage HLAdes lymphocytes T ou par d’autres marqueurs polymorphes.

Ces techniques permettent d’en détecter chez environ 50 %des patients.

Leur nombre varie de dix à plusieurs milliers par mLet leur phénotype est en règle générale normal, hormis un certain degré d’activation attestée par l’expression de la molécule DR ou du récepteur de l’IL2 à leur surface.

La présence de lymphocytes maternels demeure asymptomatique dans la majorité des cas mais entraîne dans 30 à 40 % des cas des symptômes modérés consistant en un érythème, provoqué par une infiltration de l’épiderme cutané par ces lymphocytes, une hyperéosinophilie et une élévation modérée des enzymes hépatiques révélatrice d’un infiltrat cellulaire T périportal.

La présence de ces lymphocytes maternels peut en revanche retarder le diagnostic en masquant la lymphopénie et il ne faut pas hésiter, devant un tableau clinique évocateur de DICS, à les rechercher par typage HLA ou par d’autres marqueurs polymorphes.

De plus, ces lymphocytes maternels peuvent être un obstacle à la prise de greffe après greffe de moelle déplétée en lymphocytes T si le donneur n’est pas la mère et si le patient n’a pas reçu au préalable un conditionnement par chimiothérapie comprenant des immunosuppresseurs et des drogues myéloablatives.

En cas de greffe de moelle osseuse en situation HLA identique, on peut assister à une augmentation importante du nombre de lymphocytesTprovenant du donneur, cytotoxiques vis-à-vis de ces cellules maternelles 10 à 12 jours après la greffe.

Cette réaction entraîne la disparition rapide des lymphocytesTmaternels.

Elle peut être responsable de symptômes mimant une RCGH.

À l’opposé, la transfusion de lymphocytes allogéniques lors de transfusion de culots globulaires, de plaquettes ou de plasma entraîne habituellement une RCGH extrêmement sévère et en général fatale marquée par une érythodermie nécrosante diffuse, une mucite digestive et une destruction de l’épithélium biliaire parfois associées à une nécrose médullaire.

Ces symptômes apparaissent en général 2 à 4 semaines après la transfusion et résistent aux agents immunosuppresseurs les plus puissants.

La prévention de cette complication implique l’irradiation systématique de tout produit sanguin labile transfusé à un enfant suspect de DICS.

* Autres signes :

À l’examen clinique, outre les signes relatifs à la dénutrition et aux différentes infections, il est habituel de constater l’absence de ganglions périphériques, notamment inguinaux.

En général, il n’existe pas de splénomégalie ni d’hépatomégalie.

Leur présence ne remet pas en cause le diagnostic mais doit faire rechercher une infection, notamment par le BCG.

2- Histologie :

D’un point de vue histopathologique, les DICS se caractérisent par une hypoplasie profonde des organes lymphoïdes.

Le thymus est également anormal avec une absence de compartiment lymphoïde et une absence de différenciation des cellules épithéliales et de corpuscules de Hassall.

Ceci ne reflète pas une anomalie primitive des composants épithéliaux du thymus puisque, après greffe de moelle osseuse, ils deviennent fonctionnels.

Cette donnée démontre par ailleurs que l’afflux de cellules du système hématopoïétique précurseurs de la lignée lymphoïde est nécessaire à la différenciation de l’épithélium thymique.

3- Diagnostic :

Dans la plupart des cas, le diagnostic de DICS est évoqué devant les signes infectieux décrits ci-dessus.

Il peut l’être également devant la notion d’antécédents familiaux de décès en bas âge en contexte infectieux, qui permettent de plus de suspecter le mode de transmission éventuel.

La confirmation du diagnostic repose alors sur l’examen clinique mais surtout sur des tests biologiques simples.

L’absence de ganglion palpable, notamment dans les plis inguinaux, l’absence d’amygdale, l’absence d’ombre thymique à la radiographie du thorax et une lymphopénie sont en effet particulièrement évocatrices.

La lymphopénie a une grande valeur diagnostique puisque, chez le nourrisson, le taux normal de lymphocytes est de 6 000 ± 3 000/mm3.

Dans une série récente, parmi 59 patients atteints de DICS, seulement six patients avaient un nombre normal ou augmenté de lymphocytes. De plus, cette lymphopénie est en général profonde.

Ainsi, une lymphopénie inférieure à 1 000/mm3 a été détectée chez 57 patients parmi 104 atteints de DICS typiques.

De plus, 90 % des patients présentaient un nombre de lymphocytes inférieur à 2 500/mm3.

Le dosage pondéral des Ig par néphélométrie montre en général une absence d’IgM et d’IgA.

Le taux d’IgG est, en revanche, normal en règle générale puisque celles-ci sont d’origine maternelle.

L’étude du phénotype lymphocytaire est essentielle puisqu’elle permet de confirmer la déplétion profonde en lymphocytes T et de préciser le nombre de lymphocytes B et de cellules NK.

Les tests de prolifération lymphocytaire en présence de mitogène et d’antigène permettent de confirmer la nonfonctionnalité de ces lymphocytes.

Les diagnostics différentiels tels que l’infection congénitale par le virus de l’immunodéficience humaine (HIV) avec déficit immunitaire précoce, le syndrome de Di George et les rares cas de lymphopénie transitoire liée à une infection maternofoetale tardive par le virus de la rubéole sont facilement écartés.

4- Particularités des différents types de déficits immunitaires combinés sévères :

* DICS avec absence de lymphocytes T et B (alymphocytose) :

Un cinquième des patients atteints de DICS présentent ce phénotype, qui se caractérise en outre par la présence de cellules NK fonctionnelles.

Ce type de DICS est de transmission autosomique récessive.

Ces caractéristiques sont très proches de celles observées chez la souris SCID (severe combined immunodeficiency).

Dans ce modèle murin, il existe un défaut de réarrangement des gènes des récepteurs T pour l’antigène (TCR) et des Ig caractérisé par une anomalie de jonction des régions codantes.

De plus, les cellules de la souris SCID ne réparent pas correctement les cassures doublebrin de l’acide désoxyribonucléique (ADN) induites par exemple par les radiations ionisantes.

Récemment, il a été montré qu’il était possible de complémenter ce déficit par un fragment de chromosome 8 humain. Le gène responsable a été identifié.

Il code la protéine kinase ADN-dépendante (DNA PK).

Cette kinase se fixe sur les brins d’ADN cassés après liaison du complexe protéique Ku lors du processus de réarrangement V(D)J comme après cassure de l’ADN double-brin provoquée par les radiations ionisantes.

La DNA PK est susceptible de phosphoryler un grand nombre de substrats, dont les protéines Rag et p53.

Chez les patients présentant une alymphocytose, une recombinaison V(D)J anormale a également été mise en évidence. De plus, les cellules de certains patients sont excessivement sensibles aux radiations ionisantes.

Il apparaît ainsi que les patients présentant une alymphocytose peuvent être séparés en deux groupes en fonction de l’existence ou non de cette radiosensibilité excessive de leurs cellules.

Chez les patients dont les cellules ne sont pas anormalement radiosensibles, il a été trouvé récemment des mutations de Rag 1 ou Rag 2, protéines nécessaires à l’initiation du réarrangement V(D)J.

En revanche, chez les patients dont les cellules sont anormalement radiosensibles et qui ont donc un phénotype très proche de la souris SCID, le mécanisme moléculaire précis n’a pu être encore identifié puisque, contrairement à la souris, l’activité DNAPK est normale.

* DICS avec lymphocytes B présents :

Ce DICS se caractérise par la présence de lymphocytes B en général non fonctionnels et par l’absence ou non de cellules NK.

D’un point de vue diagnostique, ces DICS peuvent parfois se présenter avec un nombre de lymphocytes modérément diminué, voire normal.

Le phénotypage lymphocytaire permet en fait rapidement de poser le diagnostic, en montrant exclusivement des lymphocytes de phénotype B.

Il existe trois maladies génétiques distinctes responsables de ce phénotype.

La plus fréquente, liée au chromosome X, est due à un déficit en chaîne delta du récepteur de l’IL2 (IL2Rdelta) et représente à elle seule 50 % de l’ensemble des DICS.

Une grande variété de mutations a été décrite sans que l’on puisse corréler celles-ci avec la sévérité du phénotype.

Le seul défaut du récepteur de l’IL2 ne peut expliquer l’absence de différenciation des lymphocytes T et des cellules NK puisque chez la souris IL2(-), comme chez les patients dont les lymphocytesTsont sélectivement incapables de produire de l’IL2, les différenciations des cellules T et NK sont normales. De fait, cette chaîne delta participe également à la structure des récepteurs de l’IL4, l’IL7, l’IL9 et l’IL15.

Il est probable que parmi ces cytokines, l’IL7 soit la plus importante puisqu’elle semble jouer un rôle important dans la prolifération de précurseurs lymphoïdes T immatures.

La seconde maladie génétique responsable de ce phénotype est de transmission autosomique récessive et est due à une anomalie du gène codant la protéine Jak3 qui intervient dans la transduction des signaux d’activation après liaison de ces différentes cytokines à IL2Rdelta.

La troisième maladie se caractérise par une absence exclusive de lymphocytes T.

Elle est provoquée par des mutations du gène codant la chaîne á du récepteur de l’IL7.

* Déficit en ADA :

Ce déficit est responsable de 20 % des DICS.

Ce défaut enzymatique provoque une inhibition de la synthèse d’ADN dans les précurseurs lymphoïdes par accumulation d’acide déoxyadénosine triphosphate (dATP).

Dans la plupart des cas (85 %), le déficit enADAest responsable d’un DICS typique avec une lymphopénie profonde en lymphocytes T, B et NK.

Les manifestations cliniques surviennent en général plus précocement que dans les autres formes de DICS.

De plus, 50 %des patients présentent des anomalies osseues et cartilagineuses des jonctions chondrosternales et du bassin avec une dysplasie modérée.

Certains patients présentent de plus des signes neurologiques avec parfois cécité et dystonie.

Le diagnostic du déficit enADAs’effectue par mesure de l’activitéADAdans les érythrocytes et dans les lymphocytes. Parfois, le phénotype est moins sévère et un déficit en ADA peut se révéler bien plus tard par une lymphopénie progressive, associée notamment à des manifestations auto-immunes.

Dans cette situation, le taux de dATPdans les érythrocytes est habituellement moins élevé que dans les formes avec phénotype sévère.

* Dysgénésie réticulaire :

Il s’agit d’une forme extrêmement rare de transmision probablement autosomique récessive, dont le gène responsable n’a pas encore été authentifié, et qui se caractérise par un blocage de la différenciation affectant non seulement les lignées lymphoïdes mais également la lignée myéloïde.

La lymphopénie est ainsi associée à une neutropénie d’origine centrale souvent sévère et, à un moindre degré, une thrombopénie et une anémie centrales.

* Autres DICS :

De rares patients présentent une lymphopénie T sévère d’expression clinique précoce sans que le phénotype ni les anomalies génétiques ne rentrent dans le cadre d’une des formes de DICS sus-citée.

Par ailleurs, certains patients présentent une absence de différenciation des lymphocytes T associée à une atrésie multiple du tube digestif (gastrique et/ou intestinale).

Il est probable que la transmission de ce phénotype soit autosomique récessive, bien que le(s) gène(s) ne soit(ent) pas encore authentifié(s).

On ne sait pas notamment s’il s’agit d’un syndrome dû à une anomalie de gènes contigus ou s’il existe un facteur impliqué dans la différenciation du tube digestif et de la lignée lymphoïde.

5- Prise en charge thérapeutique :

La prise en charge des patients atteints de DICS est urgente, étant donné la menace vitale que représentent certaines infections.

Elle nécessite le transfert en unité spécialisée d’immunologie pédiatrique.

Le traitement repose sur la greffe de moelle osseuse, qui est à ce jour le seul moyen d’éviter une évolution fatale dans tous les cas, dans les premiers mois de vie.

Le pronostic de la greffe dépend essentiellement du type de donneur mais également de l’état clinique nutritionnel et infectieux du patient avant la greffe.

Ainsi, avant la greffe, il est impératif de prévenir les infections par des méthodes d’isolement avec, au minimum, port de gants et de masque et, au mieux, la mise du nourrisson dans un isolateur de type flux laminaire ou enceinte stérile.

L’enfant est également mis systématiquement sous cotrimoxazole et reçoit une substitution en Ig polyvalentes.

La prévention des réactions graves de RGCH post-transfusionnelles impose l’irradiation systématique de tous les produits sanguins labiles.

En cas d’infection, le traitement antibiotique est dans la mesure du possible adapté au(x) germe(s) identifié(s) et se fait de principe par voie parentérale et à forte dose.

En l’absence de germe identifié, l’antibiothérapie est probabiliste, à large spectre, active sur les pyogènes, les champignons et les germes opportunistes selon la localisation de l’infection.

En cas d’antécédent de vaccination par le BCG, le patient est traité de façon systématique par une association d’antituberculeux.

La prise en charge nutritionnelle conditionne également le pronostic et justifie dans la majorité des cas la mise en route précoce d’une nutrition parentérale à l’aide d’un cathéter central.

Parfois l’état hémodynamique et/ou respiratoire de certains patients nécessite la prise en charge en unité des soins intensifs, devant la nécessité de réaliser des gestes invasifs, comme l’intubationventilation assistée, qui se justifient par la possibilité réelle de guérison de l’enfant, si le cap critique peut être passé, après la réalisation d’une greffe de moelle osseuse.

La greffe de moelle osseuse permet la guérison de 95 à 100 % des patients si elle est réalisée en situation HLA identique avec un donneur de la fratrie.

Ce type de greffe s’effectue sans conditionnement puisque le taux de prise avoisine 100 %.

Ces patients ne font classiquement pas de RGCH.

La reconstitution immunitaire T et B est rapide et s’effectue dès le premier mois après la greffe.

On peut concevoir que cette greffe, dans les situations instables, s’effectue en urgence, éventuellement en unité de soins intensifs.

Les rares décès dans cette situation sont dus en fait aux complications des infections contractées avant la greffe.

Malheureusement, seulement 20 % des patients peuvent bénéficier d’un tel donneur.

Dans les autres cas, la greffe est réalisée à partir d’un des deux parents, en situation HLA non identique intrafamiliale.

Cette technique impose la déplétion du greffon en lymphocytes T, afin de prévenir la RGCH qui serait fatale dans tous les cas.

Ceci impose d’effectuer un conditionnement pour permettre une prise du greffon.

Le conditionnement préconisé actuellement comprend l’association de busulfan (8 mg/kg dose totale) et de cyclophosphamide (200 mg/kg dose totale).

Dans la dernière étude européenne multicentrique, la survie est de 52 % à 4 ans.

Dans l’analyse multivariée, la présence d’une infection pulmonaire avant la greffe et l’absence de méthode d’isolement du patient étaient les deux seuls facteurs qui diminuaient significativement la survie.

Récemment, une nouvelle étude en cours de publication réalisée par Bertrand et al montre que la survie dépend du type de DICS puisque la survie sans maladie à 5 ans est de 60 % (70 % depuis 1992) pour les DICS avec lymphocytesBprésents et n’est que de 35 % (45 % depuis 1992) pour les patients atteints de DICS avec absence de lymphocytesTetB(p = 0,002).

La présence d’une infection pulmonaire avant greffe demeure un facteur de risque péjoratif quel que soit le type de DICS.

Malgré la déplétion lymphocytaire du greffon, une RGCH aiguë est survenue chez 50 %des patients et uneRGCHchronique chez 32 %.

La présence d’une RGCH aiguë de grade supérieur à II est un facteur de mauvais pronostic comme la survenue de greffon contre l’hôte (GVH) chronique.

Du fait de la déplétion du greffon, la reconstitution immunitaire est lente.

Ainsi, dans une étude rétrospective, une fonction T normale n’apparaît que 6 mois à 1 an après la greffe mais survient chez plus de 90 % des patients en vie.

La reconstitution B est encore plus lente (jusqu’à 2 ans ou plus) et souvent incomplète puisque 30 %des patients reçoivent des perfusions régulières d’Ig plus de 5 ans après la greffe.

Ces deux dernières études démontrent par ailleurs que pour les DICS avec lymphocytes B présents, ni la survie, ni la qualité et la rapidité de la reconstitution immunitaire ne sont améliorées en cas de conditionnement préalable, contrairement aux DICS avec alymphocytose.

De plus, ce type de conditionnement n’améliore pas le développement de lymphocytesBdu donneur dans le cas des DICS avec lymphocytesBprésents (Haddad et al, soumis pour publication).

Ainsi, au vu de ces dernières données, l’attitude actuelle est de ne pas effectuer de conditionnement avant greffe de moelle osseuse en situation HLA non identique pour les enfants atteints de DICS avec lymphocytes B présents.

En l’absence d’un donneur HLA identique, une autre alternative consiste à utiliser un donneur HLA compatible non apparenté, à partir de fichiers nationaux ou internationaux de donneurs volontaires de moelle osseuse.

La réalisation d’une telle greffe nécessite un délai allant de 1 à 6 mois.

Ce délai et les résultats des greffes HLA non identiques intrafamiliales expliquent que cette procédure est actuellement peu employée dans le cadre des DICS.

Une autre alternative thérapeutique consiste à effectuer, après diagnostic anténatal, une greffe de moelle osseuse in utero.

Cette démarche permettrait, selon la théorie des auteurs, d’effectuer une greffe en situation HLA non identique avant que ne se développe complètement le système immunitaire et la reconnaissance du « soi » du receveur in utero.

Les résultats initiaux encourageants n’ont cependant pas été confirmés par la suite.

Dans l’ensemble, la greffe de moelle osseuse permet de guérir la majorité des patients avec des résultats globalement satisfaisants et surtout sans aucune séquelle.

Le facteur pronostique essentiel est la précocité du diagnostic afin d’éviter la survenue d’infections graves par une prise en charge adéquate en milieu spécialisé.

Ces résultats justifient également l’utilisation de traitements agressifs allant jusqu’à la réanimation.

Dans le cas particulier des patients atteints de DICS par déficit en ADA, il existe une alternative médicamenteuse par l’utilisation de polyéthylène glycol-ADA (PEG-ADA) qui permet dans certains cas d’éviter une greffe de moelle osseuse s’il n’existe pas de donneur HLA-identique intrafamilial.

Hormis ces traitements conventionnels par greffe de moelle osseuse ou PEGADA, les patients atteints de DICS pourront probablement bénéficier, dans un avenir relativement proche, d’un traitement par thérapie génique.

C - Déficits primitifs de l’immunité cellulaire avec lymphocytes T présents :

Ce type de déficit immunitaire est responsable d’infections anormalement fréquentes dans l’enfance, associées parfois à des manifestations autoimmunes.

Les examens biologiques permettent de détecter des lymphocytes T mais en nombre variable et peu fonctionnels.

Cette présentation se retrouve en fait dans de nombreux syndromes dont la plupart ne sont pas encore clairement authentifiés au plan moléculaire.

1- Manifestations cliniques :

Les patients présentant ce type de déficit ne développent pas en général d’infections menaçant le pronostic vital dans la première année de vie, contrairement aux patients atteints de DICS.

En revanche, ils sont exposés à de nombreuses complications dues directement ou indirectement au dysfonctionnement de leurs lymphocytes T et parfois de leurs lymphocytes B.

Ces complications sont les infections, l’auto-immunité, l’allergie et une forte prédisposition aux cancers.

Dans une analyse de 25 patients atteints de ce type de déficit immunitaire, tous les patients présentaient des infections récidivantes qui correspondaient à la première manifestation clinique pour 22 d’entre eux.

Les infections pulmonaires et bronchiques, responsables de dilatations des bronches (DDB), et les infections digestives, responsables de diarrhées sévères et chroniques, sont les manifestations les plus fréquentes.

Le plus souvent, la répétition de ces infections est responsable d’un retard staturopondéral avec malnutrition, rendant souvent nécessaire la renutrition par voie parentérale.

Environ deux tiers des patients développent des infections virales, le plus souvent du groupe Herpès, sévères et répétées.

Ces patients présentent également de façon fréquente des infections à Pox virus et papillomavirus humain (HPV) responsables de verrues et de condylomes.

De même, la survenue de candidoses cutanées ou muqueuses et les infections du système nerveux central d’origine bactérienne ou virale sont fréquentes.

Les manifestations auto-immunes représentent une complication très fréquente de ce type de déficit immunitaire.

Elles surviennent chez environ la moitié des patients, quelle que soit la nature du déficit précis sous-jacent, aussi bien de façon précoce dans la petite enfance que plus tard chez l’adulte jeune.

Ces manifestations sont dues le plus souvent à la présence d’auto-anticorps dirigés contre les cellules sanguines circulantes, entraînant ainsi une anémie, une thrombopénie et/ou une neutropénie.

Des colites inflammatoires sont également fréquemment détectées.

Des complications viscérales à type d’hépatite auto-immune et de vascularite rénale ou cérébrale ont également été observées.

Ces manifestations auto-immunes sont le plus souvent sévères avec une forte tendance à la récidive, ce qui justifie la plupart du temps un traitement agressif à base d’immunosuppresseurs, dont l’utilisation peut aggraver le déficit immunitaire et rendre la prise en charge thérapeutique délicate.

Le mécanisme de l’auto-immunité demeure incompris, bien qu’il soit plausible qu’il s’agisse d’un défaut de régulation par les lymphocytes T de la production d’autoanticorps par les lymphocytes B.

Les manifestations allergiques (eczéma, asthme, urticaire...) sont également fréquentes dans ce type de déficit immunitaire (48 % des cas dans une série personnelle).

De façon corollaire, une hyper-IgE est fréquemment retrouvée.

La survenue de cancers et particulièrement de lymphomes est une cause fréquente de décès chez ces patients.

Il est intéressant de constater, bien que ce ne soit pas clairement démontré, que l’incidence des cancers chez les patients atteints de déficit immunitaire T a tendance à diminuer si les infections sont bien contrôlées.

2- Diagnostic :

Le diagnostic doit être suspecté devant la survenue d’infections à répétition associées à des manifestations auto-immunes ou allergiques.

Cependant, ce tableau clinique complet est rarement présent, notamment dans les premières années de vie, et le diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire doit être recherché devant des infections anormalement récidivantes notamment bronchopulmonaires et/ou digestives, en l’absence de cause locorégionale évidente, ou simplement devant un retard de croissance sans cause évidente.

De même, la survenue d’une pathologie auto-immune chez un jeune enfant, a fortiori si une tendance à la récidive ou à la chronicité apparaît, et/ou la survenue de manifestations allergiques sévères et répétées justifient la recherche d’un déficit de l’immunité cellulaire associé ou non à un déficit de l’immunité humorale.

Enfin, le diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire peut être découvert lors du bilan systématique d’une hypogammaglobulinémie.

Le diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire repose sur la constatation d’une lymphopénie T, parfois modérée, associée à des anomalies fonctionnelles attestées in vitro par une diminution de la prolifération vis-à-vis des mitogènes et/ou des antigènes après immunisation (antigènes vaccinaux) et in vivo par une négativité des intradermo-réactions.

Ces patients présentent classiquement une hypogammaglobulinémie modérée et parfois dissociée, mais peuvent aussi paradoxalement présenter une hypergammaglobulinémie, qui ne doit pas faire rejeter le diagnostic.

3- Particularités des différents types de déficits primitifs de l’immunité cellulaire avec lymphocytes T présents :

* Formes atypiques de DICS :

Certains patients atteints de DICS, notamment dans le cas de déficit en IL2R delta et de déficit en ADA, ont une présentation clinique atténuée, avec développement de lymphocytes T peu fonctionnels.

Ces patients présentent donc une symptomatologie clinique moins grave et moins typique que celle rencontrée classiquement dans les DICS.

Les examens biologiques permettent cependant de faire le diagnostic.

Malgré cette présentation clinique, l’approche thérapeutique est la même que celle des DICS.

* Défaut d’expression des molécules HLA de classe II :

Ce déficit, de transmission autosomique récessive, a été décrit en 1979.

Depuis, une cinquantaine de cas ont été rapportés, principalement chez des patients du bassin méditerranéen.

D’après une série récente de 30 patients, la maladie se révèle généralement, dans les premières années de vie, par la survenue d’infections bronchopulmonaires à répétition et de diarrhée chronique.

L’évolution clinique est marquée par une dénutrition secondaire à la diarrhée chronique et par la survenue fréquente d’hépatites et de cholangites souvent secondaires à une infection à cryptosporidie, de méningoencéphalites virales et de nombreuses manifestations auto-immunes.

En l’absence de greffe de moelle osseuse, le décès survient rapidement, à l’âge moyen de 4 ans, souvent dû à la répétition d’infections graves à adénovirus, entérovirus et herpèsvirus, bien que quelques patients aient survécu au-delà de l’âge de 18 ans.

Le diagnostic repose sur l’abence de détection des molécules HLADR, DPet DQ à la surface de toutes les cellules qui expriment de façon constitutive les molécules HLA de classe II (lymphocytes B, monocytes) et à la surface de certaines cellules après activation par l’interféron delta (lymphocytes T, fibroblastes).

L’expression des moléculesHLAde classe I est réduite de façon variable d’un patient à l’autre.

Le nombre de lymphocytes T est normal mais il existe une profonde lymphopénie CD4.

La réponse aux antigènes testée in vitro et in vivo par la production d’anticorps est absente mais la réponse allogénique ainsi que la réponse aux mitogènes in vitro sont conservées.

Il existe habituellement une hypogammaglobulinémie affectant principalement les IgG2 et les IgA.

Ce déficit immunitaire de transmission autosomique récessive est lié à un défaut de la régulation transcriptionnelle des gènes codant les moléculesHLAde classe II.

En effet, la maladie ne ségrège pas avec le complexe HLA.

Des expériences de fusion entre des lignées cellulaires B de différents patients ont permis de mettre en évidence quatre groupes de complémentation.

Pour le groupeAde complémentation, il a récemment été montré que la maladie était due à des mutations du gène codant un facteur transactivateur : CIITA.

Ce facteur est indispensable à l’activation de la transcription des gènes HLA de classe II mais ne se lie pas à l’ADN.

Pour les trois autres groupes de complémentation, il a été montré que la maladie était due à des mutations des gènes codant les facteurs RFXANK (groupe B), RFX5 (groupe C) et RFXAP (groupe D).

Ces trois facteurs sont en fait trois sous-unités de la protéine RFX, qui se fixe à la région X1 du promoteur des gènes HLAde classe II.

Une mutation d’un de ces facteurs empêche la fixation de RFX à la région X1, ce qui a pour effet de rendre le promoteur inactif et la transcription des molécules HLA de classe II impossible.

* Déficits en CD3 :

Ce déficit de transmission autosomique récessive est extrêmement rare puisque seulement trois cas ont été décrits.

La symptomatologie n’est pas spécifique et consiste en l’association d’infections bactériennes plus ou moins sévères, de diarrhée avec dénutrition et de manifestations auto-immunes.

Biologiquement, le nombre de lymphocytes est normal.

L’élément essentiel est le défaut d’expression du complexe CD3-TCR (10 à 50 %de la normale).

La prolifération in vitro en réponse à l’anti-CD3 est basse alors que la prolifération en réponse aux antigènes est variable d’un patient à l’autre et selon l’antigène testé, suggérant qu’un nombre limité de complexes CD3- TCR est suffisant pour transmettre un signal d’activation.

Le déficit humoral est limité et variable d’un patient à l’autre.

* Déficit en tyrosine kinase ZAP 70 et autres déficits de l’activation des lymphocytes T :

Chez certains patients présentant un déficit de l’immunité cellulaire, une anomalie de la phase précoce de l’activation du lymphocyte T a été suggérée ou prouvée.

Ces patients présentent les mêmes manifestations cliniques que dans les autres déficits de l’immunité cellulaire.

Biologiquement, le nombre de lymphocytes est normal, de même que le phénotype des lymphocytes T, hormis pour un groupe particulier de patients présentant une lymphopénie CD8 profonde pour lesquels a été mis récemment en évidence un déficit en tyrosine kinase ZAP 70 qui entraîne un défaut d’activation des lymphocytes T par le TCR et une absence de sélection thymique des lymphocytes CD8+.

Les patients atteints d’un déficit en ZAP70 ont un déficit immunitaire profond d’expression clinique précoce et sévère avec absence de CD8 circulants et défaut d’activation des lymphocytes CD4+.

In vitro, la prolifération induite par les lectines ou l’anti-CD3 ainsi que celle induite par les antigènes est absente ou fortement diminuée.

En revanche, la prolifération induite par des mitogènes qui n’impliquent pas de récepteur membranaire, comme l’ester de phorbol, est normale.

Le taux d’Ig est normal ou augmenté mais la production in vivo d’anticorps spécifique après immunisation est absente dans la majorité des cas.

* Déficits de production en lymphokines :

Récemment, il a été rapporté chez trois patients présentant un déficit de l’immunité cellulaire une production anormale de cytokines.

La symptomatologie n’est pas spécifique.

Biologiquement, le nombre et le phénotype des lymphocytes T est normal, hormis chez un patient qui présentait des lymphocytes T circulants immatures de phénotype CD3+, CD1+, CD4-, CD8-.

De façon assez caractéristique, la prolifération in vitro induite par les mitogènes est faible mais est restaurée par de l’IL2 exogène.

Cette dysfonction lymphocytaire T était associée à une hypogammaglobulinémie.

Ces déficits immunitaires sont liés à un défaut de production de l’IL2 associé dans quelques cas à un défaut de production d’autres cytokines (IL4, IL5, interféron delta).

Dans tous les cas, le déficit est dû à l’absence de transcription du gène de l’IL2 après activation du lymphocyte T, alors que les phases précoces de l’activation lymphocytaire sont normales.

Les déficits moléculaires précis de ces déficits immunitaires n’ont cependant pas encore été élucidés.

Dans le cas du patient présentant un défaut de production de plusieurs cytokines, il a pu être montré qu’il existait une fixation anormale du facteur de transcription NF-AT au promoteur du gène de l’IL2.

Dans les autres cas, le défaut de production d’IL2 peut être dû à une anomalie des protéines régulatrices ou à une mutation des régions du gène de l’IL2 sur lesquelles elles se fixent.

Un déficit en chaîne alpha du récepteur de l’IL2 a récemment été décrit.

Ce déficit est responsable d’une lymphopénie T associée à une prolifération anormale des lymphocytes T mais à un développement normal des lymphocytes B.

Ce déficit s’exprime cliniquement par la survenue d’infections et de manifestations auto-immunes.

* Syndrome d’Omenn :

Ce syndrome se caractérise par la survenue très précoce en période postnatale d’une érythrodermie diffuse avec pachydermie et d’une alopécie touchant spécifiquement le scalp et les sourcils.

Cette érythrodermie s’associe à une diarrhée sévère, responsable rapidement d’une dénutrition, et à des infections sévères et récurrentes.

L’examen retrouve de façon quasi constante une hépato-spléno-mégalie et des adénopathies volumineuses.

Biologiquement, l’hyperlymphocytose est constante (10 000 à 20 000/mm3) ainsi que l’hyperéosinophilie.

L’examen anatomopathologique montre de façon constante une infiltration massive du derme, de l’épiderme et de l’intestin par des lymphocytes T.

En revanche, malgré leur hypertrophie, les ganglions sont le siège d’une déplétion lymphocytaire.

Comme pour les DICS, le thymus est hypoplasique.

Les lymphocytes T circulants sont en général activés, comme le prouve la présence des marqueurs d’activation à leur surface tels que CD25 et les molécules HLA de classe II.

Le phénotype de ces lymphocytes T se caractérise par la présence d’une sous-population prédominante et quasi exclusive et qui diffère d’un patient à l’autre.

Ces lymphocytes ne sont pas d’origine maternelle, ce qui exclut le diagnostic différentiel de RGCH maternofoetale grave dans le cadre d’un DICS.

In vitro, ils prolifèrent médiocrement en présence de mitogène mais ne sont pas activés par les antigènes.

Il existe une hypogammaglobulinémie souvent profonde associée à une hyper-IgE.

Les lymphocytes B circulants ne sont classiquement pas détectables.

L’étude en biologie moléculaire du réarrangement des gènes V, D et J a permis de montrer que cette hyperlymphocytose T était due à l’expansion de quelques clones.

De façon intéressante, ce syndrome a pu être retrouvé dans la fratrie de patients présentant une forme typique de DICS avec absence de lymphocytes B dans deux familles distinctes, suggérant que le syndrome d’Omenn est une forme d’expression phénotypique d’un DICS avec activation majeure de lymphocytes T autoréactifs.

Il a pu être montré récemment que le syndrome d’Omenn était dû à des mutations des gènes Rag-1 ou Rag-2.

* Déficit en ligand de CD40 (syndrome hyper-IgM de transmission liée à l’X) :

Les syndromes hyper-IgM sont caractérisés par l’association d’un déficit profond en IgG, IgA et IgE à un taux normal ou élevé d’IgM (et souvent d’IgD), du fait de l’absence de commutation isotypique.

Au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les centres germinatifs sont absents.

Les lymphocytes B circulants n’expriment à la membrane que des IgM et des IgD et il n’y a pas de réponse anticorps de type secondaire.

Cependant, ces lymphocytes B sont capables d’opérer une commutation isotypique en présence de lymphocytes T d’un sujet sain, témoignant de l’existence d’une anomalie intrinsèque du lymphocyte T affectant la coopération T-B.

Dans le syndrome hyper-IgM lié à l’X (70 % des cas), le gène muté code le ligand de CD40 (CD40-L), molécule exprimée à la membrane du lymphocyte T et interagissant avec la molécule CD40 du lymphocyte B pour permettre la commutation isotypique avec synthèse d’anticorps IgG, IgA et IgE.

Le déficit immunitaire qui en résulte affecte également l’immunité cellulaire.

Une des raisons en est l’implication du CD40-L dans l’interaction du lymphocyte T avec diverses cellules de la lignée monocytaire et macrophagique.

En plus d’infections bactériennes récurrentes à pyogènes et de DDB précoce, les garçons atteints sont donc exposés à des complications liées au déficit de l’immunité cellulaire, en particulier au développement d’une pneumocystose pulmonaire ou d’une cryptosporidiose intestinale et hépatobiliaire.

Une neutropénie est fréquemment associée ; sa régression est un bon marqueur de traitement substitutif et anti-infectieux bien conduit.

Cette affection sévère justifie, contrairement à la forme autosomique récessive, la réalisation d’une greffe de moelle osseuse.

* Déficit en purine nucléoside phosphorylase (PNP) :

Le déficit en PNP est une cause rare de déficit immunitaire (33 cas rapportés à ce jour).

L’apparition du déficit immunitaire est progressive et s’associe dans un tiers des cas à un défaut de production d’anticorps et à une autoimmunité.

Ce déficit immunitaire n’est donc parfois décelable qu’après plusieurs années de vie.

Environ deux tiers des patients présentent également des anomalies neurologiques liées au déficit enzymatique : retard mental, spasticité, hypotonie et tremblements.

Le pronostic est sévère, avec 29 décès sur 33 cas, principalement dus à une infection.

La seule approche thérapeutique logique est la greffe de moelle osseuse après évaluation du contexte neurologique.

Le mécanisme probable de la maladie est une accumulation d’acide déoxy-guanosine-triphosphate (dGTP) et une déprivation en acide déoxy-cytosine-triphosphate (dCTP) et en acide déoxythymidine- triphosphate (dTTP) responsables d’une inhibition de la synthèse d’ADN.

Il est probable également que l’accumulation de dGTP soit toxique pour les lymphocytes T, ce qui expliquerait la lymphopénie progressive.

Le diagnostic repose sur la mesure de l’activité PNP dans les globules rouges ou les lymphocytes. L’existence d’une hypo-uricémie, due au défaut de transformation de l’inosine en hypoxanthine, peut également permettre de suggérer le diagnostic.

* Déficit en TAP2 :

Récemment a été décrit un déficit enTAP2, molécule transporteur de peptides du cytosol vers le réticulum endoplasmique où ceux-ci peuvent s’associer aux molécules HLAde classe I.

De façon attendue, l’expression des molécules de classe I est réduite et, par voie de conséquence, celle des lymphocytes T CD8.

Ces patients présentent cliniquement des infections répétées, notamment bronchopulmonaires. De façon surprenante et pour l’instant mal comprise, ces patients ont une activité de leurs cellules NK réduite.

* Susceptibilité aux mycobactéries :

Certains patients présentent des infections répétées et/ou sévères à mycobactéries, le plus souvent atypiques, en l’absence de lymphopénie ou d’autre signe évocateur biologiquement d’un déficit de l’immunité cellulaire.

Il a pu être récemment mis en évidence trois maladies génétiques responsables de ce phénotype clinique particulier : le déficit en récepteur de l’interféron gamma, le déficit en IL12 et le déficit en récepteur de l’IL12 (chaîne bêta1).

Ces anomalies génétiques sont reponsables d’un défaut de coopération entre les lymphocytes T et les monocytes et macrophages.

Il en résulte ainsi une prédisposition nette aux infections par des micro-organismes à développement exclusivement intramonocytaire et intramacrophagique.

Il est intéressant de noter que ces patients sont également particulièrement sensibles aux infections par salmonelle.

L’approche thérapeutique repose sur un traitement médicamenteux agressif et, dans les cas graves, sur la greffe de moelle osseuse.

* Autres déficits non caractérisés :

De nombreux patients présentent un déficit immunitaire T, associé ou non à un déficit B, qui n’entre pas dans un des cadres décrits ci-dessus.

Bien entendu, les caractéristiques biologiques varient d’un patient à l’autre mais on retrouve de façon constante une anomalie quantitative et/ou fonctionnelle des lymphocytes T avec une traduction clinique similaire à celle des autres déficits immunitaires T.

Malgré l’absence de diagnostic précis, la prise en charge thérapeutique reste la même.

4- Prise en charge thérapeutique :

La prise en charge thérapeutique doit être précoce et s’effectue au mieux dans un centre spécialisé. Le traitement des infections doit être préventif et curatif.

Ces patients reçoivent ainsi le plus souvent de manière prophylactique du cotrimoxazole et des perfusions régulières d’Ig.

Le traitement curatif de toute infection doit être particulièrement agressif.

Ainsi, pour les patients présentant une DDB avec surinfections fréquentes, on n’hésite pas à instaurer des cures répétées d’antibiotiques à fortes doses et par voie parentérale de façon régulière, éventuellement encadrées par une antibiothérapie orale alternée, en choisissant les antibiotiques de façon adaptée aux germes retrouvés à l’examen direct des crachats ou lors d’aspiration sous fibroscopie, ou encore après lavage bronchoalvéolaire.

On n’hésite pas non plus à traiter par voie veineuse les surinfections par les virus du groupe Herpès, ainsi que les surinfections fongiques.

Il est également fondamental de prendre en charge la dénutrition que présentent fréquemment ces patients.

Celle-ci nécessite assez souvent une renutrition par voie parentérale.

Malheureusement, malgré cette prise en charge thérapeutique, l’évolution de ce type de déficit est généralement médiocre, avec une survie moyenne de 5 à 10 ans.

Les décès sont principalement dus aux dysfonctionnements multiviscéraux qu’entraînent les infections répétées et la malnutrition, et à la survenue d’infections particulièrement sévères associées aux manifestations auto-immunes.

Ainsi, la plupart du temps, le traitement consiste en la réalisation d’une greffe de moelle osseuse, qui a d’autant plus de chance de réussir qu’elle est proposée tôt dans l’évolution de la maladie, avant que n’apparaissent des anomalies viscérales (atteinte pulmonaire, hépatique...) et une malnutrition qui aggravent considérablement le risque de décès par toxicité directe du conditionnement.

Ici encore, le facteur pronostique essentiel est l’existence d’un donneur HLAidentique apparenté. Dans cette situation, les chances de survie avoisinent 80 %.

En l’absence d’un tel donneur, la probabilité de survie est beaucoup moins importante et dépend essentiellement de l’âge du patient.

Il est donc nécessaire que le diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire soit fait le plus précocement possible et que les patients soient adressés dans un centre spécialisé afin que soit mise en place une prise en charge thérapeutique adaptée, y compris le plus souvent une greffe de moelle osseuse éventuellement en situation HLAnon identique, ceci dans les meilleures conditions.

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