Introduction :

L’évolution fulgurante de la technologie médicale et les progrès accomplis dans de nombreuses disciplines fondamentales et cliniques (physiologie du développement, génétique, obstétrique, chirurgie, imagerie médicale) ont transformé le paysage de notre spécialité ces 20 dernières années.

Ont été sélectionnées pour cette mise au point les avancées les plus marquantes dans les domaines suivants :

– la prise en charge des détresses respiratoires incluant les approches pharmacologiques anténatales absolument essentielles ;

– les divers progrès techniques responsables d’une réduction de la gravité et de l’incidence de plusieurs complications non respiratoires et non neurologiques liées à la grande prématurité ;

– la prévention des hémorragies intraventriculaires et l’état actuel de nos connaissances sur la leucomalacie périventriculaire ;

– l’évaluation pronostique des encéphalopathies anoxo-ischémiques du nouveau-né à terme.

Prise en charge des détresses respiratoires néonatales :

A - Méthodes pharmacologiques d’accélération de la maturation foetale :

1- Maturation pulmonaire et surfactant :

Sous le terme de maturation pulmonaire est entendu l’ensemble des processus permettant au poumon foetal d’acquérir la capacité d’assurer des échanges gazeux normaux après la naissance.

Cette maturation a plusieurs dimensions : morphologique, cytologique (différenciation de l’épithélium de l’arbre respiratoire, du tissu conjonctif et des vaisseaux sanguins et lymphatiques), biomécanique et biochimique.

L’aptitude à élaborer et sécréter le surfactant pulmonaire est l’un des objectifs majeurs de la maturation biochimique du poumon.

En démontrant que le mécanisme physiopathologique essentiel responsable du syndrome de détresse respiratoire (SDR) idiopathique du prématuré (maladie des membranes hyalines : MMH) est un déficit fonctionnel en surfactant pulmonaire, Avery et Mead ouvrent en 1959 la voie à un nombre considérable de travaux de recherche fondamentaux et cliniques ayant pour objectif l’étude de la régulation de la maturation biochimique du poumon.

Le surfactant pulmonaire est un complexe multimoléculaire synthétisé par la cellule épithéliale alvéolaire de type II et constitué essentiellement par des phospholipides, des lipides neutres et des apoprotéines spécifiques.

Ses fonctions sont nombreuses et essentielles.

Le phospholipide majoritaire est la dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC).

Un autre phospholipide important du surfactant est le phosphatidylglycérol (PG), phospholipide insaturé présent à l’état de traces dans la plupart des tissus, mais qui représente environ 8 %des phospholipides totaux dans le surfactant pulmonaire humain.

L’enrichissement en DPPC et la présence de PG distinguent très nettement le surfactant pulmonaire des membranes cellulaires.

Le surfactant pulmonaire comporte aussi des protéines spécifiques, en faible abondance en masse (2 à 3 %), mais dont l’importance fonctionnelle est apparue ces dernières années de plus en plus clairement.

Ces protéines spécifiques sont classées en deux catégories.

Les petites protéines très hydrophobes SP-B et SP-C, intimement liées aux phospholipides, ont pour principale fonction d’accélérer considérablement l’adsorption des phospholipides, de stabiliser le film phospholipidique et de protéger le matériel tensioactif de l’effet inhibiteur des protéines sériques.

Ces protéines apparaissent suffisantes pour conférer aux phospholipides, les caractéristiques biophysiques d’un surfactant actif in vitro et in vivo.

Les protéines SP-A et SP-D sont des lectines appartenant à la sous-famille des colectines, protéines multimériques possédant un domaine hélicoïdal apparenté au collagène et un domaine globulaire reconnaissant les carbohydrates en présence de calcium.

La protéine SP-A est essentielle, en collaboration avec SP-B et l’ion calcium, à la formation de la myéline tubulaire, forme de transition entre le surfactant intracellulaire et le surfactant alvéolaire.

Elle joue aussi un rôle important dans la régulation du métabolisme du surfactant et constitue avec la protéine SP-D, plus récemment identifiée, un élément important de l’immunité non spécifique dans le poumon.

L’ontogenèse du surfactant prend place tardivement au cours de la gestation.

Les premières inclusions lamellaires, formes intracellulaires de stockage du surfactant, apparaissent entre 20 et 24 semaines de gestation.

Ce n’est que lors des dernières semaines que ces inclusions deviennent nombreuses et riches d’un matériel tensioactif fonctionnel.

Cette accélération de la biosynthèse des différentes composantes du surfactant dans la dernière partie de la grossesse correspond à une augmentation importante des activités enzymatiques du métabolisme des phospholipides.

Durant cette période d’accélération de la maturation pulmonaire, le rôle crucial des glucocorticoïdes endogènes est amplement démontré.

Par exemple, le poids de la glande surrénale (rapporté au poids de l’organisme) et la fraction du débit sanguin qui l’irrigue deviennent 10 à 20 fois plus importants que chez l’adulte.

Cette action maturative des glucocorticoïdes ne se limite pas à l’épithélium respiratoire.

Elle s’exerce aussi sur de nombreux autres organes dérivés de l’endoderme comme le pancréas, l’intestin grêle et le foie.

D’autres hormones jouent aussi un rôle important dans cette maturation, notamment les hormones thyroïdiennes qui agissent en synergie avec les glucocorticoïdes sur différentes étapes enzymatiques de la voie de biosynthèse du surfactant.

2- Bases expérimentales de la corticothérapie anténatale :

C’est en étudiant l’effet de l’administration de glucocorticoïdes sur le déclenchement du travail de brebis gestante, et en observant incidemment un taux de survie élevé chez des agneaux prématurés nés de mère traitée, que Liggins ouvre la voie aux méthodes pharmacologiques d’accélération de la maturation foetale.

Favorisés par la chance pour avoir choisi d’emblée le glucocorticoïde administré à la mère le plus efficace, Liggins et Howie montreront, seulement 4 années plus tard et par une première étude contrôlée, que cet effet accélérateur entraîne une diminution importante de l’incidence de la MMH et du taux de mortalité après un accouchement prématuré.

L’effet accélérateur des glucocorticoïdes sur la maturation pulmonaire globale est depuis largement démontré dans de nombreuses espèces, notamment l’agneau, le lapin et les primates.

Cet effet se mesure en termes de mortalité et de morbidité chez l’animal prématuré et se traduit par une avance de la maturation architecturale et morphologie du parenchyme pulmonaire.

Le traitement hormonal améliore les caractéristiques biomécaniques du poumon de l’animal et les propriétés tensioactives du surfactant extrait après lavage pulmonaire.

Il favorise l’incorporation de précurseurs marqués dans les composants essentiels du surfactant que sont la DPPC et le PG.

Le même traitement induit une augmentation de l’activité de nombreuses enzymes clés du métabolisme phospholipidique.

Les glucocorticoïdes exogènes ont un effet activateur sur la biosynthèse des protéines spécifiques du surfactant, notamment les protéines SP-B, S-C, et SP-D.

En revanche, les glucocorticoïdes ont, selon l’espèce et le stade du développement, un effet variable et complexe sur l’expression du gène de la protéine SP-A.

La biosynthèse du surfactant n’est pas la seule cible pulmonaire de la corticothérapie anténatale.

Celle-ci modifie aussi les propriétés biomécaniques du poumon par des voies indépendantes du métabolisme du surfactant.

La corticothérapie anténatale a notamment un effet bénéfique sur la fuite capillaire postnatale dans les espaces alvéolaires, sur la synthèse fibroblastiques des composantes de la matrice extracellulaire et sur l’activité d’enzymes jouant un rôle postnatal important, notamment les enzymes aux activités antioxydantes.

Les différents stéroïdes comparés dans les essais cliniques ont été la cortisone, l’hydrocortisone, la méthylprednisolone, et les deux dérivés fluorés en position 9, la bêtaméthasone et la dexaméthasone.

Tous les essais utilisant les dérivés fluorés (20 à 28 mg de dexa- ou bêtaméthasone administrés en deux à huit injections sur 48 heures) confirment leur efficacité.

En revanche, la méthylprednisolone s’avère inefficace, et les doses d’hydrocortisone administrées doivent être très élevées pour obtenir une efficacité comparable à celle des dérivés fluorés.

Ces différences d’activité en faveur des dérivés fluorés traduisent une aptitude plus importante de ces derniers à résister à l’inactivation placentaire par la 11 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase.

L’administration de dérivés fluorés aux posologies recommandées et en cure unique s’accompagne transitoirement d’une diminution des concentrations sériques en ACTH (adrenocorticotrophic hormone), DHA (déhydroépiandrostérone), et hormone de croissance.

Cependant, le taux sérique de cortisol, après stimulation par l’ACTH 24 heures ou 4 semaines après la naissance, est identique au taux observé chez le nouveau-né non soumis au traitement anténatal.

Lorsque, malgré la corticothérapie anténatale, le nouveau-né développe une MMH, la cortisolémie dosée durant la période aiguë est non significativement différente de celle des nouveau-nés avec MMH et non traités.

Ceci confirme que l’administration d’une cure de glucocorticoïdes avant la naissance n’interfère pas avec l’adaptation surrénalienne à un stress postnatal.

Ce point n’a pas fait l’objet d’étude contrôlée en cas de cures multiples, mais la description récente d’un syndrome cushingoïde avec inhibition de l’axe hypophyse-surrénale chez un nouveau-né soumis à sept cures in utero invite à la plus grande prudence.

3- Conséquences de la corticothérapie anténatale sur la mortalité, la prévention de la maladie des membranes hyalines et de ses complications :

C’est à Patricia Crowley que revient le mérite d’avoir démontré par des métaanalyses régulièrement remises à jour, l’intérêt de l’administration anténatale de glucocorticoïdes pour la prévention de la MMH.Ne sont prises en compte que les études avec les dérivés fluorés et celle utilisant de fortes doses d’hydrocortisone, soit quinze séries regroupant environ 3 000 patientes.

Lorsque est considérée l’intégralité des enfants (foetus et nouveau-nés) au moment de l’inclusion dans l’étude, l’incidence de la MMH diminue d’un facteur 2, soit de 20,2 à 11,2 %.

Si seuls les enfants nés prématurés avant 34 semaines d’aménorrhée (SA) et vivants sont considérés, les chiffres sont sensiblement différents mais leur différence reste largement significative : diminution de l’incidence de 30,9 à 17,3 %.

Parce que les critères de gravité d’une MMH sont différents selon les études, il n’est pas facile de démontrer par une méta-analyse que le traitement diminue l’incidence des formes graves de la maladie respiratoire, lorsque celle-ci survient malgré le traitement hormonal.

C’est cependant un effet positif du traitement observé dans certaines séries.

Le traitement est sans conséquence sur la mortinatalité, mais diminue très significativement la mortalité après la naissance.

Contrairement aux premières observations de Liggins, il n’y a pas de différence d’efficacité en fonction du sexe de l’enfant ou de son origine ethnique.

L’effet thérapeutique est dépendant de la durée de l’intervalle entre le moment du début de la cure (première injection) et le moment de l’accouchement.

Lorsque celui-ci est inférieur à 24 heures, il existe une tendance non significative (effectifs insuffisants) mais réelle dans le sens d’une diminution de l’incidence de la MMH.

En fait, cet intervalle, artificiellement fixé à 24 heures mais très certainement variable selon chaque enfant, correspond au délai physiologique nécessaire à l’adsorbtion du produit, au transfert transplacentaire (pic sérique foetal entre 1 et 2 heures après l’administration maternelle), à la translocation du complexe hormone-récepteur, à l’initiation et à la poursuite de la transcription, à la maturation des transcrits, à leur traduction, à la maturation post-traductionnelle du peptide ou de l’enzyme, et à l’élaboration du produit final (biosynthèse enzymatique des différents phospholipides, organisation supramoléculaire et « routage » dans les différents organelles intracytoplasmiques).

Lorsque l’accouchement a lieu après ce délai de 24 heures et avant 7 jours, l’efficacité est très significativement augmentée : elle permet une réduction de l’incidence de la MMHde 24 à 9 %.

À quelques heures près, la différence d’efficacité est ainsi considérable; ce qui suggère que l’indication d’une corticothérapie néonatale doit être discutée et décidée le plus tôt possible, chaque fois qu’est présente une menace d’accouchement prématuré avant 34 SA.

Lorsque l’accouchement a lieu 7 jours après le début du traitement, il existe une tendance nette mais non significative en faveur d’une réduction de l’incidence de la MMH.

La non-significativité est due au faible nombre d’enfants non nés avant les 7 jours et à la diminution de l’incidence de la MMH dans le groupe témoin liée à l’avance de maturation.

Cette absence de significativité en faveur ou non d’une efficacité prolongée est très dommageable, puisqu’elle conduit de nombreux centres à répéter les cures sans qu’aucune étude prospective n’ait validé cette attitude (notamment l’intervalle de 7 jours) et évalué les effets secondaires.

L’efficacité de la corticothérapie anténatale dépasse la seule diminution de l’incidence de la MMH.

En analysant rétrospectivement les études donnant les informations souhaitées, la gravité de la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) semble moindre après corticothérapie anténatale.

Il est vrai que, dans le cas de la DBP dont la physiopathologie est multifactorielle, la corticothérapie anténatale n’est qu’un parmi de multiples facteurs pouvant influencer l’évolution respiratoire.

Le bénéfice de la corticothérapie anténatale sur l’incidence des complications barotraumatiques (épanchements gazeux, emphysème interstitiel) n’a pas été spécifiquement évalué.

4- Corticothérapie, maladie des membranes hyalines et grande prématurité :

Si l’efficacité de la corticothérapie anténatale en termes de réduction de l’incidence de la MMH dans un sous-groupe d’enfants nés avant 30 SA est suggérée dès le premier essai multicentrique conduit par Liggins, l’effectif des sous-populations de grands prématurés dans beaucoup des études qui ont suivi est souvent trop faible pour mettre en évidence une différence statistiquement significative.

Cette absence de significativité a conduit certains, au début des années 1980, à préconiser l’abstention thérapeutique en cas de menace d’accouchement prématuré avant 30 SA.

Le bénéfice spectaculaire de la thérapeutique substitutive par les surfactants exogènes (SE) sur la mortalité des grands prématurés à la fin des années 1980 a entretenu cette désaffectation.

Ce sont les travaux expérimentaux de plusieurs groupes, dont notamment ceux de Ballard et de Jobe, et les premières méta-analyses démontrant sans ambiguïté une efficacité de la corticothérapie anténatale sur la prévention de la MMH chez le grand prématuré, qui vont finalement conduire à un changement d’attitude de la part des obstétriciens et des pédiatres au début des années 1990.

Selon une récente méta-analyse, l’odd-ratio (OR) s’avère finalement très peu différent de l’OR déterminé par une méta-analyse portant sur la population des prématurés d’âge gestationnel (AG) égal ou inférieur à 34 SA (OR : 0, 54 ; 5-95 % ; IC : 0, 44 - 0.66), seul l’intervalle de confiance (IC) est plus large compte tenu de l’effectif global plus faible des grands prématurés.

La MMH étant la première cause de décès dans cette population, la réduction de l’incidence de la MMH s’accompagne d’une réduction significative de la mortalité d’environ 40 %.

Ceci est indirectement confirmé par la diminution très significative de la mortalité observée dans le sous-groupe de prématurés d’AG égal ou inférieur à 34 SAtraités (OR : 0.61; 5-95 % ; IC : 0.48-0.78), puisque les grands prématurés contribuent à la majeure partie des décès.

La contribution de la corticothérapie anténatale à l’augmentation de la survie chez le grand prématuré est aussi confirmée par des études rétrospectives portant sur de très larges populations d’enfants et réalisées après 1990 (« ère postsurfactants »).

La mortalité à 28 jours de vie dans la sous-population soumise à une cure complète avant la naissance est inférieure à 10 % dans les deux études multicentriques récemment publiées.

La réduction de la mortalité par rapport au groupe non traité avoisine là aussi 50 %.

Ces études confirment ainsi indirectement la persistance d’un bénéfice majeur du traitement hormonal en termes de mortalité chez les grands prématurés à l’ère postsurfactants.

4- Corticothérapie, maladie des membranes hyalines et très grande prématurité :

L’impact sur le pronostic respiratoire de la corticothérapie anténatale, que les autorités nord-américaines par la voie du NIH (National Institute of Health) conseillent à partir de 24 semaines de gestation en cas de menace d’accouchement prématuré et quelle qu’en soit l’origine, n’est pas connu pour la tranche d’AG comprise entre 24 et 26 SA.

On ne dispose d’aucune étude prospective comportant une stratification à ces AG.

L’essai thérapeutique le plus récent de l’équipe de Garite est le seul parmi tous les essais, avec les glucocorticoïdes, qui rapporte des résultats d’une étude portant sur une population d’AG compris entre 24 et 28 SA, menée entre 1984 et 1990 (ère présurfactant) avec la bêta-méthasone (Célestènet Chronodoset).

Le nombre d’enfants inclus et nés 24 heures après le début du traitement est faible (27 enfants traités versus 29 soumis au placebo) ; l’incidence du syndrome de détresse respiratoire (SDR) est moins importante parmi les enfants soumis à une cure complète (55 % versus 68 %) et les pressions maximales d’insufflation sont plus faibles mais, dans les deux cas, la différence n’est pas statistiquement significative.

Plus récemment, une étude rétrospective multicentrique portant sur une importante population de grands prématurés nés entre 1982 et 1986 (ère présurfactant) a rapporté des résultats pour la tranche d’âge 26 - 28 SA avec la bêta-méthasone.

Le nombre d’enfants soumis à une cure complète est très faible (13 versus 133 non traités ou soumis à une cure incomplète).

La mortalité et l’incidence du SDR sont toutes deux significativement plus faibles parmi les enfants traités (respectivement 0 versus 35 % et 54 versus 87 %).

5- Synergie corticothérapie anténatale – administration d’un surfactant exogène après la naissance :

La biosynthèse du surfactant n’est pas la seule cible pulmonaire de la corticothérapie anténatale.

Celle-ci modifie expérimentalement les propriétés biomécaniques du poumon par des voies indépendantes du métabolisme du surfactant.

L’architecture des espaces alvéolaires est modifiée et le volume pulmonaire est augmenté.

La fuite capillaire postnatale dans les espaces alvéolaires est significativement diminuée.

La synthèse fibroblastique des composantes de la matrice extracellulaire (élastine, collagène) est modifiée qualitativement.

Chez le lapin prématuré, les propriétés biomécaniques du poumon après administration de cortisol sont améliorées sans changement significatif du pool de surfactant intra-alvéolaire.

La corticothérapie anténatale stimule aussi l’activité d’enzymes susceptibles de jouer un rôle postnatal important : c’est ainsi le cas des enzymes aux activités antioxydantes, et de canaux impliqués dans la résorption du liquide pulmonaire.

Toutes ces données suggèrent que la corticothérapie anténatale améliore le pronostic respiratoire immédiat selon des mécanismes surfactants et non surfactants-dépendants.

Il est donc logique d’observer expérimentalement une synergie entre la corticothérapie anténatale et l’administration d’un surfactant exogène.

Les mécanismes biochimiques sous-tendant cette synergie sont a priori nombreux : diminution de la fuite capillaire transépithéliale susceptible de limiter l’inactivation secondaire du surfactant exogène, effet maturatif sur les enzymes du métabolisme phospholipidique modifiant le turn-over et la réutilisation du surfactant administré, combinaison apoprotéines endogènes- phospholipides exogènes.

Récemment, le groupe de Jobe a montré qu’une partie du pool fonctionnel du surfactant intra-alvéolaire peut être enzymatiquement convertie en une forme inactive.

Cette conversion implique une sérine protéase appelée convertase.

L’activité de cette enzyme semble plus importante chez le prématuré que chez l’adulte.

La corticothérapie anténatale diminuerait chez l’agneau prématuré le pool de surfactant non fonctionnel en diminuant l’activité de conversion.

La synergie corticothérapie anténatale-surfactants exogènes apparaît évidente lors de l’analyse rétrospective des essais contrôlés avec les surfactants exogènes artificiels ou naturels.

Le bénéfice de la corticothérapie sur la mortalité à 28 jours, la mortalité d’origine respiratoire et l’incidence des hémorragies intraventriculaires est clairement présent dans les populations traitées par surfactant naturel ou exogène.

Dans l’une des plus récentes études prospectives évaluant le bénéfice de la corticothérapie à l’ère du surfactant exogène, les besoins en surfactant, la durée de ventilation et d’oxygénothérapie, l’incidence des HIVsont moindres dans le groupe soumis au traitement anténatal.

6- Corticothérapie anténatale et rupture prématurée des membranes avant terme (PROM) :

Lorsque survient une PROM (premature rupture of membranes), l’accouchement survient dans plus de 60 %des cas entre 24 heures et 7 jours après la rupture, quel que soit le traitement institué.

C’est l’intervalle de temps où l’effet bénéfique de la corticothérapie anténatale, toutes populations confondues, est maximal.

Il est donc pertinent de s’interroger sur le bienfondé de l’indication d’une corticothérapie anténatale dans cette souspopulation dès la survenue de la rupture, d’autant plus que la PROM est considérée en soi comme un facteur accélérateur de la maturation.

Cet adage a cependant été récemment remis en question : la chorioamniotite, et non la PROM, pourrait être associée à une accélération de la maturation pulmonaire, par le biais d’une production importante d’interleukine 1.

La plupart des études entreprises pour répondre spécifiquement à cette question, et celles plus générales mais pour lesquelles est individualisé un sous-groupe avec PROM, n’ont pas mis en évidence de différence significative pour l’incidence de la MMH entre les groupes traités et contrôles.

Pour beaucoup de ces études, les cohortes sont malheureusement trop faibles pour mettre en évidence une différence significative.

Lorsque sont prises en compte l’ensemble des études prospectives (c’est-à-dire les études précédemment citées et les études générales pour lesquelles a été individualisé le sousgroupe avec PROM), les méta-analyses concluent à une différence significative entre les deux groupes.

La possibilité que le risque infectieux déjà important en situation de rupture puisse être accru par la corticothérapie anténatale doit être sérieusement envisagée.

La récente méta-analyse de Crowley, prenant en compte les résultats de dix études, conclut à l’absence de risque d’infection supplémentaire chez le nouveau-né.

En revanche, le risque semble réel pour la mère.

Plusieurs publications prenant spécifiquement en compte cet item, confirment une augmentation faible du risque d’endométrite après corticothérapie.

Bien entendu, la corticothérapie ne représente que l’un des facteurs favorisant le risque infectieux dans ces études.

Il a bien démontré que, en l’absence de toute corticothérapie et antibiothérapie prophylactique, le risque de chorioamniotite augmente de façon très significative après 48 heures de rupture.

De nombreux facteurs non systématiquement analysés dans ces études, et susceptibles de favoriser la chorioamniotite et l’endométrite dans une situation où le facteur infectieux est non seulement une complication mais aussi souvent l’un des facteurs responsables de la rupture, peuvent aussi conduire à un biais important : fréquence des examens gynécologiques et hospitalisation prolongée, durée et modalités de la tocolyse, antibiothérapie prophylactique, voie d’accouchement.

Sa réalisation sous couverture antibiotique courte, si possible adaptée selon la bactériologie du liquide amniotique obtenu par voie basse ou amniocentèse, est préconisée par certains.

7- Effets extrarespiratoires de la corticothérapie anténatale et amélioration de la survie du grand prématuré :

L’effet bénéfique de la corticothérapie anténatale sur la mortalité chez le grand prématuré n’est pas seulement lié à une diminution de l’incidence de la MMH.

Ce bénéfice est aussi démontré pour la prévention de deux complications potentiellement létales de la grande prématurité : les formes graves d’ HIVet l’entérocolite ulcéronécrosante (ECUN).

Le bénéfice non respiratoire le plus spectaculaire de la corticothérapie anténatale est la diminution de l’incidence des HIV, complication très spécifique de la grande prématurité.

Celui-ci est mise en évidence par la dernière méta-analyse de Crowley portant sur six essais (OR : 0, 38 ; 5, 95 % ; IC : 0, 23 - 0, 94).

Des analyses rétrospectives portant sur plusieurs milliers de grands prématurés démontrent une réduction très significative de l’incidence des HIV grades 3 et 4 dans le groupe traité avec une cure complète (18 %à 8 %).

Cette réduction d’environ 50 % s’observe aussi parmi les très grands prématurés, ce qui corrobore l’étude prospective de Garite.

La diminution de l’incidence des HIV sévères n’est pas liée uniquement à une meilleure adaptation hémodynamique à la naissance et à une moindre gravité de la pathologie respiratoire.

Cette constatation suggère que la corticothérapie anténatale a peut-être un effet direct sur la maturation de la paroi des vaisseaux de la matrice gérminale.

Un autre bénéfice de la corticothérapie anténatale, qui pourrait contribuer à diminuer à la fois la mortalité et la morbidité neurologiques, est la meilleure adaptation cardiocirculatoire à la vie extra-utérine observée chez le grand prématuré soumis au traitement anténatal.

Les grands prématurés traités ont une pression artérielle moyenne (PAM) plus élevée à la naissance et un besoin moindre de soutien inotrope et d’expension volémique.

L’administration de bêta-méthasone à la brebis gestante ou directement au foetus améliore l’adaptation hémodynamique postnatale de l’agneau prématuré en augmentant la contractilité cardiaque.

L’animal soumis au traitement hormonal avant la naissance présente une tension artérielle et un débit cardiaque significativement plus élevés.

Chez le très immature d’AG égal ou inférieur à 27 SA, l’extrapolation de ces données expérimentales est délicate car les valeurs références de la tension artérielle sont inconnues.

Néanmoins, selon une étude rétrospective portant sur un grand nombre de patientes, l’imprégnation hormonale anténatale augmente très significativement la PAM entre 12 et 48 heures de vie, et réduit l’importance des besoins postnatals en soutien hémodynamique (dopamine).

Cette observation est à mettre en parallèle avec la démonstration de l’intérêt de l’administration postnatale précoce d’hémisuccinate d’hydrocortisone chez des grand immatures manifestant une hypotension artérielle réfractaire aux inotropes classiques.

La corticothérapie anténatale a enfin un retentissement très significatif sur le coût global des soins délivrés aux enfants prématurés.

Il est démontré que, dans une population d’enfants nés prématurés, elle diminue significativement la durée de l’hospitalisation.

Avery avait, dès 1984, suggéré que le traitement de seulement 25 % des 40 000 prématurés qui développent une MMH sur 1 année aux États-Unis économiserait l’équivalent de 40 millions de dollars américains.

Plus récemment, dans une population de prématurés d’AG inférieur à 35 SA, la réduction du coût par enfant traité a été évaluée à 10 %, et celle du coût par survivant à 14 %.

Sur une population de grands prématurés d’AG inférieur à 31 SA, la corticothérapie augmenterait le coût global de 7 % (conséquence directe de la diminution de la mortalité), mais diminuerait le coût par survivant d’environ 9 %.

8- Synergie glucocorticoïdes - TRH chez le grand prématuré :

L’effet des hormones thyroïdiennes (TRH) sur la maturation pulmonaire est expérimentalement bien établi.

Les poumons de foetus de lapin soumis à un traitement par la T4 ont une meilleure aération, un nombre plus important d’inclusions lamellaires, une maturation morphologique accélérée.

Ex vivo, dans des explants pulmonaires, l’effet des hormones thyroïdiennes seules sur la biosynthèse des phospholipides est modéré, mais l’effet d’un traitement par les glucocorticoïdes est multiplié en présence de T4.

La très faible perméabilité du placenta des primates à laT4 ne permet pas d’envisager de traiter le foetus avec une administration maternelle, et a conduit à tester l’administration de TRH à la mère.

Plusieurs essais randomisés et contrôlés ont été publiés.

Les populations concernées sont essentiellement de grands prématurés.

Tous comparent l’effet de la bêta- méthasone seule à celui de l’association bêta-méthasone-TRH.

La méta-analyse des résultats de quatre des cinq essais conclut à une diminution dans le groupe TRH-glucocorticoïdes de l’incidence de la MMH(OR : 0, 7 ; IC95 % : 0, 55- 0, 89), et de celle de la DBP(OR : 0, 55 ; IC 95 % ; 0, 39-0, 78).

C’est surtout sur l’incidence des formes graves de MMH que l’action semble la plus bénéfique (OR : 0,50 ; IC 95 % : 0, 34-0, 72).

En revanche, tout récemment, l’étude australienne ACTOBAT incluant 1 234 patientes conclut à l’absence de différence significative entre les deux groupes en termes d’incidence de la MMH, de besoins en surfactant exogène, de durée de ventilation et d’oxygénation.

Il existe même une tendance à l’augmentation de l’incidence de la MMH dans le groupe soumis à la bithérapie (OR : 1, 1 ; IC 95 % : 1, 00-1, 36), tendance qui disparaît dans le sous-groupe des enfants nés 10 jours après l’administration de TRH.

Les effets maternels (flush, nausées, vomissements, élévation de la pression artérielle) sont fréquents, et ce malgré des bolus de TRH de 200 mg.

L’absence d’efficacité de la bithérapie dans cette étude n’est pas expliquée par la posologie moindre de TRH : cette dernière dose stimule aussi efficacement l’axe foetal hypophysethyroïde.

Dans l’attente des résultats d’études complémentaires, il est pour l’instant non recommandé d’avoir recours hors étude contrôlée à cette association thérapeutique en l’état actuel des connaissances.

9- Effets secondaires de la corticothérapie anténatale :

Chez le singe, un traitement par la b-méthasone durant la gestation diminue le nombre d’alvéoles par unité de volume et la surface des échanges gazeux, et altère la distribution des composantes du tissu conjonctif.

Chez le rat nouveau-né, la dexaméthasone perturbe la septalisation alvéolaire et la transformation des pneumocytes de type II en type I.

Ces altérations morphologiques s’accompagnent d’une réduction importante et durable du contenu en acide désoxyribonucléique (ADN) du poumon.

La croissance cérébrale peut aussi être compromise par une réduction irréversible de la population neuronale.

Dans toutes ces études expérimentales, les doses cumulées sont largement supérieures à celles administrées par voie transplacentaire dans les différents protocoles cliniques.

À court terme, l’incidence des infections néonatales et maternelles n’est globalement pas augmentée dans la population traitée, qu’il y ait ou non rupture prématurée.

Cependant, dans les populations de faible poids de naissance, les études rétrospectives sont en faveur d’une plus grande fréquence des infections néonatales dans le groupe traité.

Certaines des études évaluant l’efficacité de la corticothérapie en cas de PROM soulignent aussi un risque infectieux augmenté chez la mère.

À distance, les études de suivi pour certaines jusqu’à 12 ans des cohortes traitées concluent dans leur globalité à l’absence de retentissement délétère à long terme sur la croissance staturopondérale et du périmètre crânien, les fonctions respiratoires, la fréquence des infections, le développement intellectuel et les performances scolaires.

Dans les études de suivi de la cohorte néo-zélandaise de Liggins et de la Collaborative Study, comportant, hélas, une fraction importante d’enfants perdus de vue (12 à 36 %), l’incidence des anomalies neurologiques à long terme est même légèrement plus faible dans le groupe traité (OR : 0, 61, IC 95 % : 0, 34- 1, 08).

Depuis le premier essai de Liggins dans les années 1970, aucun effet secondaire qui puisse être spécifiquement lié à l’administration anténatale de glucocorticoïdes n’a été rapporté.

Il convient de rappeler que l’innocuité de la corticothérapie à court et à long termes n’est démontrée que chez les enfants soumis à une cure unique.

Il est légitime de s’interroger sur le retentissement de multiples cures sur l’axe hypophyse-surrénale et sur la croissance anté- et postnatale.

10- Conclusions :

Depuis 25 ans, plusieurs milliers d’enfants prématurés ont été enrôlés dans des essais thérapeutiques contrôlés avec pour objectif de démontrer l’efficacité d’une imprégnation anténatale par les glucocorticoïdes.

Pour le nouveau-né prématuré de sexe féminin ou masculin et d’âge gestationnel inférieur à 34 SA, le bénéfice de l’administration anténatale et maternelle d’un corticostéroïde fluoré (b-méthasone acétate + phosphate = Célestènet Chronodoset : 2 x 12 mg/j IM pendant 48 heures, ou dexaméthasone = Soludécadront 4 x 6 mg/12 h IM pendant 48 heures) sur la mortalité et l’incidence de la MMH est parfaitement établi grâce à ces multiples essais et à leur méta-analyse.

Lorsque la naissance a lieu entre 24 heures et 7 jours après le début du traitement, la mortalité et l’incidence de la MMH sont diminuées d’environ 50 %.

Quoique non statistiquement significatif, ce traitement reste bénéfique lorsque l’accouchement a lieu entre 34 et 37 SA ou lorsqu’il survient avant 24 heures après la première cure ou après 7 jours.

Ce bénéfice persiste chez les grands prématurés d’AG inférieur à 31 SA.

La survenue d’uneMMHmalgré le traitement ne doit pas être considérée comme un échec : la détresse respiratoire est moins grave et l’efficacité de différentes méthodes de ventilation et des surfactants exogènes est renforcée par l’imprégnation hormonale anténatale.

Le large recours à la corticothérapie anténatale est sûrement l’un des facteurs qui contribue au succès, dans le traitement des détresses respiratoires du grand prématuré, de modes de ventilation peu barotraumatiques comme la pression positive continue nasale (PPC nasale) ou l’association surfactant exogène naturel modifié-PPC nasale.

Le bénéfice non respiratoire le plus spectaculaire de la corticothérapie anténatale est la diminution de l’incidence des hémorragies intracrâniennes.

Selon plusieurs études rétrospectives ou prospectives, l’incidence des formes graves d’HIV (grade 3 et 4) est diminuée d’environ 50 %.

Ce résultat plaide pour un large recours à cette thérapeutique chez le grand et le très grand prématuré, pour lesquels l’incidence des HIV tous grades confondus dépasse 40 %.

Les conséquences sur la maturation pulmonaire de l’imprégnation hormonale, son effet positif sur l’hémodynamique néonatale, et peut-être aussi un effet maturatif direct sur la régulation de la perfusion cérébrale expliquent ce bénéfice.

La corticothérapie anténatale diminue aussi, selon plusieurs études, l’incidence de l’entérocolite ulcéronécrosante et celle de la persistance du canal artériel.

Le délai d’environ 24 heures, nécessaire pour que l’hormone exerce ses effets biologiques, justifie de débuter la cure le plus rapidement possible.

Même si la probabilité que l’accouchement ait lieu avant la fin de ce délai est forte, le traitement doit être néanmoins commencé, car un effet bénéfique sur l’incidence de laMMHet celle des HIV est malgré tout démontré.

L’analyse rétrospective de l’étude multicentrique OSIRIS conduite en 1989 et 1990 et ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité d’un surfactant artificiel montre que en moyenne seulement 15 % des enfants ont été soumis au traitement hormonal anténatal avec des variations selon les centres de 0 % à plus de 50 %.

Dans les études récemment conduites par des centres américains ayant pour objectif de comparer l’efficacité de différents surfactants, l’incidence de la corticothérapie anténatale est comprise entre 26 et 36 %.

Elle atteindrait plus de 50 % dans certains pays scandinaves.

En France, l’incidence est difficile à évaluer, mais il est certainement possible de l’améliorer par une meilleure coordination obstétricopédiatrique et une diffusion la plus large possible de l’information.

Si l’efficacité de la corticothérapie anténatale sur l’incidence de la MMH en cas de rupture prématurée des membranes est plus controversée, elle reste justifiée pour ses autres effets maturatifs et protecteurs, notamment pour la prévention des HIV graves.

Le risque infectieux doit être évalué au mieux, en ayant pour certains éventuellement recours à l’amniocentèse, car l’incidence des complications infectieuses maternelles est peut-être augmentée dans cette particulière situation.

Très rares sont les circonstances où le recours à la corticothérapie anténatale peut donner lieu à des complications : elles sont alors toujours en rapport avec une pathologie maternelle (diabète grave et de contrôle difficile, infection mal contrôlée, traitement prolongé par les bmimétiques, oedème pulmonaire).

Il n’y a pas de contre-indication d’ordre pédiatrique à la corticothérapie anténatale.

L’administration de dexaméthasone ou de bêta-méthasone peut entraîner des altérations transitoires du rythme cardiaque foetal : réduction de la variabilité avec la bêta-méthasone, augmentation avec la dexaméthasone.

Cet effet des hormones doit être reconnu pour éviter une extraction précipitée car attribuée à tort à une souffrance foetale. Certains arguments plaident pour le recours à la bêta- méthasone plutôt qu’à la dexaméthasone :

– la rémanence de la composante retard du Célestènet Chronodoset (acétate) si l’accouchement a lieu dans les 12 heures suivant la première injection (l’enfant reçoit alors la moitié effective de la cure avec la bêta-méthasone mais seulement un quart avec la dexaméthasone) ;

– les résultats des méta-analyses distinguant dexaméthasone et bêta-méthasone : en termes de mortalité, la différence est significative pour la bêta-méthasone (OR : 0,52 ; IC 95 % : 0,39 - 0,70), mais non significative pour la dexaméthasone (OR : 0,89, IC 95 % : 0,60 - 1,32).

L’absence de différence pour la dexaméthasone n’est pas expliquée par un effet moindre sur l’incidence de laMMHcar, pour les deux drogues, la réduction de l’incidence de la MMH est très significative ;

– la présence de sulfite dans la préparation à base de dexaméthasone pour laquelle une imputabilité dans la survenue d’accident allergique chez l’adulte a été suggérée ;

– le confort maternel (deux injections au lieu de quatre injections).

Le bénéfice des cures itératives hebdomadaires, proposées par certains en situation à risque comme les grossesses multiples, n’est pas démontré par une étude prospective.

L’évaluation de la maturation pulmonaire foetale après amniocentèse, pour décider de la poursuite des cures, pourrait être envisagée, mais un test de maturation négatif dans le liquide amniotique n’exclut pas une maturité pulmonaire satisfaisante, et l’amélioration de l’adaptation respiratoire postnatale n’est pas uniquement dépendante des effets maturatifs sur la biosynthèse du surfactant.

Les conséquences sur le développement foetal (accélération de la différenciation ralentissement de la croissance) et sur l’axe hypophyse-surrénale de ces cures multiples n’ont pas été évaluées.

En l’absence d’études prospectives et de suivi, le recours à des cures itératives doit être envisagé avec beaucoup de prudence et discuté au cas par cas.

Il faut savoir mettre en balance le risque potentiel et non connu de cures multiples et les avantages escomptés.

Par exemple, est-il nécessaire chez une patiente parvenue au terme de 31 SA, et ayant déjà reçu trois cures, de poursuivre les cures systématiques si, au-delà de cet AG, le risque de MMH en l’absence de tout traitement préventif est inférieur à 20 %et celui de complications graves d’une MMH bien prise en charge (décès, DBP, HIV) est quasi nul ?

En pratique, deux statégies sont envisageables :

– administration systématique entre 7 et 10 jours, après la première cure, d’une deuxième cure.

Possibilité d’une cure supplémentaire (soit trois au total) si l’âge gestationnel au moment de la première cure est inférieur à 29 SA ;

– administration d’une première cure et indication de deuxième cure, au delà de 7 à 10 jours après la première cure, uniquement en cas de modifications obstétricales laissant suspecter un accouchement imminent.

Cette stratégie pourrait être étendue à toutes les grossesses multiples avec une première cure systématique vers 26-27 SA et une deuxième cure éventuelle selon l’évolution du risque d’accouchement prématuré.

B - Surfactants exogènes en néonatologie :

1- Différents surfactants exogènes :

Depuis 1980, date du premier succès thérapeutique rapporté avec un surfactant exogène (SE) naturel purifié à partir de poumons de veau et supplémenté en phospholipides, de nombreux produits ont fait l’objet de multiples études prospectives et contrôlées démontrant leur efficacité.

Le SE exogène est le premier médicament conçu en premier lieu et produit à grande échelle pour un usage exclusivement néonatologique.

Plusieurs de ces SE sont maintenant commercialisés et utilisés quotidiennement dans les services de réanimation néonatale.

Il existe actuellement trois types de SE :

– le SE naturel humain, homologue, extrait du liquide amniotique, contient les phospholipides et toutes les protéines spécifiques du surfactant naturel, incluant les glycoprotéines SP-A et SP-D.

Il reste « l’étalon or » des SE, mais son coût de purification est trop élevé, et son administration comporte un risque inacceptable de transmission d’organismes pathogènes ;

– les SE naturels modifiés d’origine animale (hétérologues), purifiés à partir de broyats ou de lavages, sont extraits à l’aide de solvants organiques (chloroforme/méthanol) de poumons de boeuf, de veau, ou de porc.

Certains subissent un ajustement final des concentrations en DPPC et une supplémentation en acides gras libres.

Tous ces surfactants naturels ont des concentrations en phospholipides >= 80 %.

Le procédé d’extraction préserve les protéines très lipophiles SP-B et SP-C, mais élimine les glycoprotéines SP-A et SP-D ;

– les SE artificiels sont tous à base de DPPC.

La première génération est exempte de protéines naturelle ou artificielle.

Son représentant le plus connu et utilisé est l’Exosurf-Surfexot (DPPC additionnée d’agents chimiques favorisant l’adsorption et l’étalement des phospholipides : tyloxapol et hexadécanol).

La deuxième génération, au stade maintenant des essais cliniques, est constituée par l’addition de peptides synthétiques ou recombinants, mimant ou reproduisant les domaines actifs des protéines SP-B et/ou SP-C à des phospholipides (majoritairement ou exclusivement de la DPPC).

2- Propriétés des surfactants exogènes :

La principale propriété exigée d’un SE est sa capacité à abaisser la tension superficielle.

Les propriétés tensioactives sont d’abord testées in vitro sur balance de Langmuir-Wilhelmy ou à l’aide d’un surfactomètre à bulle.

L’effet tensioactif et la stabilité, après plusieurs cycles de compressiondécompression, du SE testé sont variables selon le type de SE : excellents avec le SE naturel entier et les SE naturels modifiés, moins marqués avec les SE artificiels.

Les SE sont ensuite testés in vivo chez l’animal prématuré (lapin, agneau, babouin) ou chez l’animal adulte ayant préalablement subi un lavage alvéolaire.

L’efficacité est démontrée par amélioration de la gazométrie et de la mécanique ventilatoire : expansion alvéolaire, volume pulmonaire, et augmentation de la compliance.

Cette efficacité est plus nette avec les SE naturels qu’avec les SE artificiels.

L’importance fonctionnelle des protéines hydrophobes est ainsi indirectement démontrée et expérimentalement, le Surfexot substitué avec ces mêmes protéines acquiert des propriétés fonctionnelles voisines de celles des surfactants naturels.

Les SE sont enfin testés dans des études pilotes chez le grand prématuré : l’efficacité clinique immédiate est démontrée par une amélioration des échanges gazeux après instillation.

Cette amélioration est en général très rapide (quelques minutes), majeure, et soutenue avec un surfactant naturel.

La réponse est plus lente avec un surfactant artificiel (quelques heures), moins marquée mais en règle aussi soutenue.

L’amélioration clinique s’accompagne d’une augmentation des volumes pulmonaires et d’un éclaircissement radiologique.

Un monitorage rigoureux s’impose dans les heures après administration du SE pour éviter hyperoxie, hyperventilation et distension pulmonaire.

Environ 20 % des grands prématurés traités répondent médiocrement ou pas du tout à l’installation de surfactant.

La non-réponse est un facteur de mauvais pronostic vital (risque multiplié par 2 de décès).

3- Essais thérapeutiques :

Les bénéfices des SE sont surtout jugés sur la diminution des complications respiratoires secondaires et sur l’amélioration du pronostic en termes de survie et de séquelles.

Actuellement, plus d’une trentaine d’essais thérapeutiques contrôlés ont été publiés, ce qui représente plus de 6 000 enfants.

Les méta-analyses de ces essais permettent de tirer les conclusions suivantes :

– les SE diminuent significativement la mortalité (40 %) et ceci d’autant plus que la population d’étude est immature (diminution de près de 50 % chez les « grands » prématurés) ;

– les SE diminuent la fréquence des complications barotraumatiques pneumothorax et emphysème interstitiel de 30 à 50 % ;

– l’incidence de la DBP est peu modifiée mais le nombre de survivants sans DBP est augmenté, et l’incidence de la DBP parmi les moins immatures a considérablement diminué ;

– la morbidité non respiratoire en particulier neurologique (hémorragie intraventriculaire et ischémie périventriculaire) n’est pas augmentée, mais n’est pas non plus diminuée, et ce malgré une meilleure survie.

Sauf pour les plus immatures (AG < 26 SA), l’impact de l’administration d’un SE sur la mortalité des grands prématurés est quasi indépendant de la nature du surfactant administré (naturel ou artificiel) et du moment de l’administration (administration prophylactique dans les 10 premières minutes de vie ou stratégie curative dans les premières heures, une fois la détresse respiratoire installée).

L’administration d’un SE augmente d’un risque évalué par les méta-analyses inférieur à 1,5 l’incidence des hémorragies pulmonaires, notamment chez le grand prématuré hypotrophe ou le très grand prématuré.

Les SE ont une faible toxicité inflammatoire, infectieuse et immunologique : aucun effet secondaire spécifiquement lié à cette toxicité n’a été rapporté à ce jour.

4- Le délai d’administration du surfactant exogène a-t-il une influence sur le pronostic vital ?

Des données expérimentales suggèrent que l’administration du SE à un animal prématuré immédiatement à la naissance permet une distribution plus homogène et limite le barotraumatisme lié à la ventilation mécanique. Une méta-analyse des essais comparant l’efficacité d’une stratégie prophylactique par rapport à un traitement une fois la détresse respiratoire constituée (instillation effectuée 6 heures en moyenne après la naissance) démontre l’existence d’une différence significative en termes de mortalité (OR = 0,72, 5 - 95 %IC [0,52 - 0,98]) et en termes de complications barotraumatiques (OR = 0,66, 5 - 95%IC [0,36 - 0,91]).

L’administration systématique en salle de naissance d’un SE sur la simple base de l’AG a cependant plusieurs inconvénients :

– elle impose un traitement systématique non justifié pour un large pourcentage d’enfants aux poumons matures.

Ce pourcentage est évalué à 50 %parmi les grands prématurés d’AG inférieure ou égale à 31 SAet connaît encore une augmentation compte tenu d’un plus large recours à la corticothérapie anténatale ;

– elle implique une intubation systématique potentiellement source de complications, notamment dans des mains peu expérimentées ;

– elle représente un surcoût considérable.

Pour les grands prématurés d’AG supérieure à 26 SA, un compromis entre les deux stratégies est peut-être à trouver dans une prise en charge ventilatoire du grand prématuré par PPC nasale dès la naissance, avec l’objectif d’identifier les enfants aux poumons matures.

Malgré la PPC nasale, le nouveau-né aux poumons immatures, et tout particulièrement le grand prématuré, va très rapidement manifester une détresse respiratoire avec une majoration rapide des besoins en oxygène : l’instillation après intubation endotrachéale peut être alors réalisée, dans un délai inférieur à 2 heures de vie, c’est-à-dire largement plus court que celui de la stratégie curative classique.

Ces essais démontrent néanmoins clairement l’avantage d’une administration la plus précoce possible du surfactant lorsque les manifestations cliniques ou des données radiologiques ou biochimiques suggèrent fortement l’existence d’un déficit en matériel tensioactif.

Ceci est particulièrement le cas des enfants extrêmement immatures, d’AG inférieur ou égal à 26 SA.

Le bénéfice d’une administration la plus précoce possible, et réalisée dans des conditions de sécurité optimales à ces âges gestationnels, est l’un des arguments plaidant pour le développement de la régionalisation des soins et le transfert in utero en centre de niveau III des patientes à risque d’accouchement très prématuré.

5- Autres indications du surfactant exogène en néonatologie :

Les pathologies du surfactant en période néonatale ne se résument pas au seul déficit fonctionnel lié à l’immaturité pulmonaire.

Le méconium, des protéines d’origine plasmatique, des phospholipases de micro-organismes sont de puissants inactivateurs de composantes essentielles du surfactant.

Dans les formes graves d’inhalation, l’inactivation du surfactant par la fraction hydrophobe du méconium participe, avec l’alvéolite chimique et l’hypertension artérielle pulmonaire, à la genèse de l’hypoxémie sévère ou réfractaire fréquemment observée dans cette situation.

Sur la base de données expérimentales encourageantes, plusieurs essais cliniques, pilotes ou contrôlés, ont été entrepris.

Celui le plus récemment publié rapporte des résultats très prometteurs : l’administration précoce de plusieurs doses d’un surfactant naturel, le Survanta, à des nouveau-nés souffrant d’inhalation méconiale sévère permet une amélioration des échanges gazeux, une réduction de la fréquence des complications barotraumatiques et de la nécessité d’avoir recours aux méthodes d’oxygénation extracorporelle.

Des résultats très prometteurs ont aussi été rapportés, lors d’essais pilotes et préliminaires, chez des enfants présentant une hypoxémie sévère associée à une infection (streptoccoque B) ou une hémorragie pulmonaire.

6- Surfactants de nouvelle génération :

Si l’efficacité et la relative innocuité des surfactants naturels dont nous disposons aujourd’hui sont bien établies, la production par nature limitée de ces produits d’origine animale (interdisant si indication était d’en envisager une large utilisation chez l’enfant et chez l’adulte), et la recherche d’une sécurité virale « absolue » (même si les étapes de purification sont particulièrement drastiques et efficaces dans l’élimination des virus et des agents non conventionnels) ont conduit plusieurs équipes à se tourner vers l’élaboration de surfactants synthétiques de composition plus proche de celle du surfactant naturel humain.

C’est de l’étude des relations structure-fonction des protéines hydrophobes et de la démonstration de leur rôle essentiel qu’est née l’idée d’incorporer des protéines recombinantes ou des analogues peptidiques de ces protéines à un mélange phospholipidique.

* Protéines recombinantes :

Les formes matures des protéines SP-B et SP-C sont de petits peptides, ne comportant pas de modifications post-traductionnelles complexes, et sans structure tertiaire ou quaternaire élaborée.

Leur synthèse procaryote après recombinaison et transformation bactérienne d’un ADNc humain recombinant a pu être réalisée.

L’addition de l’une ou l’autre de ces protéines recombinantes confère à un mélange phospholipidique des propriétés tensioactives in vitro et chez l’animal, voisines sans être tout à fait équivalentes de celles d’un surfactant naturel d’origine animale.

* Peptides synthétiques :

Selon des modèles théoriques fondés sur la séquence primaire de la protéine et confirmés par diverses approches physicochimiques, l’organisation spatiale de plusieurs domaines de SP-B est une hélice amphipathique : la face hydrophile de l’hélice est chargée positivement et contracte des liaisons électrostatiques avec l’extrémité anionique du PG, alors que la face hydrophobe interagit avec les chaînes aliphatiques.

Plusieurs équipes ont élaboré des peptides synthétiques mimant structurellement l’un des ces domaines amphipathiques.

Le surfactant combinant le peptide (ArgLeuLeuLeuLeu) 4Arg à un mélange DPPC-POPG (palmitoyl-oléoylphosphatidyl glycérol) est dénommé KL4.

L’administration de ce surfactant à des lapins prématurés augmente significativement la compliance.

Ce surfactant a été évalué dans plusieurs autres modèles d’animaux prématurés ou dans un modèle d’ARDS (Acute respiratory distress syndrome).

Son administration permet une amélioration rapide et durable de l’oxygénation et une augmentation des volumes pulmonaires.

Une étude préliminaire a été récemment rapportée chez des prématurés avec MMH.

L’administration d’une ou deux doses avant H4 chez 39 enfants s’accompagne d’une diminution rapide et durable de l’index d’oxygénation, d’une diminution significative des constantes de ventilation, et d’un recrutement alvéolaire radiologique comparable à celui observé avec les surfactants naturels.

La tolérance immédiate du produit est bonne et aucune complication habituelle de la grande prématurité n’a été observée avec une fréquence inhabituelle.

Des essais contrôlés sur de plus grandes populations comparant ce nouveau surfactant avec les surfactants naturels seront nécessaires avant d’envisager leur commercialisation.

7- Surfactant exogène et dysplasie bronchopulmonaire :

La DBP est une forme d’insuffisance respiratoire prolongée apparaissant au décours d’une détresse respiratoire néonatale de l’enfant prématuré.

La définition clinique habituellement admise est la persistance de besoins en O2 au-delà de 28 jours de vie.

Les formes sévères de DBP sont définies par une oxygénodépendance au-delà de 36 semaines d’âge corrigé ou 3 mois d’âge postnatal.

Si l’utilisation des SE ne permet pas, par rapport au groupe témoin, une diminution significative de l’incidence de la DBP définie selon les critères classiques, il est indéniable que l’incidence de la DBP chez les enfants d’âge gestationnel supérieure à 28 SA et celle des formes graves de DBP, tous âges gestationnels confondus, ont considérablement diminué.

Si une diminution significative de l’incidence de la DBP n’est pas observée, c’est avant tout parce que beaucoup plus de très grands prématurés survivent à la période immédiatement postnatale.

Sauf chez les très grands prématurés, la DBP est maintenant une cause exceptionnelle de décès.

De plus, les formes sévères de DBP s’observent aujourd’hui essentiellement chez les prématurés d’AG inférieur ou égal à 27 SA, avec une incidence très variable selon les équipes.

La majorité des enfants atteints de DBP sont désormais sevrés relativement tôt du ventilateur, et plus de 90 % d’entre eux sont en mesure de rentrer au domicile au voisinage du terme, moyennant pour les formes sévères une prise en charge adéquate (oxygénothérapie pendant le sommeil, hospitalisation à domicile).

Outre le bénéfice apporté par la corticothérapie anténatale et les SE, il faut voir ici (sans que cela soit statistiquement démontrable avec la rigueur des méta-analyses) le résultat de la convergence de plusieurs progrès :

– les nouveaux modes de ventilation (PPC et ventilation à l’aide d’une sonde nasale) permettant un sevrage plus précoce de la ventilation assistée et une diminution du risque de lésions trachéobronchiques et de surinfections respiratoires, ventilation asservie par « trigger » assurant une adaptation du respirateur à l’enfant et supposée diminuer le barotraumatisme ;

– le monitorage non invasif et continu (PO2 et PCO2 transcutanées, enregistrement continue de la saturation par oxymètre de pouls) facilitant un meilleur ajustement des paramètres ventilatoires après administration du SE et contribuant à éviter l’hyperoxie les formes graves de rétinopathie sont maintenant exceptionnelles chez les prématuré d’AG >= 27 SA et l’hypoxie chronique l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) posthypoxique est aujourd’hui très rare et habituellement réversible ;

– l’introduction au lit du patient de l’échocardiographie doppler, qui permet une analyse physiopathologique plus fine de l’hypoxémie (hypoperfusion pulmonaire, HTAP, incompétence myocardique) et une évaluation de l’efficacité de la prise en charge hémodynamique de l’enfant (expansion volémique, inotropes, vasodilatateurs) ;

– un meilleur contrôle de l’état nutritionnel et du confort, prérequis à une cicatrisation et une croissance optimales ;

– le recours plus large et plus précoce à des thérapeutiques spécifiques de la DBP : bronchodilatateurs inhalés et corticothérapie générale.

Chez le prématuré extrêmement immature, l’incidence de la DBP reste très élevée parmi les survivants.

Calculée par rapport au nombre de survivants et définie comme la nécessité de prolonger le soutien ventilatoire ou l’oxygénothérapie au-delà de 28 jours, elle est d’environ 60 à 80 % selon les séries.

À l’inverse de la mortalité précoce très liée à la gravité de la pathologie respiratoire initiale, l’incidence de la DBP dans cette tranche d’âge est relativement indépendante du degré de sévérité de la pathologie initiale.

En revanche, sur ce terrain, sa gravité est très liée à la survenue de certaines complications postnatales : emphysème interstitiel précoce, troubles hémodynamiques sévères, hémorragie pulmonaire, surinfections nosocomiales.

Dans notre expérience, environ 50 % des prématurés de moins de 26 SA évoluent vers une DBP sévère (définie comme la nécessité de poursuivre l’oxygénothérapie au-delà de 36 SA).

Aujourd’hui, c’est essentiellement dans cette population que se recrutent les enfants requérant encore une oxygénothérapie à domicile pour plusieurs semaines voire plusieurs mois.

Différentes stratégies ventilatoires (ventilation à haute fréquence par oscillations, ventilation conventionnelle synchronisée, pression positive continue nasale précoce) ayant toutes pour objectif de diminuer l’incidence et la gravité de la pathologie respiratoire secondaire, sont en cours d’évaluation chez le grand prématuré.

Si la corticothérapie postnatale permet un sevrage de la ventilation assistée plus précoce, son bénéfice en termes de réduction des durées d’oxygénation et d’hospitalisation n’est pas certain.

Des études récentes réalisées chez des enfants extrêmement immatures sont en faveur d’une efficacité de la corticothérapie postnatale précoce pour la prévention des DBP sévères, mais les complications sont nombreuses, et certaines d’entre elles sont plus graves et fréquentes en début de traitement chez l’enfant très immature, notamment arrêt de la croissance, hypercatabolisme, et intolérance glucidique sévère.

Une courte corticothérapie initiée tôt et répétée tous les 10 jours permet de diminuer l’incidence de la DBPà 36 SAchez les enfants très immatures (AG moyen de 26 SA).

Ces nouvelles modalités thérapeutiques (cure alternée ou « ultracourte » avec dose initiale plus faible) feront sûrement l’objet dans les prochaines années d’une évaluation plus approfondie dans cette population, tant la pathologie respiratoire secondaire y est précoce, fréquente et sévère.

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