Introduction :

Les complications vasculaires des hémopathies sont nombreuses, et leurs causes sont diverses.

Nous décrivons ici les principales d’entre elles, ainsi que leur symptomatologie et les implications thérapeutiques qui en résultent.

Vascularites et hémopathies malignes :

La fréquence de découverte d’une vascularite au cours d’une néoplasie est de 3 à 8 %, les hémopathies étant plus souvent représentées que les tumeurs solides.

Les vascularites associées aux lymphoproliférations peuvent être révélatrices ou apparaître après le diagnostic de l’hémopathie maligne.

Elles sont divisées en deux groupes : les vascularites cutanées et les vascularites systémiques.

Le caractère paranéoplasique de la vascularite ne peut pas toujours être affirmé, mais l’évolution parallèle des deux pathologies suggère un lien de causalité.

Il ne faut pas oublier que l’hémopathie elle-même peut simuler une vascularite.

A - ASSOCIATION VASCULARITES CUTANÉES ET HÉMOPATHIES :

1- Vascularites leucocytoclasiques :

Les vascularites leucocytoclasiques sont de loin les plus fréquentes.

Elles compliquent un grand nombre d’hémopathies avec en tête de liste la leucémie à tricholeucocytes et les syndromes myélodysplasiques, puis les lymphomes non hodgkiniens B (LNH-B) dont la leucémie lymphoïde chronique (LLC-B), les lymphomes non hodgkiniens T (LNH-T) dont la lymphadénopathie angio-immunoblastique et le syndrome de Sézary, le lymphome de Hodgkin, les dyscrasies plasmocytaires, les myélofibroses et les leucémies aiguës hors leucémie à tricholeucocytes.

Alors que la fréquence de la leucémie à tricholeucocytes n’excède pas 2 % de l’ensemble des leucémies, le nombre de vascularites qui lui sont associées est important. Paul Hasler et al. ont colligé 42 cas : la vascularite leucocytoclasique est la plus fréquente (n = 21), suivie de la périartérite noueuse (n = 17), puis de l’infiltration vasculaire par les cellules tumorales (n = 4).

La vascularite leucocytoclasique survient dans des délais variables mais précède la leucémie à tricholeucocytes dans 47 % des cas. La présence d’une cryoglobulinémie circulante est signalée dans trois cas sur 14.

Plus de la moitié des patients ont une infection concomitante, ce qui suggère la possible responsabilité d’agents infectieux dans le déclenchement de la vascularite.

La fréquence des vascularites dans les syndromes myélodysplasiques (SMD) est évaluée à 8 %, et elles s’observent surtout dans les SMD évolués : anémie réfractaire avec excès de blastes, leucémie myélomonocytaire chronique.

La vascularite, plus souvent leucocytoclasique cutanée, peut révéler le SMD.

Son impact sur le pronostic de l’hémopathie est difficile à préciser mais, dans quelques cas, elle accompagne une transformation du SMD en leucémie aiguë.

La fréquence des vascularites cutanées associées aux lymphomes non hodgkiniens (LNH) est évaluée à 1,6 %. Les LNH-B sont les plus représentés, et plus particulièrement les lymphomes folliculaires et les leucémies lymphoïdes chroniques/lymphomes lymphocytiques.

La vascularite leucocytoclasique n’est pas liée à une cryoglobulinémie dans cette série.

On en distingue deux types évolutifs : soit la vascularite précède ou apparaît de façon concomitante au LNH et les deux pathologies évoluent chacune pour leur propre compte, soit la vascularite est d’apparition plus tardive dans l’histoire du LNH, en général au moment de la rechute ou pendant une progression, et les deux évoluent parallèlement.

Les LNH-T périphériques s’associent également à une vascularite cutanée leucocytoclasique.

La lymphadénopathie angioimmunoblastique s’accompagne de rash dans environ la moitié des cas, mais une vascularite leucocytoclasique n’est rapportée que dans cinq cas.

Une vascularite leucocytoclasique a été rarement décrite dans les LNH-T cutanés et le mycosis fungoïde/syndrome de Sézary.

Une vascularite lymphocytaire sans nécrose fibrinoïde des petits vaisseaux est rapportée dans une série de 11 patients atteints de LNH-B dont la LLC-B, et de LNH-T.

Les manifestations cutanées non spécifiques sont rapportées dans 15 à 50 % des lymphomes de Hodgkin, et les plus fréquentes sont le prurit et les lésions prurigineuses.

Les vascularites sont rares : 10 cas de vascularite leucocytoclasique sont décrits.

La vascularite est indépendante du type histologique du lymphome de Hodgkin et n’est pas un facteur de pronostic défavorable, contrairement aux lésions spécifiques.

Parmi les syndromes myéloprolifératifs, la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la maladie de Vaquez peuvent s’associer à une vascularite leucocytoclasique.

Les lésions cutanées non spécifiques des leucémies aiguës comprennent la vascularite leucocytoclasique.

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) semblent plus souvent associées aux vascularites que les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL).

La vascularite peut être révélatrice de la LAM, sans que le pronostic de celle-ci en soit affecté.

En reprenant 28 cas d’association entre leucémie aiguë et vascularite, Semra Paydas et al. distinguent les vascularites paranéoplasiques (n = 11) qui sont des vascularites cutanées leucocytoclasiques, des vascularites induites par les thérapeutiques (n = 17).

Cette étude met l’accent sur le diagnostic différentiel des vascularites rattachées aux hémopathies.

Les dysglobulinémies (indépendamment d’une cryoglobulinémie) peuvent s’accompagner d’une vascularite leucocytoclasique : le myélome (MM), la maladie de Waldenström, le syndrome de Schnitzler.

En ce qui concerne le myélome, une étude récente atteste la rareté des vascularites leucocytoclasiques associées aux MM : huit cas de MM sécrétant principalement une IgGj sur une cohorte de 2 357 MM.

2- Vascularite cutanée granulomateuse :

Une vascularite cutanée granulomateuse est décrite en association avec plusieurs hémopathies : les LNH-B, la lymphadénopathie angioimmunoblastique, les syndromes myélodysplasiques.

3- Périartérite noueuse cutanée pure :

Une périartérite noueuse cutanée pure a été rapportée en association avec une leucémie myélomonocytaire chronique, avec une réponse spectaculaire sous corticothérapie générale.

B - ASSOCIATION VASCULARITES SYSTÉMIQUES ET HÉMOPATHIES :

1- Cryoglobulinémies :

Les cryoglobulinémies sont les vascularites systémiques les plus souvent associées aux hémopathies.

Olga Trejo et al. ont identifié 27 patients atteints d’une hémopathie (5 %) dans une cohorte de 607 patients ayant une cryoglobulinémie.

Les hémopathies lymphoïdes B constituent 89 % des hémopathies retrouvées dont 21 LNH-B et deux lymphomes de Hodgkin.

Les patients sont infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) dans 52 % des cas, et cela est d’autant moins étonnant que les propriétés oncogéniques du VHC commencent à être décryptées.

2- Périartérite noueuse :

L’association entre périartérite noueuse (PAN) et leucémie à tricholeucocytes est rapportée dans 20 cas.

La PAN apparaît dans la majorité des cas au cours de l’évolution de la leucémie à tricholeucocytes, et après splénectomie dans 80 % des cas.

Une agression vasculaire directe, liée à des auto-anticorps dirigés contre des antigènes de la leucémie à tricholeucocytes, et croisant avec des déterminants des cellules endothéliales, a été proposée comme mécanisme physiopathologique.

L’infiltration des parois vasculaires par les cellules tumorales ne peut être exclue, et a été démontrée dans quelques cas avec des images de microanévrismes compatibles avec une PAN.

Cette association n’est pas fortuite, et la vascularite est un vrai syndrome paranéoplasique avec guérison de la PAN parallèlement à celle de la leucémie à tricholeucocytes dans quelques cas.

L’association d’une PAN et d’une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), bien que rare, mérite d’être connue.

Huit patients ont été décrits chez lesquels la PAN arrive tard dans la LMMC, et réagit peu ou transitoirement aux traitements corticoïdes et immunosuppresseurs.

Le pronostic est sombre avec un décès de sept patients sur huit, en relation soit avec la vascularite soit avec des complications infectieuses.

Onze autres cas d’association PAN et syndromes myélodysplasiques sont retrouvés dans la littérature, principalement dans les anémies réfractaires.

Quelques cas isolés d’association entre PAN et lymphome de Hodgkin, LNH dont la maladie de Waldenström, myélome sans ou avec crystalglobulinémie sont également rapportés.

3- Vascularites « antineutrophil cytoplasmic antibodies » positives :

Les associations entre vascularites antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) positives et hémopathies sont anecdotiques.

Une polyangéite microscopique associée à un LNH-B, une maladie de Wegener associée à un lymphome de Hodgkin ou une leucémie myélomonocytaire chronique sont décrits.

4- Artérite temporale à cellules géantes :

L’association d’une artérite temporale à cellules géantes (maladie de Horton) à une hémopathie est rare : plusieurs syndromes myélodysplasiques, une leucémie aiguë myéloïde, un LNHB et un myélome sont décrits. Signalons qu’une localisation à l’artère temporale d’une PAN est retrouvée dans cinq cas de PAN associée à une leucémie à tricholeucocytes.

5- Purpura de Schönlein-Henoch :

Quatorze patients présentant un purpura de Schönlein-Henoch (purpura rhumatoïde) de l’adulte associé à une pathologie maligne sont décrits.

Ces patients sont presque exclusivement des hommes, sont plus âgés et ont plus de manifestations articulaires que ceux sans pathologie maligne associée.

Sept ont une hémopathie : deux LNH-B diffus à grandes cellules, deux lymphomes de Hodgkin, un myélome, une thrombocytémie essentielle et une myélodysplasie.

6- Angéite granulomateuse du système nerveux central :

Une angéite granulomateuse du système nerveux central peut compliquer un lymphome de Hodgkin (14 cas), plus rarement un LNH ou une leucémie.

Son diagnostic est porté sur une biopsie cérébrale ou à l’autopsie.

Elle est caractérisée par une inflammation focale et segmentaire granulomateuse des petits vaisseaux leptoméningés et intracérébraux.

Une relation avec une infection par les virus du groupe herpès a été suggérée mais non démontrée, et le traitement reste celui de l’hémopathie.

Une vascularite systémique particulière a été décrite chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique.

Elle est caractérisée par une fièvre, une atteinte articulaire, une vascularite cutanée, des oedèmes périphériques et des infiltrats pulmonaires.

L’histologie cutanée retrouve le plus souvent une vascularite leucocytoclasique ou un infiltrat inflammatoire périvasculaire.

C - HÉMOPATHIE SIMULANT UNE VASCULARITE :

Le tableau clinique de la leucémie à tricholeucocytes peut ressembler à une PAN, et il a été montré une invasion directe de la paroi vasculaire par les cellules tumorales.

Parmi 85 biopsies cutanées de patients atteints de leucémie aiguë avec atteinte cutanée (principalement des leucémies aiguës myéloblastiques), une atteinte cutanée spécifique est démontrée 34 fois, et s’accompagne de vascularite leucocytoclasique dans deux tiers des cas.

Le lymphome malin intravasculaire ou angioendothéliomatose maligne simule volontiers une vascularite systémique.

Ce lymphome, caractérisé par la prolifération de lymphocytes B clonaux dans la lumière des petits vaisseaux, atteint de façon privilégiée le système nerveux central et la peau.

Thromboses et hémopathies :

A - STASE VEINEUSE :

1- Compressions vasculaires :

Les compressions vasculaires par une masse tumorale importante sont une cause fréquente de thrombose veineuse en particulier dans les LNH de haut grade où elles représentent 51 % des thromboses.

2- Syndrome d’hypercoagulabilité :

Les pathologies hématologiques les plus exposées aux thromboses sont la maladie de Vaquez, la thrombocytémie essentielle, l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et la drépanocytose, le risque étant moins important pour les leucémies aiguës et les anomalies corpusculaires du globule rouge (sphérocytose héréditaire, elliptocytose et b-thalassémies).

Les syndromes myéloprolifératifs sont associés à un syndrome d’hypercoagulabilité en partie lié à une augmentation de la viscosité sanguine.

Les thromboses veineuses sont particulièrement fréquentes chez les sujets âgés, elles peuvent survenir dans tous les territoires, cependant les thromboses des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) ou des veines mésentériques sont évocatrices du diagnostic même en l’absence de thrombocytose ou de polyglobulie.

Les thromboses de la microcirculation artérielle avec ischémies digitales et cérébrales sont fréquentes dans la thrombocytémie essentielle et la maladie de Vaquez.

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne est une cause classique de syndrome de Budd-Chiari.

Les dysglobulinémies et la maladie de Waldenström en particulier sont compliquées d’hyperviscosité.

Cependant, les myélomes et la maladie de Waldenström sont plus exposés aux hémorragies qu’aux thromboses.

3- Leucostase :

La leucostase est caractérisée par la formation d’agrégats de leucocytes et de thrombi dans la microcirculation, en particulier cérébrale et pulmonaire.

Elle est l’apanage des leucémies myéloïdes chroniques et des leucémies aiguës.

B - CRISTALGLOBULINÉMIES :

Les thromboses des petits vaisseaux liées à une cristallisation intravasculaire d’une immunoglobuline monoclonale sont à l’origine d’ischémie tissulaire et de nécrose.

Le tableau clinique mime celui d’une vascularite systémique nécrosante.

C - ANTIPHOSPHOLIPIDES. THROMBOSES ARTÉRIELLES :

La présence d’un anticoagulant circulant de type antiprothrombinase est notée dans 7 % des syndromes lymphoprolifératifs.

La prévalence de la positivité des antiphospholipides dans les pathologies hématologiques est de 30 %, en particulier dans les leucémies aiguës myéloblastiques et les lymphomes.

Leur rôle en tant que marqueur de l’activité de la maladie hématologique a été proposé.

La fréquence des LNH dans une cohorte de patients avec antiphospholipides est plus élevée que dans la population générale.

En revanche, le rôle des antiphospholipides dans le risque thrombotique chez ces patients semble peu probable.

Cela est confirmé par une étude prospective plus récente chez 90 patients atteints de LNH, dans laquelle 27 % ont des anticorps antiphospholipides, et 3 % un titre élevé d’anticorps antiphospholipides, anticardiolipines et anti-b-2GPI, sans risque majoré de thrombose.

Signalons que les thromboses artérielles sont un des signes cliniques du polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy and skin changes (POEMS) syndrome, et le vascular endothelial growth factor (VEGF) a certainement un rôle prépondérant dans la physiopathologie de ces thromboses.

D - ANOMALIES DES PLAQUETTES :

L’augmentation de l’adhésivité ou de l’agrégation plaquettaire est plus importante que la thrombocytose dans la génération des thromboses.

Une augmentation de l’adhésivité plaquettaire est fréquente dans les myélomes.

Une augmentation de la réactivité plaquettaire secondaire à des anomalies clonales (syndromes myéloprolifératifs, hémoglobinurie paroxystique nocturne) ou des interactions entre les plaquettes et les cellules tumorales conduisent aux thromboses.

Une étude plus récente dans les syndromes myéloprolifératifs démontre la circulation de plaquettes activées, conjointement à la diminution de l’agrégabilité et du relargage de l’adénosine triphosphate (ATP) par les plaquettes.

E - SUBSTANCES PROCOAGULANTES :

L’augmentation de facteurs procoagulants participe à la constitution des thromboses : synthèse par les leucémies et les lymphomes du facteur tissulaire, synthèse par les leucémies aiguës myéloïdes du « cancer procoagulant » qui active directement le facteur X.

F - ANOMALIES DES PROTÉINES DE LA COAGULATION :

Il s’agit du déficit acquis en protéine S libre et de l’inhibiteur circulant de la protéine C au cours du myélome.

Les deux situations sont accompagnées de thromboses veineuses à répétition.

Chez les patients atteints de myélome nouvellement diagnostiqué, une résistance à la protéine C activée acquise est retrouvée chez un quart des patients et corrélée avec une augmentation des thromboses veineuses, en l’absence de mutation du facteur V.

Hémorragies et hémopathies :

A - COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSÉMINÉE :

L’expression clinique de la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) va de l’absence de manifestation clinique (CIVD a minima) jusqu’au syndrome hémorragique et/ou aux thromboses (veineuses ou artérielles) localisées ou diffuses.

Les hémopathies s’accompagnant de CIVD sont : les leucémies aiguës myéloblastiques, les lymphomes (LNH et Hodgkin), la leucémie myéloïde chronique (LMC), et le myélome.

Les mécanismes physiopathologiques comprennent un relargage d’enzymes et de protéines procoagulantes par les blastes, qui ont eux-mêmes une activité fibrinolytique, de substances analogues à l’antithrombine et de produit anti-héparine-like par les cellules de la LMC, de phospholipides ou thromboplastine-like par les lymphocytes de la leucémie lymphoïde chronique.

Le fibrinogène semble avoir un rôle pronostique chez les patients atteints de CIVD liée à un lymphome ou à une leucémie, avec une augmentation de la mortalité et des défaillances multiviscérales corrélée à un taux de fibrinogène supérieur à 2 g l–1.

B - ANOMALIES DES PROTÉINES DE LA COAGULATION :

Une diminution de la synthèse des facteurs vitamine K dépendants est fréquente dans les leucémies aiguës et les leucémies lymphoïdes chroniques liées à une atteinte hépatique spécifique.

C - DYSFONCTIONNEMENTS PLAQUETTAIRES :

Les anticorps antiplaquettes au cours des syndromes lymphoprolifératifs et les immunoglobulines monoclonales des dyscrasies plasmocytaires sont responsables de thrombopénies et de dysfonctionnements plaquettaires.

Un défaut d’agrégation à l’adénosine diphosphate et à l’épinéphrine, une anomalie de relargage du facteur 3 plaquettaire et un déficit en granules plaquettaires sont les anomalies les plus fréquentes dans les syndromes myéloprolifératifs.

Les anomalies de l’agrégation plaquettaire avec un retentissement clinique sont très fréquentes dans les syndromes myéloprolifératifs, avec en ordre de décroissance : maladie de Vaquez (70 %), myélofibrose (50 %), LMC (30 %), et se retrouvent beaucoup plus rarement dans les leucémies aiguës (relargage anormal du facteur 3 plaquettaire), la LLC, et les syndromes lymphoprolifératifs.

N’oublions pas quelques rares cas de thrombasthénie de Glanzmann acquise au cours des lymphomes, qui peuvent être responsables d’hémorragies sévères.

D - TROUBLES DE LA PAROI VASCULAIRE :

Surtout présents dans les leucémies aiguës, les troubles de la paroi vasculaire peuvent contribuer à une hémorragie massive.

L’augmentation de la perméabilité vasculaire est liée à une infiltration de la paroi des vaisseaux par les blastes, une augmentation de la viscosité liée à la leucostase, et à l’existence de foyers d’hématopoïèse extramédullaire au sein de la paroi vasculaire.

Pathologie iatrogène :

Les principaux mécanismes expliquant la thrombogénicité des chimiothérapies sont : le relargage par les cellules tumorales d’agents procoagulants et de cytokines, un effet toxique direct sur l’endothélium vasculaire et la diminution d’anticoagulants naturels (AT III, protéines S et C) en partie par une hépatotoxicité.

Les corticoïdes augmenteraient le risque de thrombose, par extrapolation avec le statut d’hypercoagulabilité retrouvé dans la maladie de Cushing.

Conclusion :

Les affections hématologiques, et en particulier les hémopathies malignes, sont accompagnées de complications vasculaires diverses que nous avons détaillées ici, et qui sont constituées principalement par les vascularites, les thromboses, les hémorragies et les effets toxiques vasculaires des thérapeutiques.

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