Chimiothérapie des cancers du pancréas Cours d'Hépatologie
Introduction :
En France, l’incidence du cancer du pancréas est
estimée à 2 700 nouveaux cas par an.
Ce chiffre le place au quatrième rang de fréquence
des cancers digestifs (derrière les cancers du côlon, de l’estomac
et de l’oesophage).
Ce cancer est marqué par
un pronostic extrêmement sombre puisque moins de 3 % des patients
sont vivants à 3 ans et que la médiane de survie globale est de 3
mois.
Au moment de
leur prise en charge, la majorité des patients atteints de cancer du
pancréas ont une maladie localement avancée ou métastatique,
empêchant toute chirurgie curative.
Chez ces
patients, la chimiothérapie reste la seule alternative
thérapeutique.
Les patients
atteints de cancer du pancréas ont le plus souvent une altération de
l’état général marquée et un indice de performance médiocre.
Ces patients
fragilisés pourraient moins bien tolérer la chimiothérapie et être
sujets à des complications de grades III et IV plus fréquemment que
dans d’autres types de tumeur.
Ceci pourrait
d’autant plus limiter le bénéfice de la chimiothérapie dans cette
population et impose, en tout cas, qu’une fois l’indication de
chimiothérapie retenue, le traitement débute dans les plus brefs
délais.
Chimiothérapie des formes métastasées, Monochimiothérapie :
Les études
consacrées à l’évaluation des monochimiothérapies sont nombreuses.
Parmi les
drogues « classiques », la molécule la plus active semble être le
5-fluorouracile (5-FU) qui a été crédité initialement d’un taux de
réponses objectives de 25 % environ.
Dans des études
ultérieures, le taux de réponses était plus bas, compris entre 7 et
16 %, et les médianes de survie courtes, comprises entre 3,5 et 6
mois.
L’administration
en perfusion continue ne semble pas augmenter l’activité du 5-FU.
L’adjonction de
modificateurs du métabolisme du 5-FU n’a pas non plus démontré
d’intérêt en termes de réponse tumorale : l’association 5-FU-acide
folinique a donné respectivement 0 % et 7 % de réponses dans deux
essais de phase II incluant en tout 62 patients. Cependant,
Glimelius et al ont rapporté que cette association, combinée ou non
au VP-16, malgré un faible taux de réponse, augmentait
significativement le confort et la survie des patients ayant un
cancer du pancréas.
La mitomycine C
semblait intéressante avec 21 % de réponse parmi 53 patients.
Son usage est
cependant limité par sa toxicité avec survenue d’une insuffisance
médullaire progressive et risque de syndrome hémolytique et
urémique.
Les
nitroso-urées ont été également largement utilisées.
La streptozocine
paraissait intéressante en raison de sa toxicité sur les cellules
des îlots pancréatiques et les cellules canalaires.
Son activité est
restée cependant décevante avec seulement 11 % de réponse au prix
d’une toxicité notable incluant nausées, vomissements et
néphropathie tubulaire. D’autres produits ont une activité marginale
; il s’agit de l’ifosfamide, de l’adriamycine et de l’épirubicine.
Le cisplatine
initialement considéré comme inefficace a ensuite donné quelques
réponses isolées ; sa réévaluation en monothérapie par
l’Organisation Européenne de Recherche sur le Traitement du
Cancer (OERTC) a
donné, avec des critères de jugement rigoureux, 17 % de réponse, ce
qui en fait un des meilleurs produits à notre disposition.
De nombreux
autres produits ont été testés et sont inefficaces.
Certaines
nouvelles drogues apportent un espoir thérapeutique : le docétaxel,
qui est un inhibiteur de la dépolymérisation des microtubules, a
ainsi permis d’obtenir 20 % de réponse dans une étude de phase II
très rigoureusement menée avec réévaluation de toutes les réponses
par revue externe.
La gemcitabine,
un nouvel antimétabolite, a obtenu son autorisation de mise sur le
marché (AMM) aux États-Unis grâce à une étude de phase III incluant
126 patients et la comparant au 5-FU seul administré à faible dose
en bolus intraveineux hebdomadaire.
À l’aide d’un
score original, mais non validé, appréciant divers paramètres dont
le poids et la consommation d’antalgiques, il a été montré que la
gemcitabine était bien tolérée et que 24 % des patients avaient un «
bénéfice clinique » contre 5 % dans le bras 5-FU seul.
La médiane de
survie était discrètement augmentée : 5,65 versus 4 mois (p =
0,0025).
Le pourcentage
de réponse n’était pas supérieur lors du traitement par gemcitabine.
Polychimiothérapies :
Les premiers
essais d’association comprenaient deux drogues et utilisaient
surtout le 5-FU en combinaison avec une nitroso-urée.
Les associations
de 5-FU avec le BCNU, le méthyl-CCNU ou la mitomycine sont peu
actives.
Les combinaisons
associant trois drogues ont ensuite été testées.
Le protocole
5-FU, adriamycine, mitomycine C (FAM) a permis ainsi d’obtenir de 13
à 40 % de réponse, le protocole streptozocine, mitomycine C, 5-FU
(SMF) de 14 à 43 %, le protocole 5-FU, adriamycine, cisplatine (FAP)
21 % et le FAM-streptozocine 15 %.
Des
polychimiothérapies encore plus agressives ne se sont pas révélées
plus efficaces : le 5-FU, adriamycine, méthotrexate (FAMTX) n’a
donné que 16 % de réponse, et le 5-FU, ifosfamide, mitomycine C
(FIM) 5 %.
De nombreuses
études se sont révélées négatives et n’ont pas montré de supériorité
des nouvelles polychimiothérapies par rapport au 5-FU seul ou par
rapport à une autre polychimiothérapie.
Certaines
polychimiothérapies telles que le FAM et le SMF ayant, lors des
essais de phase II, suscité quelques espoirs d’amélioration de la
survie des patients, n’ont pas confirmé leur efficacité lors
d’essais de phase III randomisés.
Une étude
randomisée sur 152 patients évaluant le 5-FU associé au méthyl-CCNU
versus un traitement symptomatique seul n’a pas montré de bénéfice
de survie en faveur du groupe chimiothérapie.
Les bons
résultats de l’étude de Mallinson n’ont pas été confirmés par une
étude plus récente.
L’étude de
Kelsen n’a pas montré de supériorité de l’association relativement
toxique de cisplatine, cytosine-arabinoside à de fortes doses de
caféine par rapport au SMF.
Une étude
récente a également montré que le traitement par l’épirubicine
associée au 5-FU et à la mitomycine C n’était pas plus efficace que
l’épirubicine seule. D’autres études étaient en faveur de
l’abstention thérapeutique.
À tel point
qu’en 1995, Lionetto et al concluaient, dans une revue de la
littérature (27 études publiées de 1980 à 1993), à l’absence de
traitement standard et à la nécessité d’études randomisées bien
conduites avec, comme bras de référence, des soins palliatifs seuls.
Peu de temps
après, Palmer et al donnaient un premier élément de réponse en
publiant une étude portant sur 43 patients comparant une
chimiothérapie de type FAM dans un bras et l’abstention
thérapeutique dans l’autre bras.
La survie était
significativement plus importante dans le bras traité (8 mois versus
3,5 mois).
Les patients
traités par FAM avaient, en outre, une meilleure qualité de vie et
une fréquence significativement moindre de dépressions, mais pour 30
% des patients, il n’y avait pas eu de preuve histologique de
cancer.
Une autre étude
a montré un bénéfice significatif de la chimiothérapie sur la survie
(6 mois versus 2,5 mois) mais aussi sur la qualité de vie des
patients (38 % versus 10 %) en employant un questionnaire de qualité
de vie validé (EORTC-QLQ-C30), dans un essai randomisant 90 patients
avec un bras chimiothérapie (5-FU et acide folinique +/- étoposide)
et un bras soins palliatifs seuls.
Différentes
combinaisons, utilisant principalement le 5-FU en perfusion continue
selon différents schémas et le cisplatine, ont donné des taux de
réponses corrects allant de 25 à 30 % : le 5-FU pouvait être donné
de manière classique en perfusion continue de 5 jours tous les 28
jours, ou bien en perfusion prolongée à faible dose de plusieurs
mois et combiné à des injections toutes les 3 semaines d’épirubicine
et de cisplatine.
L’association
5-FU bolusacide folinique-cisplatine a donné des résultats voisins :
21 % de réponse chez 48 patients traités.
Le cisplatine
associé à l’acide folinique et au 5-FU administré en perfusion de 2
jours tous les 15 jours selon le schéma rapporté par de Gramont, en
association ou non avec l’hydroxyurée, a aussi montré une certaine
efficacité.
Plusieurs essais
de polychimiothérapies contenant de la gemcitabine sont en cours.
L’association
5-FU-acide folinique-gemcitabine a montré, dans une étude de phase
II, des taux de survie à 1 an voisins de 33 %, avec un bénéfice
clinique chez 42 % des patients, au prix d’une toxicité non
négligeable.
Si l’intérêt de
réaliser une chimiothérapie palliative semble donc aujourd’hui
acquis, le choix du traitement à administrer reste, quant à lui, à
discuter.
Autres méthodes de chimiothérapie :
D’autres
méthodes de chimiothérapies moins conventionnelles ont été essayées
; il s’agit de chimiothérapies chronomodulées ou locorégionales.
Deux études de
phase II ont testé l’intérêt d’une administration modulée dans le
temps de la chimiothérapie.
L’une d’entre
elles associait une chimiothérapie par fluorodésoxyuridine (FUDR) à
une hormonothérapie par acétate de mégestrol chez 13 patients.
Aucune réponse
n’a été observée.
Seize patients
ont été traités par une perfusion de 5 jours de 5-FU à forte dose
avec un pic de l’administration à 4 heures du matin ; trois patients
ont eu une réponse (21 %) justifiant la poursuite des
investigations.
En dehors des
chimiothérapies systémiques, il a été tenté de traiter des cancers
du pancréas avancés par chimiothérapie intra-artérielle. Un mélange
de microsphères, de 5-FU et de mitoxantrone a été injecté dans le
tronc coeliaque, puis les patients ont reçu de fortes doses de
mitomycine C avant d’être réopérés.
Ce traitement a
permis, chez les 15 patients traités, une résection de la tumeur
primitive six fois, avec quatre réponses complètes et huit réponses
partielles, mais il reste lourd et expérimental.
D’autres auteurs
ont répété à trois reprises des cycles de chimiothérapie
intracoeliaque d’une journée associant 5-FU-acide
folinique-carboplatine et épirubicine, obtenant ainsi 30 % de
réponses chez 36 patients.
Les
chimiothérapies intrapéritonéales « adjuvantes » après résection de
la tumeur pancréatique et curage ganglionnaire ne semblent pas
améliorer la survie de manière significative et sont de mise en
oeuvre difficile.
Une revue des
résultats de ce type de traitement a été publiée récemment par
l’équipe de Sugarbaker.
A -
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE :
Deux essais ont
testé l’intérêt d’une chimiothérapie seule après résection
potentiellement curative d’une tumeur du pancréas.
Dans le premier,
la chimiothérapie utilisée était le FAM pendant une durée de 18
semaines, soit six cycles.
Cette étude a
inclus 61 patients traités chirurgicalement pour un cancer du
pancréas (n = 47) ou de l’ampoule de Vater (n = 14).
Il existait un
bénéfice sur les survies à 1 et 2 ans mais celui-ci disparaissait à
5 ans avec seulement 4 % des patients vivants.
Le second essai
est européen et comportait un plan factoriel incluant 530 patients
traités par chirurgie seule, chimioradiothérapie, chimiothérapie
seule par 5-FU + acide folinique ou la combinaison des deux.
Il existait une
tendance favorable pour la chimiothérapie adjuvante (19,5 versus
13,5 mois, p = 0,003) et une action plutôt délétère de
l’irradiation.
L’effet de cette
chimiothérapie par 5-FU + acide folinique paraît suffisamment peu
probant aux auteurs eux-mêmes pour qu’une nouvelle étude comparant
chirurgie seule, chimiothérapie postopératoire par 5-FU + acide
folinique, ou chimiothérapie par gemcitabine ait été initiée au sein
du même groupe coopératif.
B -
ASSOCIATION CHIMIORADIOTHÉRAPIE PALLIATIVE :
Six études
randomisées ont évalué l’intérêt d’une chimioradiothérapie en
situation palliative.
Les premiers
essais de radiochimiothérapie du cancer du pancréas inextirpable
remontent à 1965. Les tentatives de chimiothérapie et radiothérapie
séquentielles dans les études de phase II initiales ont donné des
résultats non négligeables en termes d’efficacité, au prix cependant
d’une toxicité importante et d’un retentissement notable sur la
qualité de vie des patients.
Cette méthode de
traitement a donc été abandonnée.
Deux essais ont
permis d’obtenir environ 50 et 30 % de réponse et des médianes de
survie de 1 an ou plus, avec cependant une qualité de vie médiocre
en raison d’une durée de traitement prolongée.
Le premier essai
évaluait six cures de FAP suivies d’une radiochimiothérapie
concomitante avec du 5-FU.
Le second,
réalisé dans le cadre de l’EORTC, proposait trois cures de
chimiothérapie avant la radiothérapie puis trois nouvelles cures en
cas de bonne réponse et de bonne tolérance après la radiothérapie.
Le
Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) a publié les résultats
d’un essai évoquant l’efficacité de la radiochimiothérapie en
split-course.
Les patients
étaient répartis en trois groupes radiothérapie 60 Gy avec étalement
classique seule, radiothérapie 60 Gy (split-course) et
chimiothérapie par 5-FU, radiothérapie 40 Gy et chimiothérapie par
5-FU.
La médiane de
survie était significativement inférieure dans le groupe traité par
radiothérapie seule (24 semaines vs 49 et 36, respectivement).
Dans une autre
étude du GITSG, ces résultats n’ont pas été améliorés par
l’utilisation de l’adriamycine à la place du 5-FU.
Une autre étude
coopérative américaine a rapporté les résultats préliminaires d’un
traitement par association d’une radiothérapie pancréatique de 60 Gy
à une radiothérapie hépatique prophylactique de 20 Gy et à une
chimiothérapie par 5-FU.
La fréquence des
métastases hépatiques a diminué, mais ce traitement a eu peu
d’impact sur la médiane de survie et le pourcentage de progression
locale.
L’association
d’une chimiothérapie par 5-FU et méthotrexate avec une radiothérapie
peropératoire a permis d’obtenir 32 % de survie à 1 an contre 0 %
dans le groupe traité par radiothérapie peropératoire seule.
La constatation
de réponses complètes dans différentes études : trois sur 25, six
sur 35, et surtout l’allongement probable de la survie, avec jusqu’à
45 % de patients vivants à 1 an, sont des arguments pour continuer
d’évaluer des protocoles de radiochimiothérapie en recherchant la
combinaison et les modalités thérapeutiques optimales.
C -
ASSOCIATION CHIMIORADIOTHÉRAPIE ADJUVANTE :
En situation
néoadjuvante dans les formes localement avancées, la
radiochimiothérapie a été utilisée chez 27 patients souffrant de
cancers du pancréas qui ont reçu 50 Gy associés à 6 jours de
perfusion continue de 5-FU et une injection de mitomycine C.
Une résection
curative a pu ensuite être pratiquée chez 44 % des patients, et la
survie actuarielle à 5 ans a été de 43 %.
Les résultats
optimistes de cette série n’ont pas été confirmés par Jessup et al
qui n’ont pu réséquer que deux patients parmi les 16 qui avaient
reçu une association de 5-FU et de radiothérapie (au moins 45 Gy),
la médiane de survie de l’ensemble du groupe ne dépassant pas 8
mois. Chez 39 patients ayant des tumeurs potentiellement résécables,
un traitement encore plus intensif a été évalué.
Il s’agissait
d’une radiochimiothérapie préopératoire (50 Gy et 5-FU en perfusion
continue) puis d’une chirurgie avec radiothérapie peropératoire : 74
% des patients ont présenté une récidive et la médiane de survie a
été de 19 mois, proche de celle des séries chirurgicales de
référence.
Cependant, dans
de telles études, on observe une proportion non négligeable de
survivants à long terme : 19 % à 4 ans, avec des toxicités tout à
fait acceptables, permettant un traitement ambulatoire.
Au début limitée
à deux centres nordaméricains, l’utilisation de l’association
radiochimiothérapie en situation néoadjuvante semble donc
intéressante et les essais se multiplient.
En situation
adjuvante, un essai du GITSG a comparé la chirurgie seule à la
chirurgie suivie d’une association de radiothérapie de deux fois 20
Gy et 3 jours de 5-FU en bolus.
Les inclusions
ont été arrêtées après seulement 43 patients car la médiane de
survie du groupe traité était déjà supérieure à celle du groupe
chirurgie seule (20 mois vs 11 mois, p < 0,05).
Ces résultats
ont été validés par une deuxième étude portant sur 30 patients
consécutifs traités avec la même radiochimiothérapie et retrouvant
une médiane de survie similaire à celle observée dans le bras
combiné de l’essai randomisé.
Ces études ont
été vivement critiquées en raison de leur petit nombre de patients
et de la survie médiocre du « bras chirurgie » dans l’étude de
Kalser.
Une étude menée
par 1’EORTC a été récemment publiée : 218 patients ont été inclus
pour tester le même schéma thérapeutique.
La médiane de
survie était de 24,5 mois dans le groupe traité versus 19 mois dans
le groupe contrôle (p = 0,2) et les survies estimées à 2 ans étaient
respectivement de 51 % et 41 %. Les auteurs concluent à un bénéfice
minime du traitement adjuvant malgré sa bonne tolérance et ne
recommandent donc pas cette association comme traitement standard.
D’autres
modalités d’association radiochimiothérapie sont actuellement en
cours d’évaluation : 5-FU en perfusion continue, gemcitabine...
Conclusion :
Bien que les
résultats globaux soient assez décevants, la chimiothérapie
systémique, seule ou en association avec la radiothérapie, a montré
son intérêt dans le cancer du pancréas au stade métastatique ou
localement avancé.
De nouveaux
essais sont en cours pour apprécier l’intérêt des « nouvelles
drogues » et optimiser les polychimiothérapies.
Les deux
protocoles les plus utilisés en France sont l’association de 5-FU et
de cisplatine et la gemcitabine.
De nouveaux
outils d’appréciation de l’efficacité de la chimiothérapie semblent
nécessaires pour ce type de tumeur, où la mesure du taux de réponse
objective, bien qu’intéressante, doit au moins être associée à une
évaluation rigoureuse de la qualité de vie des patients.
En dehors
d’essais thérapeutiques, il n’existe pas actuellement d’indication à
un traitement adjuvant, même si les résultats de la grande étude
européenne permettent d’évoquer une petite efficacité de la
chimiothérapie.
L’association
radiochimiothérapie en situation néoadjuvante semble intéressante
mais ne peut être réalisée que dans des centres spécialisés dans le
cadre de protocoles.
L’utilisation de
produit plus « radiosensibilisant » que le 5-FU, comme le cisplatine
ou la gemcitabine, est à l’étude.