Introduction :

Le remplissage vasculaire constitue la pierre angulaire du traitement de l’hypovolémie, qu’elle soit absolue ou relative, en association avec d’autres techniques comme la posture, le pantalon antichoc et surtout l’utilisation d’amines sympathomimétiques.

Le choix d’un soluté de remplissage, longtemps subjectif ou lié à l’habitude, a évolué au cours des dernières années grâce à la tenue de conférences de consensus successives, de recommandations pour la pratique clinique et à une réglementation stricte de l’utilisation des colloïdes naturels.

Les circulaires ministérielles du 28 août 1987 et du 23 septembre 1992 établissent le principe de traçabilité des dérivés sanguins labiles et stables, et en restreignent considérablement les indications, essentiellement du fait du risque de transmission d’agents infectieux, connus ou non.

Les conférences de consensus de 1989, de 1995 sur l’albumine et celle de 1997, ainsi que de nombreuses études, permettent aujourd’hui de proposer des indications clarifiées des différents solutés.

Cristalloïdes, hydroxyéthylamidons (HEA) et gélatines trouvent chacun leur place dans la stratégie du remplissage en fonction du tableau clinique et sont souvent associés.

En revanche, le sérum salé hypertonique qui a suscité de nombreuses publications n’a pas encore vu ses indications clairement établies.

Quant aux substituts du sang de type transporteurs de l’oxygène (O2), les études cliniques restent à faire.

Le choix rationnel des solutés dans la conduite du remplissage vasculaire nécessite tout d’abord le rappel des notions de physiologie et la connaissance des propriétés pharmacologiques d’expansion volémique de chacun des solutés.

De plus, il faut intégrer des facteurs économiques, le surcoût n’étant pas justifié en dehors d’avantages cliniques clairement démontrés.

Rappels physiologiques :

Après administration intraveineuse, un soluté va se répartir dans les différents secteurs hydriques de l’organisme en fonction de gradients de pression hydrostatique et/ou osmotique.

A - SECTEURS HYDRIQUES DE L’ORGANISME :

L’eau totale représente 60 % du poids du corps chez un adulte moyen et se répartit en trois compartiments :

– secteur intracellulaire (40 % du poids du corps, soit les deux tiers de l’eau totale) ;

– secteur extracellulaire (20 % du poids du corps, soit le tiers de l’eau totale), lui-même réparti en :

– secteur interstitiel (15 % du poids du corps, soit les trois quarts de l’eau extracellulaire) ;

– secteur intravasculaire (5 % du poids du corps, soit le quart de l’eau extracellulaire) ;

– secteur transcellulaire, inférieur à 1 %.

Il est virtuel chez l’homme normal mais peut considérablement augmenter dans certaines situations pathologiques : c’est le cas lors d’une occlusion intestinale qui réalise alors un troisième secteur conséquent.

Le volume sanguin total, ou volémie, d’environ 5 L chez un adulte, se distribue de façon très inégale dans le système circulatoire.

La plus grande partie se trouve en effet dans le système capacitif à basse pression, c’est-à-dire le système veineux périphérique (65 %) et la circulation pulmonaire (12 %), le reste étant partagé entre les vaisseaux artériels (15 %) et les cavités cardiaques en diastole (8 %).

Cette répartition explique les effets de la posture et du pantalon antichoc dans le traitement de l’hypovolémie et les propriétés de redistribution induites par les médicaments vasoactifs.

Les secteurs intra- et extracellulaire sont séparés par la membrane cellulaire, perméable à l’eau mais imperméable aux grosses molécules et aux ions pour lesquels il existe des mécanismes actifs de transfert.

La répartition de l’eau de part et d’autre de la membrane cellulaire est régie par l’osmolalité extracellulaire, elle-même sous la dépendance du sodium qui constitue le squelette de ce secteur.

C’est la membrane capillaire qui sépare le secteur intravasculaire du secteur interstitiel.

Elle est perméable à l’eau et aux ions, imperméable aux grosses molécules dont l’encombrement stérique dépasse 35 Å, qui restent ainsi dans le secteur plasmatique et sont à l’origine de la pression colloïdoosmotique qui tend à retenir l’eau dans le secteur vasculaire.

En fait, la membrane vasculaire est loin d’être semi-perméable et tous les colloïdes utilisés diffusent plus ou moins largement au travers de celle-ci.

Au niveau cérébral, la membrane microvasculaire est particulière : c’est la barrière hématoencéphalique, peu perméable aux ions. Les mouvements hydriques y sont plus dépendants des gradients osmotiques qu’oncotiques.

Cette notion est très importante dans le remplissage vasculaire chez le patient présentant une situation d’oedème cérébral ou neuronal potentiel (traumatisme crânien, accident vasculaire cérébral, atteinte médullaire aiguë...).

B - MOUVEMENTS D’EAU ENTRE SECTEURS PLASMATIQUE ET INTERSTITIEL :

L’étude de la persistance d’un soluté de remplissage dans l’espace vasculaire, but premier de la thérapeutique, impose de connaître les mouvements d’eau entre les secteurs plasmatique et interstitiel.

La voie d’administration habituelle est la voie veineuse, mais une solution cristalloïde ne contenant pas de macromolécules peut aussi être administrée par voie sous-cutanée (secteur interstitiel) : elle diffuse dans l’ensemble du secteur extracellulaire, volémie comprise.

1- Facteurs régissant les mouvements d’eau :

* Pressions oncotiques :

+ Pression oncotique du plasma :

Les protéines plasmatiques, particulièrement l’albumine, qui en représente les deux tiers, exercent une pression colloïdo-osmotique qui tend à retenir l’eau dans les vaisseaux (1g d’albumine exerce une pression de 0,4 mmHg).

Cette pression est liée à la concentration en protéines exprimée en nombre de molécules ; elle n’est donc pas strictement proportionnelle à la protidémie, surtout en urgence, en particulier en cas d’inflation hydrique. Elle peut être mesurée par un oncomètre, les valeurs normales se situant entre 25 et 28 mmHg.

Ces chiffres sont à comparer avec la pression osmotique qui dépasse 6000 mmHg.

+ Pression osmotique de l’interstitium :

La membrane microvasculaire n’est pas strictement imperméable aux protéines.

Cette perméabilité relative est quantifiée par un coefficient de réflexion osmotique r variant de 0 (perméabilité totale) à 1 (imperméabilité complète).

Ce coefficient compris normalement entre 0,8 et 0,9 descend entre 0,6 et 0,7 au niveau des capillaires pulmonaires et même à 0,5 au niveau du tube digestif ; il peut être inférieur à 0,3 dans certaines situations pathologiques (choc septique), traduisant une altération grave de la perméabilité capillaire.

La pression oncotique ainsi générée tend à attirer l’eau dans le secteur interstitiel.

Il en résulte la notion de pression oncotique efficace qui correspond à 90 % de la pression oncotique plasmatique, mais à seulement 30 % au niveau pulmonaire et même 10 % au niveau du tube digestif.

On observe donc un passage physiologique d’albumine vers le secteur interstitiel à un débit d’environ 140 g/24 h, puis celle-ci regagne le secteur plasmatique par le biais du drainage lymphatique qui est capable de s’accroître considérablement, en particulier au niveau pulmonaire.

En cas d’hypoprotidémie, la concentration en protéines du secteur interstitiel diminue également, entraînant une baisse parallèle de la pression oncotique interstitielle.

Au total, une solution cristalloïde diffuse dans l’ensemble du secteur extracellulaire et, en fonction de son osmolalité, elle se distribue en partie dans le secteur intracellulaire (solution hypotonique) ou au contraire elle attire de l’eau intracellulaire vers le secteur extracellulaire (solution hypertonique).

Les solutions colloïdales restent dans le secteur plasmatique, diffusent en partie en interstitiel (solutions hypooncotiques) ou attirent de l’eau de ce secteur vers le secteur vasculaire (solutions hyperoncotiques).

* Pression hydrostatique :

La pression hydrostatique interstitielle est faible et n’augmente significativement qu’en cas d’hyperhydratation supérieure à 70 %.

La pression hydrostatique intravasculaire est mieux connue ; elle décroît du pôle artériel (35 mmHg) au pôle veineux (15 mmHg).

2- Équilibre de Starling :

Il intègre les données précédentes qui déterminent un flux vers le secteur interstitiel au niveau du pôle artériel et un flux inverse au niveau du pôle veineux.

Ceci permet les échanges assurant les besoins nutritionnels des tissus et contribue au maintien de la volémie.

Le flux net est d’environ 2 à 4 L/24 h vers le secteur interstitiel et le drainage lymphatique en assure le retour vers le secteur plasmatique.

Cet équilibre est modifié dans certaines situations pathologiques :

– en cas d’hypoprotidémie (dénutrition ou plus souvent hémodilution), la pression oncotique plasmatique baisse, favorisant la fuite liquidienne extravasculaire.

Le phénomène est limité par la baisse parallèle de la pression oncotique interstitielle et une accélération du drainage lymphatique ;

– en cas d’altération de la perméabilité capillaire (choc septique ou état de choc prolongé), les pressions oncotiques plasmatique et interstitielle tendent à se rapprocher avec une baisse de la pression oncotique efficace.

La fuite liquidienne est encore compensable par une accélération du drainage lymphatique qui met à l’abri de l’oedème interstitiel ;

– en cas d’hypovolémie, la baisse de pression hydrostatique capillaire entraîne un passage immédiat d’eau de l’interstitium vers le secteur plasmatique ;

– dans tous les cas, une augmentation de la pression hydrostatique capillaire accroît la fuite liquidienne car l’augmentation de la pression hydrostatique interstitielle reste modérée.

Ainsi, on n’observe pas d’augmentation significative de l’eau intrapulmonaire et donc de l’incidence de l’oedème pulmonaire en cas d’hypo-oncocité, sauf si la pression hydrostatique capillaire s’élève.

Il n’est donc pas nécessaire de corriger la baisse de la protidémie, sauf si la pression hydrostatique s’élève : dans ce cas, le recours aux colloïdes est justifié mais doit rester prudent puisque l’apport de solutés macromoléculaires est lui-même un facteur d’augmentation des pressions de remplissage.

C - RÉGULATION DE LA VOLÉMIE :

Elle fait appel au rein qui régule les pertes d’eau et d’électrolytes, particulièrement le sodium.

Plusieurs mécanismes interviennent, des mécanismes rénaux directs, l’autorégulation, les mécanismes nerveux, le système nerveux sympathique, des mécanismes hormonaux, le système rénine-angiotensine-aldostérone, le facteur atrial natriurétique, l’hormone antidiurétique.

D’autres mécanismes sont impliqués en cas d’hyperhydratation extracellulaire : l’espace de diffusion des protéines augmente et accroît le gradient de pression oncotique plasma-interstitium.

Il en résulte une rétention d’eau dans le secteur interstitiel, surtout si la pression hydrostatique interstitielle s’élève.

Enfin, la lymphe joue un rôle fondamental en ramenant vers le système cave un flux de liquide interstitiel comportant de l’albumine ; l’énergie qui mobilise les flux provient des battements artériels, des contractions musculaires et de la compression respiratoire des septa alvéolaires.

Le drainage lymphatique peut être multiplié par dix dans les poumons, alors qu’une pression veineuse centrale (PVC) très élevée pourrait en limiter l’ampleur.

En cas d’hypovolémie, la baisse de pression hydrostatique microvasculaire par fermeture du sphincter précapillaire limite le flux d’eau vers le secteur interstitiel, tandis que le drainage lymphatique se poursuit.

La complexité des mécanismes de régulation explique les difficultés d’établir la pharmacologie précise des solutés de remplissage dont l’effet dépend en ampleur et en durée de la volémie initiale et des mécanismes régulateurs mis en jeu.

Les données pharmacodynamiques obtenues chez le volontaire sain sont ainsi très différentes de celles observées en pathologie.

D - PARAMÈTRES DE L’OXYGÉNATION TISSULAIRE :

La correction de la volémie a pour finalité l’oxygénation tissulaire : l’objectif de la circulation est représenté par le transport de l’O2 dont les facteurs sont le débit cardiaque et le contenu artériel en O2 (CaO2).

Sur un coeur sain, c’est le retour veineux qui est le principal déterminant du débit cardiaque (loi de Starling), les modifications de contractilité intervenant peu.

Ainsi, c’est le remplissage et/ou l’augmentation du tonus vasomoteur qui augmentent le retour veineux, donc le débit cardiaque.

Sur un coeur défaillant, le remplissage vasculaire nécessite cependant un soutien inotrope, l’augmentation de la précharge pouvant être mal tolérée si le ventricule ne peut en assurer l’éjection.

Le contenu artériel en O2 dépend de l’oxygénation sanguine (SaO2) et de la quantité d’hémoglobine.

Le taux de l’hémoglobine doit être pris en compte pour optimiser le transport d’O2 et l’idéal réalise un compromis entre la quantité de transporteur d’O2 et la viscosité sanguine permettant un bon cheminement dans la microcirculation.

La baisse de l’hématocrite facilite cette circulation et est mise à profit dans les techniques d’hémodilution normovolémique.

Pharmacologie des solutés de remplissage vasculaire :

A - CRISTALLOÏDES :

Les cristalloïdes sont des solutés contenant de l’eau et des ions. Leur utilisation dans le traitement de l’hypovolémie est très ancienne.

1- Solutés isotoniques :

* Propriétés physicochimiques :

On exclura d’emblée les solutés glucosés dépourvus d’électrolytes qui ne sont pas des solutés de remplissage : ils diffusent dans l’eau totale et abaissent dangereusement l’osmolalité plasmatique.

Il s sont particulièrement délétères chez le traumatisé crânien ou en situation d’ischémie cérébrale ou neuronale, car ils génèrent un oedème intracellulaire marqué.

La perfusion de 1 L de glucosé correspond en effet, après métabolisation du glucose, à l’apport de 1 L d’eau qui passe librement les membranes.

Le sérum salé à 0,9 % est bien isotonique, avec une osmolarité de 308 mOsm·L-1.

En revanche, il porte assez mal sa dénomination de sérum physiologique du fait d’une teneur élevée en chlore qui expose à l’acidose hyperchlorémique.

Le cristalloïde isotonique de référence est la solution dite de Ringer lactate, plus équilibrée en chlore et qui apporte indirectement un tampon bicarbonate par métabolisation hépatique du lactate, exposant en cas d’apports massifs à l’alcalose métabolique.

Sa composition peut légèrement varier selon le fabricant.

Il est en revanche discrètement hypotonique à 273 mOsm·L-1.

Cette donnée doit être prise en considération dans toutes les situations potentielles d’oedème cérébral où il est contre-indiqué.

* Pharmacodynamie :

Les cristalloïdes isotoniques se distribuent en moins de 1 heure dans l’ensemble du secteur extracellulaire.

Dans un premier temps, l’apport de cristalloïdes isotoniques va compenser la relative déshydratation du secteur interstitiel dont le contenu s’est trouvé rapidement mobilisé vers le secteur plasmatique au début d'une hypovolémie.

Pour un remplissage de faible volume, la faible baisse de la pression oncotique plasmatique liée à la dilution est compensée par l’augmentation de la pression hydrostatique interstitielle et la répartition se fait pour 25 à 30 % dans le secteur vasculaire contre 70 à 75 % dans le secteur interstitiel.

Pour un remplissage plus important, le secteur interstitiel va emmagasiner des quantités d’eau considérables sans élévation notable de la pression interstitielle, et seul un faible pourcentage du volume perfusé reste en intravasculaire ; l’inflation interstitielle élève cependant le flux lymphatique qui ramène ainsi de l’albumine vers le secteur plasmatique.

La perfusion de 1 000 mL de cristalloïdes isotoniques augmente la volémie de 170 à 300 mL selon le contexte volémique de départ ; il faut donc administrer trois à cinq fois le volume à compenser et prolonger cet apport.

C’est le Ringer lactate qui est utilisé préférentiellement, sauf en cas de traumatisme crânien ou médullaire, d’ischémie cérébrale, d’insuffisance hépatocellulaire ou d’hyperkaliémie.

* Avantages. Inconvénients :

+ Avantages :

Ce sont le faible coût, l’absence de toute réaction de type allergique et l’absence de posologie maximale.

+ Inconvénients :

Il s’agit essentiellement de l’inflation hydrosodée, particulièrement au niveau sous-cutané avec apparition d’oedèmes cliniques au-delà de 3 L de surcharge.

Les effets délétères réels de cette inflation restent à documenter, comme le retard de cicatrisation ou le ralentissement du transit.

La comparaison colloïdes/cristalloïdes isotoniques ne montre aucune différence entre les types de solutés en ce qui concerne mortalité, oedème pulmonaire et durée de séjour.

Cependant, elle objective une différence significative en faveur des cristalloïdes sur la mortalité dans le groupe des patients traumatisés.

Le risque d’oedème pulmonaire est plus lié aux élévations de la pression hydrostatique : la baisse de la pression oncotique plasmatique a peu d’effets sur l’eau intrapulmonaire car une perméabilité augmentée de la membrane alvéolocapillaire aux protéines abaisse le gradient oncotique plasma/interstitium.

De plus, la pression capillaire y est basse par rapport au niveau systémique et le drainage lymphatique est capable de s’élever dans des proportions considérables.

On observe également une hémodilution avec baisse de l’hématocrite et des facteurs de coagulation, commune à l’utilisation des dérivés non sanguins en cas d’hémorragie.

L’aggravation d’une acidose lactique par une perfusion de Ringer lactate n’est pas étayée, mais ce soluté fausse l’interprétation de la lactatémie au cours de l’état de choc.

Enfin, le pouvoir d’expansion réduit et assez lent retarde la correction volémique donc celle du choc et, pour des hypovolémies importantes, les quantités à perfuser deviennent considérables.

2- Solutés hypertoniques :

Les premières études apparaissent en 1980 et portent sur le choc hémorragique expérimental avec une efficacité identique par rapport aux cristalloïdes isotoniques pour des volumes perfusés moindres.

* Propriétés physicochimiques :

Aucun cristalloïde hypertonique pur n’est actuellement disponible.

L’utilisateur est donc contraint de le préparer à partir d’une poche de 100 mL de sérum salé à 0,9 % par retrait de 35 mL remplacés par 35 mL de sérum salé hypertonique à 20 % (ampoule de NaCl).

Un protocole écrit destiné aux infirmières est de règle dans les services utilisateurs.

En 2001, vient d’apparaître sur le marché français une solution salée hypertonique à 7,5 % associée à du dextran 70 à 6 % (Rescue Flowt).

Une solution à 7,2 % associée à un HEA 200/0,5 est déjà utilisée en Europe.

Pour une même osmolalité, les solutés de NaCl se sont révélés supérieurs aux solutés bicarbonatés ; quant à la concentration optimale de NaCl, les études comparant l’effet volémique des solutions à 1,2 %, 3,6 %, 7,5 % et 10 % ont conclu à un effet plateau apparaissant à la concentration de 7,5 %. Le sérum salé à 7,5 % est fortement hypertonique donc agressif pour les veines dans lesquelles il est administré.

Le rinçage par un soluté isotonique ou le recours à la voie centrale sont recommandés.

Sa viscosité est en revanche identique à celle de l’eau et il peut être administré facilement à la seringue.

* Pharmacodynamie :

L’action du sérum salé hypertonique est complexe, associant un effet d’expansion volémique, des effets sur la microcirculation et une action cardiaque propre.

L’expansion volémique obtenue est immédiate et importante, de l’ordre de trois à sept fois le volume perfusé, mais transitoire, de moins de 1 heure.

Elle se fait aux dépens d’un appel d’eau des secteurs intracellulaire et interstitiel vers le secteur plasmatique par le biais de l’hyperosmolarité.

Un appel d’eau a aussi lieu à partir des globules rouges et de la cellule endothéliale, créant des conditions rhéologiques favorables au traitement de l’état de choc.

De même, on n’observe pas de modification de l’eau intrapulmonaire.

Il s’y associe des mécanismes réflexes à médiation vagale avec vasodilatation précapillaire au niveau des territoires splanchnique, rénal et coronaire et vasoconstriction musculocutanée.

La veinoconstriction avec une amélioration du retour veineux par mobilisation du système capacitif est plus contestée.

Enfin, le sérum salé hypertonique augmente la contractilité myocardique par l’intermédiaire des catécholamines et du système sympathique.

Dans l’état de choc, on observe également une diminution de l’oedème intracellulaire myocardique et l’amélioration de la circulation splanchnique pourrait diminuer la sécrétion de myocardial depressing factor (MDF).

* Avantages. Inconvénients :

+ Avantages :

L’expansion volémique obtenue est rapide et importante pour un faible volume perfusé, un coût très faible et un maniement facile.

La tolérance sur une voie veineuse périphérique est correcte malgré l’hyperosmolarité considérable.

La réalisation du groupage sanguin n’est pas perturbée.

À effet volémique comparable, chez le traumatisé crânien, le sérum salé hypertonique élève moins la pression intracrânienne par rapport au Ringer lactate (hypotonique) et aux colloïdes.

Son utilisation est validée chez l’enfant traumatisé crânien grave et la métaanalyse de Wade avec l’association salé hypertonique/dextran montre une amélioration globale du pronostic chez des traumatisés hypotendus.

+ Inconvénients :

Le premier inconvénient est l’élévation de l’osmolalité plasmatique et de la natrémie, source de déshydratation intracellulaire avec risque d’hémorragie cérébrale, voire de myélinolyse centropontine.

En fait, il n’y a pas de réel effet délétère pour une osmolarité ne dépassant pas 330 mOsm·L-1, soit une natrémie restant inférieure à 155 mOsm·L-1.

Ceci correspond à une posologie de 3 à 6 mL·kg-1 de NaCl à 7,5 % qui devrait être considérée comme la posologie maximale. L’eff e t obtenu est éphémère mais l’association avec un colloïde (dextran ou HEA) le prolonge.

L’hémorragie persistante ou récidivante constitue aussi une limite à l’utilisation du sérum salé hypertonique, d’autant que la restauration hémodynamique pourrait contribuer à augmenter le saignement non contrôlé.

Cependant, la même métaanalyse a montré chez des blessés à plaie pénétrante une meilleure correction de la pression artérielle sans augmentation du saignement pré- et peropératoire. Il existe un risque allergique théorique en association avec le dextran (Rescue Flowt).

Enfin, le risque d’hypokaliémie doit être rapidement détecté par la surveillance biologique.

B - COLLOÏDES ARTIFICIELS :

1- Gélatines :

En France, les gélatines existent sous deux formes : les gélatines à pont d’urée (GPU) : Haemaccelt, et les gélatines fluides modifiées (GFM) : Plasmiont, Plasmagelt, Plasmagel désodét, Gélofusinet.

* Propriétés physicochimiques :

Il s’agit de polypeptides obtenus par hydrolyse du collagène osseux de boeuf.

Leur poids moléculaire moyen en poids (PMp) est d’environ 35 kDa, leur poids moléculaire moyen en nombre (PMn) de 23 kDa. Les solutions sont légèrement hypertoniques en dehors du Plasmagel désodét et exercent un pouvoir oncotique proche de celui du plasma.

Les gélatines sont en solution soit équilibrée (Plasmiont, Plasmagelt, Gélofusinet, Haemaccelt), soit glucosée (Plasmagel désodét).

Certaines gélatines contiennent une grande quantité de calcium (6,25 et 13,5 mmol·L-1 pour l’Haemaccelt et le Plasmagelt).

Le point de gélification des gélatines se situe entre 0 et 4 °C, rendant difficiles le stockage et leur utilisation aux basses températures en médecine préhospitalière.

Cependant, en dehors de ces difficultés, ces phénomènes de gélification n’ont pas de conséquence clinique, puisque la gélification est réversible au réchauffement, sans altération de la solution.

* Pharmacocinétique :

La pharmacocinétique des gélatines est mal connue devant l’absence de méthode de dosage précis de leur concentration sanguine.

Après perfusion de gélatines, trois devenirs sont possibles en fonction du poids moléculaire des molécules :

– la majeure partie (90 %) est éliminée par le rein, dont 40 à 50 % en 6 heures et plus particulièrement dans les 2 premières heures, et 50 à 60 % en 24 heures ; les 10 % restants le sont par le tube digestif ;

– les molécules de petite taille diffusent immédiatement dans le secteur interstitiel (20 % de la dose administrée) ;

– une faible fraction est catabolisée par des enzymes protéolytiques (trypsine, plasmine, cathepsine).

Leur demi-vie est d’environ 5 heures. Les gélatines ne semblent pas s’accumuler dans l’organisme puisque, après 48 heures, il n’y a plus de trace de gélatine fluide modifiée dans les tissus.

* Pharmacodynamie :

Chez le malade hypovolémique, 500 mL de gélatine augmentent le compartiment vasculaire de 400 à 500 mL, mais il ne reste au mieux que 300 mL 4 heures plus tard. D’autres études rapportent des chiffres plus bas.

* Effets secondaires :

+ Réactions anaphylactoïdes :

Les gélatines sont des produits de remplissage avec un risque de réactions anaphylactoïdes élevé (0,345 %), ce risque étant six fois plus élevé qu’avec les HEA et l’albumine.

Ces phénomènes sont plus fréquemment observés avec les GPU ; de plus, ils sont responsables des réactions cliniques les plus graves.

Une origine immunologique à ces réactions allergiques par la détection d’anticorps antigélatines a été rapportée.

Dans d’autres cas, il s’agit d’une histaminolibération non spécifique.

En raison du risque allergique à la fois maternel et foetal, les gélatines sont formellement contre-indiquées chez la femme enceinte.

+ Effets sur l’hémostase :

Les gélatines retentissent de manière limitée sur l’hémostase.

Les effets sur la coagulation globale et sur l’agrégation plaquettaire sont différents selon qu’il s’agit de GFM ou de GPU.

In vitro, toutes les gélatines diminuent la formation du caillot.

Cet effet est lié à la formation d’un complexe résultant de la liaison fibronectine-gélatine s’incorporant au caillot en formation et interférant avec la polymérisation des monomères de fibrine.

In vivo, les gélatines sont responsables de modifications modérées du complexe de Willebrand qui se fixe sur les molécules de la gélatine au niveau de sites collagéniques.

L’agrégation plaquettaire induite par la ristocétine est diminuée avec les deux types de gélatines.

En revanche, l’agrégation induite par d’autres agents (acide adénosine diphosphate [ADP], adrénaline, collagène...) est nettement diminuée avec la GPU et non modifiée avec la GFM.

Cette différence entre les deux types de gélatines est principalement expliquée par la concentration élevée de calcium contenue dans la GPU.

Ainsi, les GPU pourraient aggraver l’hémorragie, en particulier chez des traumatisés présentant une augmentation du calcium ionisé.

L’agrégation érythrocytaire est augmentée.

+ Risque rénal :

Au niveau histologique, la perfusion de gélatines peut entraîner des lésions transitoires de « néphrose osmotique » localisées aux cellules endothéliales des tubes proximaux.

Cependant, quelques cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés avec les gélatines.

+ Autres effets :

Des erreurs d’appréciation du facteur Rhésus peuvent survenir en présence de gélatines, d’où la nécessité du prélèvement sanguin pour groupage avant la perfusion de gélatines.

+ Risque de transmission d’agents non conventionnels :

Le risque de transmission d’agents pathogènes ne peut être formellement exclu, compte tenu de l’origine animale de la gélatine.

À ce jour, les gélatines n’ont jamais été impliquées dans un accident de transmission de virus pathogènes ou d’agents transmissibles pathogènes non conventionnels, grâce à l’application de l’ensemble des mesures de sécurité.

D’après l’European Agency for the Evaluation of Medical products (EMEA), la sécurité des solutions de gélatines vis-à-vis du risque biologique est garantie si les critères suivants sont impérativement réunis :

– origine : l’origine doit exclure le Royaume-Uni ;

– procédé de fabrication : les effets cumulés du lavage, de la décalcification acide, suivis d’un traitement acide et alcalin prolongé (6 semaines à pH 12), puis d’une filtration et stérilisation sont suffisants pour éliminer tout risque ;

– source des tissus : la source des tissus utilisés pour les produits pharmaceutiques est classée comme n’ayant pas de risque infectieux détectable (catégorie IV).

2- Dextrans :

Les dextrans, largement utilisés pendant 40 ans, sont les produits pour lesquels il existe le plus grand recul d’utilisation.

Leur usage comme soluté de remplissage a nettement décru dans la plupart des pays en raison de la gravité de leurs effets secondaires.

Les dextrans disponibles en France sont l’Hémodext (solution à 6 % de dextran 60) et le Rhéomacrodext (solution à 10 % de dextran 40).

* Propriétés physicochimiques :

Les dextrans sont des polysaccharides monocaténaires d’origine bactérienne.

Ces molécules polydispersées sont caractérisées par le poids moléculaire moyen.

On distingue le PMp qui correspond à la somme arithmétique des poids moléculaires et le PMn qui correspond au poids moléculaire moyen des particules exerçant le pouvoir colloïdo-osmotique.

* Pharmacocinétique :

Après perfusion de dextran, trois devenirs sont possibles en fonction du poids moléculaire moyen :

– la majeure partie est éliminée par le rein ;

– une fraction moins importante passe dans le secteur interstitiel, avec soit retour dans la circulation sanguine par l’intermédiaire du drainage lymphatique, soit métabolisation dans certains organes ;

– une petite fraction est éliminée par le tube digestif. Ainsi, après la perfusion de dextran 40, la moitié de la quantité est éliminée en 2 heures et 80 % en 6 heures. Après la perfusion de dextran 60, 50 % de la dose est éliminée en 24 heures.

* Pharmacodynamie :

+ Effets d’expansion volémique :

En situation de normovolémie, la perfusion de 500 mL de dextran 40 à 10 % entraîne une expansion volémique de 400 à 500 mL, peu durable, réduite à 250 mL au bout de 1 heure.

L’effet du dextran 60 à 6 % a un effet plus prolongé.

Chez le patient hypovolémique, la perfusion de dextran 40 à 10 % entraîne une augmentation de la volémie de 700 à 1 000 mL, avec un effet plus durable puisqu’elle est encore de 250 mL à la sixième heure.

Le dextran 60 à 6 % entraîne une expansion plus faible que celle du dextran 40, mais l’effet est plus prolongé puisque la moitié du volume perfusé est retrouvée au bout de 8 heures.

+ Effets rhéologiques :

Les dextrans 40 diminuent la viscosité sanguine et augmentent le temps de rouleau-formation érythrocytaire.

Ils améliorent donc les conditions rhéologiques.

* Effets secondaires :

+ Réactions anaphylactoïdes :

Le mécanisme des réactions avec les dextrans est lié à la présence d’anticorps antidextrans de type immunoglobulines (Ig)G.

Près de 70 % de la population possède des anticorps circulants antidextrans, avec des concentrations élevées dans 15 à 25 % des cas.

Ces anticorps sont vraisemblablement induits par les dextrans de haut poids moléculaire ingérés dans la nourriture ou produits par les bactéries du tube digestif.

La protection hapténique par le dextran 1 000 Da (Promitt) injecté avant la perfusion réduit considérablement l’intensité et la fréquence des réactions : Ljunstrom et al ont rapporté 35 fois moins d’accidents aux dextrans depuis l’utilisation de cette protection.

Cependant, il persiste toujours un certain nombre de sujets qui réagissent à l’administration de dextrans, y compris des réactions anaphylactoïdes au Promitt.

Les dextrans sont formellement contre-indiqués chez la femme enceinte.

Les contraintes d’utilisation du Promitt sont importantes :

– 20 mL de dextran 1 000 Da doivent être injectés en 1 à 2 minutes avant toute perfusion de dextran ;

– le délai entre l’injection de Promitt et le début de perfusion de dextran doit être inférieur à 15 minutes, sinon une nouvelle dose doit être injectée ;

– dans les 48 premières heures, l’injection de Promitt n’est pas nécessaire en cas de réutilisation de dextran.

Ces contraintes expliquent leur utilisation plus limitée.

+ Effets rénaux :

La survenue d’une insuffisance rénale aiguë par obstruction tubulaire est une éventualité exceptionnelle, exclusivement avec les dextrans 40 à 10 %.

Des facteurs favorisants tels que l’âge, un terrain artéritique, une administration répétée sont retrouvés dans la plupart des observations publiées.

+ Effets sur l’hémostase :

Un allongement du temps de saignement est classiquement observé avec des doses de 1,5 g·kg-1.

Les études ont permis de rapporter les troubles de l’hémostase induits par la perfusion de dextran à un syndrome de Willebrand acquis de type I, réversible par l’administration de desmopressine.

De plus, les dextrans sont susceptibles d’altérer la polymérisation de la fibrine, facilitant la lyse des caillots de fibrine par la plasmine. L’adhésion plaquettaire est diminuée ; celle-ci est en rapport avec la diminution du facteur VIII. Les recommandations d’utilisation suivantes doivent être observées :

– la dose quotidienne de 1,5 g·kg-1(soit environ 20 mL·kg-1) ne doit pas être dépassée ;

– les dextrans sont contre-indiqués chez le patient présentant une maladie de Willebrand, une hémophilie, une diathèse hémorragique ou une thrombopénie et chez la femme enceinte.

3- Hydroxyéthylamidons :

Introduits en clinique en 1966 aux États-Unis et en Allemagne, les HEA n’ont été mis sur le marché en France qu’en 1991, et seuls ceux de poids moléculaire moyen y sont actuellement disponibles (Elohest, Heafusinet, Hesterilt).

La mise sur le marché d’un nouvel HEA, de bas poids moléculaire, est très récente (Voluvent).

* Propriétés physicochimiques :

Les effets des HEA dépendent de leur poids moléculaire in vivo qui détermine l’expansion volémique et l’accumulation tissulaire , d’où l’importance des caractéristiques physicochimiques.

Les HEA sont des polymères naturels modifiés du glucose composés de chaînes polysaccharidiques, dérivées de l’amylopectine d’amidons végétaux (le plus souvent extrait du maïs).

Chez l’homme, les solutions d’amidon naturel sont rapidement hydrolysées par l’aamylase plasmatique.

L’hydroxyéthylation ou éthérification permet de stabiliser la solution en augmentant l’hydrophilie de la molécule et de ralentir l’hydrolyse plasmatique.

Des groupements hydroxyéthyles (C2H4OH) substituant les groupements hydroxyles peuvent être placés en position, soit C2, soit C3, soit C6, sur chaque cycle hexose.

L’hydroxyéthylation en C2 est celle qui confère à la molécule de glucose la plus grande résistance à l’hydrolyse. Ainsi, les solutions d’HEA sont caractérisées par quatre variables :

– poids moléculaire moyen in vitro : les HEA sont des solutions polydispersées, c’est-àdire constituées d’un mélange de chaînes saccharidiques de poids moléculaire différent.

Comme pour les autres colloïdes, on distingue le PMp et le PMn ;

– Concentration : le pouvoir oncotique est déterminé par la concentration de l’HEA ;

– Taux de substitution molaire (TSM) ou degré de substitution (DS) : le TSM correspond au rapport molaire des concentrations de radicaux hydroxyéthyles et de glucose.

Plus le TSM est élevé, plus la quantité de radicaux hydroxyéthyles est grande et plus les chaînes polysaccharidiques résistent à la dégradation par l ’a-amylase.

Cette caractéristique détermine la durée de persistance intravasculaire.

Des taux de substitutions s’échelonnant de 0,45 à 0,70 ont été utilisés dans différentes préparations commercialisées à travers le monde ;

– rapport C2/C6, qui correspond au nombre de carbones hydroxyéthylés en C2 divisé par le nombre de ceux hydroxyéthylés en C6 sur les molécules de glucose.

Plus le rapport d’hydroxyéthylation C2/C6 est élevé, plus la solution d’HEA résiste à l’hydrolyse enzymatique par l’a-amylase et plus le pouvoir d’expansion volémique se maintient.

Ces variables, caractérisant les solutions d’HEA, conditionnent leur comportement intravasculaire.

* Pharmacocinétique :

La pharmacocinétique des HEA est complexe du fait de l’hétérogénéité de ces solutions.

Après administration unique, la pharmacocinétique des HEA dépend de quatre processus plus ou moins simultanés :

– la diffusion dans le secteur interstitiel (20 % environ comme tous les colloïdes) ;

– la filtration glomérulaire des petites molécules (PM £ 60 kDa) ;

– la fragmentation progressive des grosses molécules en intravasculaire par l’a-amylase plasmatique. Pour certains, il pourrait s’agir de la formation d’un complexe avec l’enzyme, incapable d’agir en raison de l’enveloppe hydrique qui entoure les molécules d’HEA ;

– la phagocytose dans le système réticuloendothélial des chaînes de poids moléculaire haut et moyen où elles subissent l’action d’enzymes lysosomiales (maltases, isomaltases).

Cependant, les parts respectives de l’hydrolyse intravasculaire et de la captation par le système réticuloendothélial restent controversées.

Les mécanismes précis de l’élimination des HEA sont encore mal élucidés.

Ainsi, le poids moléculaire in vitro de la solution va rapidement tendre vers un poids moléculaire in vivo inférieur, qui dépend à la fois du poids moléculaire initial et des caractéristiques d’hydroxyéthylation.

L’hydrolyse augmente le nombre des molécules osmotiquement actives.

Cette caractéristique explique la stabilité de l’expansion volémique du fait du maintien de la pression oncotique développée.

Après l’administration répétée d’HEA, l’élimination lente des molécules de haut poids moléculaire conduit à leur accumulation plasmatique puis tissulaire.

* Pharmacodynamie des HEA :

+ Effets d’expansion volémique :

Les HEA ont un pouvoir d’expansion volémique à peu près identique à celui de l’albumine à 4 %.

Comparativement aux gélatines, l’utilisation d’HEA pourrait limiter les troubles de la perméabilité capillaire et l’extravasation de liquide, améliorant le rapport PO2/FiO2 dans le groupe HEA.

+ Propriétés rhéologiques :

Expérimentalement, des effets rhéologiques favorables ont été décrits.

Cependant, les études cliniques n’ont pas permis d’observer de modification de la viscosité sanguine, ni de rouleau-formation érythrocytaire.

Certains auteurs retrouvent même une augmentation de l’agrégation des hématies avec de l’HEA 10 %.

* Effets secondaires :

+ Effets secondaires observés après administration unique :

- Réaction anaphylactoïde

Tous les solutés de remplissage peuvent entraîner des réactions anaphylactoïdes.

C’est avec les amidons qu’elles sont le plus rarement observées, avec une fréquence proche de celle observée avec l’albumine : 0,058 %.

Cependant, le mécanisme précis des réactions aux HEA reste inconnu.

Dans la littérature, un seul cas de réaction anaphylactique induit par des anticorps spécifiques anti-HEA a été publié.

Une étude prospective incluant des patients ayant bénéficié de l’administration d’HEA a permis de retrouver un seul résultat positif d’Ig anti-HEA (à faible concentration) sur 1 004 patients étudiés, sans conséquence clinique lors d’exposition à plusieurs reprises.

En revanche, dans cette même étude, des réactions anaphylactoïdes de moyenne importance suite à l’administration d’HEA ont été observées, mais aucun anticorps anti-HEA n’a pu être identifié.

Donc, un autre mécanisme immunologique, indépendant des HEA, semble jouer un rôle majeur dans l’anaphylaxie liée à l’administration d’HEA ou par activation directe du complément.

Les effets secondaires observés après l’administration des HEA pourraient être liés à une réaction anaphylactoïde au latex contenu dans les dispositifs de perfusion.

La bonne tolérance des HEA est liée à leur structure chimique dérivée de l’amidon et proche de celle du glycogène présent dans toutes les cellules humaines.

- Toxicité rénale

Les effets secondaires des HEA sur la fonction rénale restent un sujet de controverse.

Après l’administration d’HEA, et plus particulièrement d’HEA 200/0,6 chez les patients en mort encéphalique, des vacuoles situées dans le cytoplasme des tubules rénaux ont été mises en évidence sur les biopsies de reins greffés.

Ces lésions, appelées osmotic nephrosis like lesions, sont tubulaires, présentes à la fois dans les tubules proximaux et distaux.

En revanche, aucune de ces études n’a permis d’identifier de l’HEA dans ces vacuoles, ne permettant pas d’établir une relation directe entre ces lésions et l’administration d’HEA.

Dans une étude prospective comparant l’administration préalable d’HEA 200/0,6 et de gélatine fluide modifiée chez les patients en mort encéphalique (69 patients), les receveurs de transplants rénaux du groupe traité par HEA (27 patients) étaient dialysés six fois plus durant les 8 premiers jours (33 % versus 5 %).

Leur courbe de décroissance de la créatininémie était beaucoup moins rapide.

Cependant, ce résultat n’a pas été retrouvé dans une étude rétrospective.

Une étude portant sur un collectif plus important de patients reste nécessaire.

Ainsi, dans le choix gélatines- HEA chez les patients en mort encéphalique, il convient pour l’instant de préférer les gélatines. Plusieurs cas d’insuffisance rénale ont été publiés chez des patients ayant reçu de l’HEA 200/0,6.

La toxicité rénale reste donc un problème d’actualité.

+ Effets secondaires en cas d’administrations répétées :

- Réactions cutanées

Un effet secondaire fréquemment observé et survenant uniquement après l’administration chronique d’HEA est l’apparition d’un prurit résistant aux diverses thérapeutiques.

Ce prurit serait lié à un dépôt extravasculaire d’amidon.

- Atteintes biologiques, pancréatiques et hépatiques

Une augmentation de l’amylasémie pouvant parfois atteindre cinq fois la valeur initiale a été constatée après l’administration d’HEA.

Cette réaction est liée à la fixation de l’amidon sur l’amylase : ainsi, la molécule échappe à l’excrétion rénale et induit une hyperamylasémie.

Pendant plusieurs jours après l’administration d’HEA, les résultats de l’analyse plasmatique ne peuvent donc pas être utilisés comme l’unique critère diagnostique d’une pancréatite.

Récemment, neuf cas de surcharge des cellules de Kupffer ont été rapportés au cours d’une enquête française de pharmacovigilance, lors d’administrations itératives d’HEA 200/0,6 chez des patients présentant ou non des antécédents de cirrhose hépatique.

L’examen histopathologique pratiqué chez ces patients a révélé une hyperplasie des cellules de Kupffer accompagnée ou non d’une obstruction des sinusoïdes.

Des microvacuoles, pouvant correspondre à une accumulation d’HEA, ont été retrouvées dans le cytoplasme de ces cellules.

Cette surcharge peut se traduire par une altération de l’état général et un dysfonctionnement hépatique et entraîner ou aggraver une hypertension portale.

Ces accidents ont tous été observés après utilisation d’HEA 200/0,6, ceci étant probablement en rapport avec sa longue demi-vie plasmatique. Par ailleurs, une administration unique est sans conséquence clinique.

+ Effets sur la coagulation :

- HEA de haut poids moléculaire

Dès 1965, plusieurs études constatent un effet délétère des HEA de haut poids moléculaire sur l’hémostase, avec diminution des facteurs de la coagulation, diminution de la concentration du fibrinogène, cette action étant indépendante de l’effet de l’hémodilution.

Le risque hémorragique est significativement plus élevé à partir d’une quantité perfusée supérieure à 20 mL·kg-1 de HEA 450. Dès 1981, la quantité perfusée a donc été limitée à 20 mL·kg-1·j-1.

Cependant, l’utilisation de doses autorisées d’HEA (Hetastarcht, Hespant) mais répétées sur plusieurs jours, comme pour la prévention ou dans le traitement du vasospasme cérébral secondaire à une hémorragie méningée, peut également être responsable de troubles hémorragiques.

Ces troubles de la coagulation sont proches de ceux observés dans la maladie de Willebrand de type I.

De plus, ces colloïdes sont capables d’aggraver une maladie de Willebrand préexistante.

L’utilisation de desmopressine (à la dose de 0,3 μg·kg-1) en cas de troubles de la coagulation secondaires à l’utilisation d’HEA a été préconisée.

- HEA de moyen ou bas poids moléculaire

Les HEA de poids moléculaire moyen ont des effets modérés, liés à l’hémodilution, même à faible posologie.

À des posologies supérieures (30 à 40 mL·kg-1), les effets des HEA 200/0,5 ne sont pas différents de ceux de l’albumine et des gélatines.

Ces études rassurantes expliquent que la restriction d’utilisation, initialement limitée à 20 mL·kg-1, a été portée à 33 mL·kg-1.

Cependant, deux cas de troubles sévères de la coagulation après l’utilisation de grandes quantités sur plusieurs jours d’HEA de poids moléculaire moyen (200 kDa) ont été rapportés.

Il existait une augmentation du temps de thromboplastine activée avec diminution du facteur VIII et du facteur de Willebrand.

De la même manière, les HEA de poids moléculaire moyen (Pentastarcht, 264 kDa) entraînent des perturbations de l’hémostase mais à un degré moindre que l’Hetastarcht.

L’importance des effets des HEA de poids moléculaire moyen sur la diminution du facteur VIII et du facteur Willebrand est corrélée au poids moléculaire in vivo.

Ainsi, l’HEA de poids moléculaire moyen in vitro avec un degré de substitution bas et un rapport C2/C6 bas (HEA 200/0,5) n’entraîne pas de chute significative du taux du facteur VIII et du facteur Willebrand, tandis que l’administration répétée d’HEA 200/0,62 entraîne une diminution du complexe facteur VIII/facteur Willebrand.

Le mécanisme physiopathologique précis demeure inconnu.

Le syndrome de Willebrand acquis pourrait résulter d’une inhibition de la synthèse ou de la libération du facteur Willebrand par les cellules endothéliales, d’une protéolyse anormale du facteur Willebrand.

Une autre hypothèse pourrait être la fixation du facteur VIII et du complexe Willebrand à la molécule d’HEA avec une élimination accélérée.

Dans le contexte périopératoire, l’influence des HEA sur le facteur VIII/facteur Willebrand est contrebalancée par l’augmentation postopératoire des facteurs de coagulation avec hypercoagulabilité postopératoire et par l’augmentation de ce complexe liée à l’activation des cellules endothéliales qui le produisent.

Les taux des facteurs XI et XII sont également réduits d’environ 50 % après administration d’HEA 200/0,62 (contrairement aux facteurs II et X).

Au total, l’HEA 200/0,6 se différencie très nettement de l’HEA 200/0,5 et des HEA de plus bas poids moléculaire.

Les anomalies de la coagulation induites par l’HEA sont directement liées au poids moléculaire in vivo et au degré de substitution.

Des accidents cliniques ont donc été rapportés après une utilisation répétée sur plusieurs jours d’HEA 200/0,6 comme pour l’HEA 450.

Ces résultats ont été confirmés par la pharmacovigilance française. Pourtant, ces accidents sont rares en regard de l’utilisation large de cet HEA en France.

Ainsi, les doses limites d’HEA doivent être respectées.

Pour l’HEA 200/0,6, la dose administrée doit être strictement limitée à 33 mL·kg-1 et la durée du traitement doit être inférieure à 4 jours.

La dose maximale administrée ne doit pas dépasser 80 mL·kg-1.

Une surveillance régulière de l’hémostase par une mesure du TCA, du cofacteur de la ristocétine et éventuellement du facteur VIII C est impérative.

Cette surveillance doit être renforcée chez les patients recevant un traitement pouvant retentir sur l’hémostase et chez les patients de groupe sanguin O.

Pour les autres HEA, les mêmes règles de surveillance s’imposent en cas de traitement d’une durée supérieure à 4 jours et d’une dose cumulée supérieure à 80 mL·kg-1.

L’administration des HEA est contreindiquée en cas de maladie de Willebrand connue ou suspectée, de troubles de l’hémostase constitutionnels ou acquis, d’hémophilie, d’insuffisance hépatique sévère et chez les patients insuffisants rénaux chroniques en cours d’hémodialyse.

Un nouvel HEA de faible poids moléculaire, très récemment commercialisé, ne présenterait pas d’effets secondaires sur la coagulation même après administration répétée.

- Influence sur les plaquettes Après l’administration d’un seul flacon d’HEA, une diminution de la concentration plaquettaire en rapport avec l’effet de dilution exercé par ces molécules a été notée lors de plusieurs études.

Lors de l’administration répétée d’HEA de moyen et bas poids moléculaires, une diminution du nombre des plaquettes, due à l’effet de dilution durant les 3 premiers jours, est observée.

Puis une diminution significative du volume plaquettaire est observée ; celle-ci semble dépendre de la concentration des HEA et du poids moléculaire in vivo puisque la diminution du volume plaquettaire la plus importante est observée avec les HEA 200/0,62.

Cependant, ces perturbations ne sont pas encore clairement expliquées et leurs conséquences cliniques restent controversées.

Plusieurs études ont suggéré l’existence d’une corrélation positive entre le volume plaquettaire, la fonction plaquettaire et le temps de saignement : la réduction des fonctions plaquettaires au cours d’un traitement prolongé par les HEA pourrait favoriser les troubles de la coagulation.

+ Autres effets :

Les HEA perturbent le groupage sanguin, d’où la nécessité du prélèvement sanguin avant leur perfusion.

* Nouvel HEA :

Un nouvel HEA (Voluvent) est commercialisé en France très récemment.

Cet HEA est utilisé depuis quelques années en Allemagne.

Les caractéristiques de cet HEA sont un poids moléculaire moyen de 130 kDa, un TSM à 0,4, un rapport C2/C6 à 9 et une concentration à 6 %.

La demi-vie plasmatique est de 3 heures avec une durée d’action de 4 à 6 heures.

L’expansion volémique est de 100 % pendant 4 heures, puis régulièrement décroissante.

Parmi les différents HEA, l’HEA 130/0,4 semble avoir le moins d’effet sur l’hémostase avec potentiellement moins de risque hémorragique.

C - DÉRIVÉS SANGUINS :

1- Albumine :

L’albumine, colloïde naturel, a longtemps été utilisée comme soluté de remplissage vasculaire en première intention.

Depuis les conférences de consensus de 1989 et de 1995, ses indications sont restreintes.

L’albumine est labélisée comme médicament dérivé du sang (décret du 13 mars 1995).

Ainsi, ce colloïde d’origine humaine a été soumis à de nouvelles réglementations sur sa production, sa dispensation, sa traçabilité et son autorisation de mise sur le marché (AMM).

En tant que produit sanguin stable, sa dispensation relève de la pharmacie.

Ce produit est coûteux du fait de la complexité de sa préparation et de sa production.

Deux solutions d’albumine sont actuellement disponibles en France : l’albumine à 4 % et l’albumine à 20 %.

* Propriétés physicochimiques :

L’albumine est une protéine dont le poids moléculaire est de 68 000 Da.

C’est la protéine plasmatique la plus abondante de l’organisme.

Elle joue un rôle essentiel dans les phénomènes de transport de nombreuses substances endogènes (bilirubine non conjuguée, acides gras, hormones) et exogènes (médicaments).

Elle joue également un rôle central dans la genèse et le maintien de la pression oncotique ou colloïdo-osmotique plasmatique qu’elle assure à 75 - 80 %.

L’albumine aurait des fonctions d’agent d’élimination pour les radicaux libres et d’agent de cohésion de la membrane capillaire.

Les solutions d’albumine sont obtenues après extraction et purification par fractionnement du plasma humain.

La fabrication intègre un nombre important de contrôles, en cours de production et sur les produits finis.

Ces contrôles permettent de vérifier sur chaque lot la reproductibilité des méthodes de fabrication, validées tant sur le plan de la pureté protéique ou minérale que sur celui de la sécurité : respect des protocoles validés d’inactivation et/ou d’élimination des virus et des agents non conventionnels, sécurité bactériologique et prévention de la contamination bactérienne.

L’albumine humaine peut être prescrite sous forme de deux préparations de concentrations différentes : l’albumine à 4 % qui contient 4 g d’albumine pour 100 mL de solution, et l’albumine à 20 % qui est cinq fois plus concentrée.

Les deux types d’albumine diffèrent par leur pouvoir oncotique lié aux concentrations, et par la charge sodée plus importante pour l’albumine à 4 %.

L’albumine à 4 % est légèrement hypo-oncotique, tandis que celle à 20 % est hyperoncotique.

Les deux solutions sont iso-osmotiques par rapport au plasma. Pour une même quantité d’albumine, la solution à 4 % apporte cinq fois plus de chlorure de sodium (Na) et d’eau (66 mmol de Na pour 500 mL de solution à 4 % et 14,8 mmol de Na pour 100 mL de solution à 20 %).

* Pharmacocinétique :

Après administration intraveineuse, l’albumine se distribue lentement entre le secteur vasculaire et le secteur interstitiel : en 24 heures, 60 % de la masse injectée se retrouve dans le secteur interstitiel.

Le catabolisme (tube digestif, rein, système réticuloendothélial) est d’environ 10 %.

La demi-vie métabolique de l’albumine est de 18 à 20 jours.

* Pharmacodynamie :

L’albumine est très hydrophile et très soluble dans l’eau puisque 1 g d’albumine retient environ 18 mL d’eau.

En pratique, cette efficacité est moindre et moins durable en cas d’hypoprotidémie ou de trouble de la perméabilité capillaire.

Le pouvoir d’expansion volémique dépend de la concentration de la solution.

L’albumine à 4 % permet d’obtenir une expansion volémique initiale égale ou légèrement inférieure au volume perfusé, tandis que l’albumine à 20 % a un fort pouvoir d’expansion volémique initial puisqu’il atteint quatre fois le volume perfusé.

Le pouvoir d’expansion décroît progressivement sur une durée de 24 heures.

Ainsi, à la 24e heure, l’expansion volémique n’est plus que la moitié de l’expansion initiale.

* Effets secondaires :

+ Effets secondaires immédiats :

Les effets indésirables de l’albumine humaine préparée de façon rigoureuse sont rares et consistent essentiellement en frissons-hyperthermie et d’exceptionnels chocs anaphylactiques.

- Réaction frissons-hyperthermie

Ces réactions sont liées à la présence d’endotoxines non décelées par les tests aux pyrogènes.

Ces réactions ont été observées dans un contexte de perfusion massive.

Il n’a pas été rapporté de conséquence clinique notable.

- Réactions anaphylactoïdes

Des réactions de type anaphylactoïde, bien que le mécanisme IgE-dépendant n’ait pas été formellement établi, peuvent être exceptionnellement observées : elles vont de l’érythème à l’hypotension et au collapsus cardiovasculaire.

Une enquête prospective multicentrique française confirme que l’albumine est, avec les amidons, le substitut plasmatique le moins souvent associé à un accident anaphylactoïde (0,01 %).

Les réactions seraient liées aux agrégats protéiques produits par le chauffage de la solution ou au stabilisant contenu dans cette solution.

Quelques rares travaux ont permis d’établir un mécanisme anaphylactique médié par les IgE.

+ Troubles de la coagulation :

L’albumine n’exerce aucun effet sur l’hémostase en dehors des effets de l’hémodilution.

+ Effets secondaires retardés :

Plusieurs auteurs ont signalé la contamination de lots d’albumine par des métaux (aluminium, chrome, nickel, manganèse, fer, ammonium), celle-ci pouvant être responsable d’accumulation dans l’organisme et de conséquences cliniques.

Ces contaminations soulignent la nécessité d’une évaluation et d’un contrôle rigoureux de la chaîne de fabrication.

+ Effets secondaires liés à la contamination par agents transmissibles de type virus ou par agents non conventionnels :

Tout matériel d’origine humaine est associé à un risque possible de transmission d’agents pathogènes de type virus ou d’agents transmissibles non conventionnels. Ainsi, l’albumine, produit dérivé du sang, bénéficie pour sa sécurité anti-infectieuse de la sélection des donneurs de sang et, après inactivation, d’un contrôle virologique du produit fini réalisé sur chaque lot.

Cependant, le risque biologique ne peut pas être considéré comme étant égal à zéro.

Compte tenu de son rapport coût-efficacité, l’albumine ne doit pas être proposée comme soluté de remplissage de première intention sauf dans le traitement des hypovolémies de la femme enceinte, du nouveau-né et de l’enfant.

2- Plasma frais congelé :

Le plasma frais congelé n’est pas considéré comme un produit de remplissage.

Les indications d’utilisation du plasma frais congelé sont strictes et doivent être respectées : coagulopathies graves de consommation avec effondrement de tous les facteurs de coagulation, hémorragies aiguës avec déficit global de facteurs de coagulation et déficits complexes rares en facteurs de coagulation représentent les trois indications d’utilisation du plasma frais congelé.

Lors de la prescription de ce produit, il est impérativement conseillé d’indiquer le motif et d’informer le patient étant donné qu’à l’heure actuelle, il n’est pas possible d’éliminer la transmission des prions par le plasma.

La distribution de ces produits sanguins labiles est assurée par l’Établissement français du sang.

D - TRANSPORTEURS D’OXYGÈNE :

Les transporteurs artificiels comprennent les émulsions de fluorocarbone et les solutions modifiées d’hémoglobine.

Ce ne sont pas à proprement parler des solutés de remplissage mais ils exercent cependant une certaine expansion volémique à côté de leur pouvoir oxyphorique.

Les perfluorocarbones (PFC) sont des molécules inertes, se présentant sous la forme d’émulsions claires et incolores.

Ils ont la capacité de dissoudre des quantités importantes de nombreux gaz dont l’O2, le dioxyde de carbone et l’azote, avec une relation linéaire entre la pression partielle d’O2 dans le sang et le contenu en O2.

La capacité d’oxygénation de ces émulsions a été démontrée et le Fluosolt a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en décembre 1989.

Les effets secondaires sont marqués par une inhibition des leucocytes et de l’activation du complément, des réactions fébriles.

Le métabolisme de ces PFC n’est pas bien connu, la demi-vie d’élimination est de 3 à 8 jours, jusqu’à 65 jours.

Les émulsions de deuxième génération comme l’Oxygentt sont caractérisées par une efficacité supérieure à celle de la transfusion de sang autologue ou de l’administration de colloïdes.

Les solutions d’hémoglobine en cours d’expérimentation fixent l’O2 selon un mécanisme de type coopératif et présentent les mêmes caractéristiques biochimiques que l’hémoglobine contenue dans les globules rouges.

Elles ont aussi, à volume égal, une capacité d’expansion supérieure à l’albumine.

L’utilisation des solutions d’hémoglobine lors de la réanimation du choc hémorragique d’origine traumatique a fait l’objet d’études controversées.

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