L’aménorrhée secondaire correspond à l’arrêt des règles
pendant plus de 3 mois chez une femme antérieurement
bien réglée.
L’existence de cycles ovulatoires suppose
l’intégrité anatomique, fonctionnelle et moléculaire de
chacun des étages de l’axe gonadotrope.
• Au niveau hypothalamique, elle nécessite la présence
de neurones à GnRH (gonadotrophin releasing hormone)
ayant migré normalement depuis la placode olfactive
jusqu’au noyau arqué pendant la vie embryonaire.
Ces
neurones ont une activité électrique pulsatile synchronisée
(générateur hypothalamique) dont la fréquence varie au
cours du cycle permettant de délivrer la GnRH dans le
système porte hypophysaire selon un mode pulsatile.
L’activité des neurones à GnRH est reflétée par la
sécrétion pulsatile de LH (luteinizing hormone) dans la
circulation périphérique.
Le bon fonctionnement de ces
neurones à GnRH nécessite une masse grasse et des
apports nutritionnels suffisants.
La déconnexion hypothalamo-
hypophysaire aboutit à la diminution des
ARNm (acide ribonucléique messager) des sous-unités b de la FSH (follicle stimulating hormone) et de la
LH, et de leur sous-unité a commune au niveau des
cellules gonadotropes.
La structure normale du
récepteur à la GnRH à la surface des cellules gonadotropes
hypophysaires est donc également essentielle
à la biosynthèse et à la sécrétion des sous-unités des
gonadotrophines.
• Au niveau hypophysaire, l’intégrité des cellules
gonadotropes suppose non seulement des récepteurs
à la GnRH fonctionnels, mais aussi l’expression
normale des gènes de sous-unités a et b des gonadotrophines,
ainsi que la formation de dimères biologiquement
actifs.
• Au niveau ovarien, les cellules folliculaires de la granulosa et de la thèque interne doivent être normalement
sensibles à la FSH et à la LH.
Cette bonne réceptivité
ovarienne suppose l’intégrité des récepteurs aux gonadotrophines
à la surface des cellules cibles ovariennes et
l’absence d’immunoglobulines circulantes empêchant
l’interaction gonadotrophine-récepteur.
Par ailleurs,
l’ovulation n’est possible qu’en présence d’un nombre
suffisant de follicules primordiaux au niveau ovarien,
constituant ce que l’on appelle la réserve ovarienne.
L’épuisement précoce du capital folliculaire ovarien
peut être induit par des lésions chromosomiques, des
anomalies génétiques, une irradiation ou une exposition
toxique.
À chaque cycle, un follicule est recruté,
sélectionné, devient dominant sous l’action de la FSH
puis ovule sous l’effet du pic de LH.
Le phénomène
de l’ovulation est ainsi finement coordonné par les
stéroïdes et les peptides ovariens, et toute atteinte
enzymatique des voies de la stéroïdogenèse ovarienne
peut induire des troubles de l’ovulation et une aménorrhée.
• La desquamation cyclique de l’endomètre nécessite
l’intégrité anatomique des dérivés mullériens.
Elle n’est
possible que si une sécrétion suffisante d’oestradiol (E2)
en phase folliculaire a permis la prolifération cellulaire
de la muqueuse endométriale.
La transformation sécrétoire
de l’endomètre sous l’effet de la progestérone en phase
lutéale le rend apte à la nidation embryonnaire.
Enfin, la
chute des concentrations circulantes d’oestradiol et de
progestérone en fin de phase lutéale provoque des modifications
vasculaires et la desquamation de la couche
superficielle de l’endomètre, c’est-à-dire les règles.
Ainsi, les étiologies des aménorrhées secondaires
peuvent-elles siéger à tous les niveaux de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien ou de l’endomètre.
Démarche diagnostique
:
L’interrogatoire et l’examen clinique peuvent orienter
vers certaines causes, mais les examens complémentaires
sont souvent indispensables pour permettre le
diagnostic étiologique d’une aménorrhée secondaire.
A - Éliminer une grossesse :
Le diagnostic de grossesse est à éliminer en premier.
Il
faut toujours y penser et interroger la patiente sur
d’éventuels rapports non protégés potentiellement
fécondants ou sur le type de contraception.
L’existence
de signes cliniques de grossesse (nausées, mastodynies,
polydipsie, somnolence diurne, impression que les
règles vont arriver) sont à rechercher par l’interrogatoire.
L’examen clinique retrouve un col fermé et un utérus
de taille variable selon l’âge de la grossesse.
La prise
matinale de la température est en faveur du diagnostic
si elle est supérieure à 37 °C.
Le dosage des b-hCG
plasmatiques ou la pratique d’une réaction immunologique
de grossesse (RIG) permettent le diagnostic.
B - Interrogatoire :
• Une prise médicamenteuse, en particulier de neuroleptiques,
de la pilule ou d’un autre traitement hormonal
(progestatif pouvant atrophier l’endomètre notamment)
doit être recherchée.
• Le mode d’installation de l’aménorrhée, brutal ou
progressif doit être déterminé ainsi que les circonstances
déclenchantes éventuelles : rupture sentimentale, décès
d’un parent ou d’un proche, accouchement récent
hémorragique, absence de montée laiteuse, accident de
la voie publique.
L’aménorrhée peut avoir été précédée
de spanioménorrhée dont il faut dater le début par
rapport à la puberté.
• Une maladie générale, endocrinienne ou systémique
peut être responsable de dénutrition : un diabète insulinodépendant,
une méningite, une sarcoïdose, une pathologie
systémique ou tumorale qui aurait nécessité une chimioet
(ou) une radiothérapie (pelvienne ou hypophysaire).
• Des variations pondérales à type de prise mais surtout
de perte de poids (typiquement > 10 % du poids
total), à l’occasion d’un régime volontaire, ou un trouble
du comportement alimentaire doivent retenir l’attention.
Une enquête nutritionnelle détaillée est systématique.
Une évaluation de l’activité sportive (fréquence et
intensité) doit également faire partie de l’interrogatoire.
• L’existence de bouffées de chaleur oriente vers une
insuffisance ovarienne, avec épuisement du capital
folliculaire.
L’interrogatoire recherche aussi des signes
de carence oestrogénique: dyspareunie, baisse de la libido,
frilosité, asthénie.
• Une interruption volontaire de grossesse (IVG), un
curetage utérin ou des douleurs pelviennes cycliques
orientent vers une cause utérine.
• L’âge de la ménopause de la mère ou des soeurs doit
être demandé.
C - Examen clinique :
• Il permet d’évaluer l’imprégnation oestrogénique : trophicité des muqueuses, présence d’une glaire cervicale
et sa filance.
Sa présence à distance d’un saignement
menstruel correspond à l’absence de progestérone, et
peut être le signe d’une dysovulation.
En revanche, son
absence en phase folliculaire indique une carence oestrogénique.
• Des signes d’hyperandrogénie doivent être recherchés
: hirsutisme, acné, séborrhée, signes de virilisation.
• Une galactorrhée, dont la spécificité en faveur d’une hyperprolactinémie est médiocre, doit être recherchée.
• Des signes évoquant un déficit hypophysaire associé
(thyréotrope et corticotrope, notamment) doivent être
pris en compte.
D - Examens complémentaires :
• Le dosage de b-hCG élimine une grossesse.
• Le dosage de FSH et de LH plasmatiques, par méthodes
radio-immunologiques, constitue l’examen clé d’orientation
diagnostique :
– si FSH et LH sont élevées, il s’agit d’une insuffisance
ovarienne.
L’absence de sécrétion d’oestradiol n’exerce
plus de rétrocontrôle négatif sur celle de LH et de
FSH. En l’absence de croissance folliculaire, l’inhibine
B, freinatrice de la FSH, n’est pas non plus sécrétée.
Ces examens sont alors complétés par l’étude du
caryotype à la recherche d’une mosaïque dans le cadre
des dysgénésies gonadiques ;
– si FSH et LH sont basses ou normales, l’ovaire est
indemne et il peut s’agir d’une anomalie utérine
(synéchie) ou centrale.
Le bilan est alors complété par
un dosage de prolactine et, si elle est élevée, une
imagerie par résonance magnétique hypophysaire et
un champ visuel.
Si l’imagerie par résonance magnétique
montre un macro-adénome ou que l’adénome
n’est pas à prolactine, l’exploration des autres
fonctions hypophysaires est nécessaire.
En l’absence
d’image hypophysaire, un test à la TRH sur la prolactine
peut, s’il est « bloqué », faire évoquer un
microprolactinome.
• Le test aux progestatifs permet d’apprécier la sécrétion
ovarienne d’oestradiol.
Il consiste en l’administration
d’un progestatif pendant 10 jours.
Le test est dit positif
si l’arrêt du progestatif provoque une hémorragie de
privation dans les 5 jours qui suivent.
Un test négatif est
le signe d’une carence oestrogénique sévère.
• Testostérone totale, D4 androstènedione et test au
Synacthène sur la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP)
ne sont dosés qu’en présence d’hyperandrogénie clinique
ou familiale.
• Le test à la GnRH ne permet pas de localiser le niveau
de l’atteinte : il peut être positif en cas d’atteinte hypophysaire,
s’il reste suffisamment de cellules gonadotropes,
ou négatif dans les atteintes hypothalamiques
(comme le syndrome de Kallmann de Morsier).
Il ne
sert donc qu’à apprécier l’ampleur du déficit.
Étiologie
:
A - Synéchies utérines
:
Le diagnostic de synéchies utérines est orienté par les
antécédents d’interruption volontaire de grossesse, de
curetage utérin, de chirurgie pour myome, de césarienne
ou de tuberculose pelvienne beaucoup plus rare, ainsi
que par l’installation progressive de l’aménorrhée après
une période d’oligoménorrhée.
Ce diagnostic est confirmé
par une courbe de température biphasique et l’hystérographie
ou l’hystéroscopie montrant le siège de la synéchie
: l’atteinte de l’isthme est toujours responsable
d’une aménorrhée.
B - Insuffisance ovarienne :
Les causes d’insuffisance ovarienne sont évoquées devant
l’existence de bouffées de chaleur qui n’existent pas au
cours des insuffisances hypothalamo-hypophysaires.
• Une dysgénésie gonadique peut survenir chez des
femmes jeunes après un certain temps de cycles spontanés,
fonction directe du capital folliculaire.
Ces formes de
dysgénésies gonadiques se situent soit dans le cadre de
mosaïques du caryotype (XO/XX, XY/XX, etc.), soit
avec un caryotype normal.
Des cycles spontanés et
même des grossesses ont été rapportés dans le cadre de
dysgénésies complètes comme le syndrome de Turner.
Le traitement substitutif oestroprogestatif séquentiel est
entrepris dès le diagnostic.
En cas de désir de grossesse,
un don d’ovocyte est maintenant possible.
• Une ménopause précoce survient par définition avant
l’âge de 45 ans.
Elle peut être iatrogénique et facilement
identifiée à l’interrogatoire (radiothérapie ou chimiothérapie).
Lorsqu’elle est idiopathique, elle correspond à un
capital folliculaire diminué soit avec une notion familiale,
soit par une forme mineure de dysgénésie gonadique à
caryotype normal.
Ce diagnostic est à distinguer du syndrome
des ovaires résistants aux gonadotrophines,
notamment en cas de désir de grossesse. Plus rarement,
elle peut résulter d’une atteinte ovarienne auto-immune
de type ovarite lymphoplasmocytaire aboutissant à une
fibrose ovarienne.
Dans 10 à 20 % des cas, l’atteinte
ovarienne est associée à d’autres maladies auto-immunes
telles que l’insuffisance surrénale ou l’hypothyroïdie de
type Hashimoto qu’il convient de rechercher.
Biologiquement,
il existe une élévation de la FSH dosée au
3e jour du cycle, associée à une diminution du taux d’oestradiol
et du taux d’inhibine B circulant qui est le reflet
direct de la réserve ovarienne en follicules primordiaux.
Il est important de noter que ce tableau biologique ne
témoigne pas nécessairement d’une atteinte ovarienne
irréversible : en effet, l’élévation des gonadotrophines
après une cure de chimiothérapie peut n’être que transitoire
et la reprise ultérieure de cycles ovulatoires reste
possible, habituellement dans la 1ere année.
• Le syndrome des ovaires résistants aux gonadotrophines
est une entité rare.
Il revêt le tableau clinique
d’une ménopause précoce, avec parfois un taux d’oestradiol plasmatique plus élevé (50-60 pg/mL).
Le diagnostic
est fait sur la biopsie d’ovaire, indiquée en cas de
désir de grossesse.
Elle montre la persistance de nombreux
follicules bloqués au stade primordial.
À l’inverse,
s’il s’agit d’une ménopause précoce, on ne retrouve
aucun follicule sur la biopsie d’ovaire. Une mutation du
récepteur de la FSH a été identifiée dans des familles
finlandaises atteintes d’insuffisance ovarienne primitive
avec caryotype normal 46,XX.
Plus récemment, une
mutation moins sévère du récepteur de la FSH a été
mise en évidence en France.
L’insuffisance ovarienne
était marquée par une aménorrhée secondaire et une sécrétion
d’oestradiol non nulle ; cette mutation autorisant une
croissance folliculaire jusqu’au stade antral était incompatible
avec la sélection et la maturation folliculaire
jusqu’au stade préovulatoire.
En cas de désir de grossesse,
seul le don d’ovocyte est possible.
C - Syndrome des ovaires polykystiques :
Il constitue l’une des causes les plus fréquentes d’anovulation
et donc d’aménorrhée.
Son mécanisme est
encore très discuté : il s’agit plus probablement d’une
anomalie primitivement ovarienne que d’un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire.
Chez certaines
patientes, il existe un hyperinsulinisme avec insulinorésistance
qui pourrait jouer un rôle pathogène au niveau
ovarien.
La description de formes familiales de syndrome
des ovaires polykystiques évoque l’existence d’une
prédisposition génétique, mais celle-ci est vraisemblablement multigénique et hétérogène.
On distingue souvent
le syndrome des ovaires polykystiques typique,
avec un tableau clinique complet (le classique syndrome
de Stein-Leventhal) et qui est en réalité rare, de la
dystrophie ovarienne cliniquement dissociée, se limitant
à une anovulation chronique sans hyperandrogénie
clinique ou biologique évidente.
Le diagnostic est alors
plus difficile et, souvent, d’exclusion, reposant sur
l’aspect micropolykystique des ovaires à l’échographie.
Cliniquement, une spanioménorrhée existait souvent
depuis la puberté avant l’installation de l’aménorrhée,
associée à une acné, un hirsutisme, un surpoids et
parfois un acanthosis nigricans.
Classiquement, l’échographie endovaginale retrouve 2 gros ovaires avec de
nombreuses formations « kystiques » en couronne et surtout
une hypertrophie du stroma ovarien.
Biologiquement, l’hyperandrogénie est retrouvée chez
environ la moitié des patientes : élévation de la D4
androstènedione plasmatique, avec augmentation parallèle
de la testostérone (par conversion périphérique).
La
diminution de la SHBG (sex hormone binding globulin)
est en général secondaire au surpoids.
La concentration
d’oestradiol est typiquement normale en phase folliculaire,
mais acyclique, assurant une imprégnation
oestrogénique suffisante avec hyperoestrogénie relative
du fait de l’anovulation.
Le test aux progestatifs est
d’ailleurs constamment positif.
La LH est élevée, répondant
excessivement à la GnRH, tandis que la FSH est normale.
À l’inverse, toute atteinte partielle de l’axe gonadotrope
avec anovulation chronique et sécrétion acyclique d’oestradiol
peut être responsable d’un tableau clinique voisin
de la dystrophie ovarienne (anovulation chronique sans hyperandrogénie).
La petite taille des ovaires à l’échographie
oriente alors vers l’origine gonadotrope de
l’anovulation.
Toute hyperandrogénie sévère peut être responsable
d’une aménorrhée.
Une concentration plasmatique de
testostérone supérieure à 1,5 ng/mL impose la recherche
d’hyperthécose, de tumeur ovarienne ou surrénale.
Un
déficit en 21-hydroxylase surrénale à révélation tardive
peut être responsable d’une aménorrhée par atrophie endométriale.
Le taux de 17 hydroxyprogestérone de
base est alors quelquefois supérieur à 2 ng/mL en début
de phase folliculaire, le diagnostic est confirmé par
l’élévation de la 17 hydroxyprogestérone supérieure à
20 ng/mL après stimulation par le Synacthène.
D - Causes hypophysaires :
1- Tumorales
:
Les plus fréquentes sont les adénomes à prolactine qui
représentent 65 % des tumeurs hypophysaires.
Près de
20 % des anovulations sont secondaires à une hyperprolactinémie.
Il peut s’agir aussi de craniopharyngiomes
plus souvent responsables d’aménorrhées primaires
mais non exceptionnels à l’âge adulte, d’adénomes chromophobes ou d’adénomes sécrétants d’autre nature
(Cushing ou acromégalie, adénomes gonadotropes,
exceptionnels adénomes à TSH).
L’interrogatoire peut retrouver l’existence de céphalées, de troubles visuels ;
l’examen clinique, l’existence de galactorrhée.
Le diagnostic
d’adénome à prolactine est fait par l’élévation
du taux de prolactine de base (> 20 ng/mL) et surtout la
réponse bloquée à la stimulation par la TRH: lors d’une
réponse normale, le taux de base est multiplié par 3 ; une
réponse insuffisante est en faveur d’un adénome à
prolactine.
Il peut cependant s’agir d’un adénome
d’autre nature qui est responsable d’un « syndrome
d’interruption de tige » : la compression de la tige
pituitaire par l’adénome empêche la dopamine d’arriver
jusqu’aux cellules lactotropes et d’exercer son effet
freinateur physiologique.
Il existe alors une discordance
entre le volume de l’adénome et le taux de prolactine:
l’élévation de la prolactine reste en règle modeste dans
les macro-adénomes d’autre nature alors qu’elle est
proportionnelle au volume de l’adénome s’il s’agit d’un
prolactinome.
C’est pourquoi l’imagerie par résonance
magnétique hypophysaire doit être systématique au
cours de l’exploration d’une aménorrhée.
De plus, la
prolactine peut être normale alors même qu’il existe un macro-adénome intrasellaire.
L’imagerie par résonance
magnétique indique le volume de l’adénome : microadénome
o 7 mm, macro-adénome > 1 cm.
Il peut être intrasellaire, suprasellaire de degrés 1, 2 ou 3, ou avec
extension infrasellaire et effraction du plancher
sellaire.
Enfin, elle permet d’identifier un envahissement
éventuel des sinus caverneux.
Un champ visuel complète
l’exploration à la recherche d’une hémianopsie ou d’une quadranopsie.
S’il existe un macro-adénome, l’exploration
des autres lignées hypophysaires est systématique
à la recherche d’un adénome mixte à hormone de
croissance ou GH (growth hormone), ou d’un déficit
d’une des lignées cellulaires hypophysaires à traiter,
sans oublier la recherche d’un diabète insipide.
Le mécanisme par lequel l’hyperprolactinémie induit
une anovulation n’est pas univoque.
Il semble que l’effet antigonadotrope de la prolactine s’exerce de manière
prédominante au niveau hypothalamique. Des récepteurs
à la prolactine ont été mis en évidence au niveau des
neurones à GnRH, elle pourrait donc exercer un effet
direct sur la sécrétion de GnRH par l’oscillateur arqué.
L’hyperprolactinémie diminue la fréquence des pulses
de LH (peut-être sous l’effet des opioïdes centraux
ou plus directement du tonus dopaminergique) et
l’administration pulsatile de GnRH exogène permet de
rétablir une pulsatilité normale de la LH malgré la
persistance de l’hyperprolactinémie.
2- Non tumorales
:
• Le syndrome de Sheehan correspond à une nécrose
hypophysaire brutale et typiquement complète au cours
d’un accouchement hémorragique.
Il se présente dans
les suites immédiates de l’accouchement par une insuffisance
hypophysaire complète, avec absence de retour de
couche, de montée laiteuse, pâleur et asthénie.
Cependant, il existe des formes dissociées ou des formes
avec une certaine récupération fonctionnelle.
C’est
l’anamnèse qui permet le diagnostic étiologique.
• Les autres causes hypophysaires non tumorales
comptent les traumatismes, séquelles d’infections
méningées, d’arachnoïdites, chirurgicales ou radiothérapiques,
maladies infiltrantes telles que la sarcoïdose,
l’histiocytose X.
• Une hyperprolactinémie peut être iatrogénique,
secondaire à une prise médicamenteuse.
La liste des
médicaments potentiellement hyperprolactinémiants est
longue.
Les agents induisant une déplétion dopaminergique hypothalamo-hypophysaire sont tout particulièrement
susceptibles d’induire une hyperprolactinémie :
a-méthyldopa, phénothiazines, butyrophénones, benzamides,
imipraminiques, amphétamines.
À ceux-ci, on
peut ajouter les oestrogènes, les opiacés, la cimétidine, les inhibiteurs
calciques.
E - Causes hypothalamiques
et supra-hypothalamiques :
Elles constituent ce que l’on appelle habituellement les
aménorrhées psychogènes.
Elles peuvent survenir dans
le cadre d’une anorexie mentale, à l’adolescence.
Typiquement, une jeune fille qui se trouve trop grosse
débute un régime qui dépasse la perte de poids acceptable
et, en raison d’une dysmorphophobie, poursuit son
amaigrissement volontaire se trouvant toujours trop
grosse ou devenant incapable de se nourrir normalement.
Les règles disparaissent à partir d’un certain degré de
perte de poids.
Outre l’amaigrissement majeur qui
permet le diagnostic étiologique, il existe souvent une
réapparition du lanugo, une acrocyanose, une attitude
cyphotique et surtout, dans le cadre d’une dysorexie,
une parotidomégalie.
L’acrocyanose est fréquente au
cours de ces aménorrhées, sans que son mécanisme ne
soit compris. Les dysorexies se différencient de l’anorexie
par des comportements de compulsion boulimiques suivis
de vomissements volontaires éventuellement associés à
une prise de laxatifs et (ou) de diurétiques pouvant être
responsables de troubles ioniques sévères.
L’aménorrhée
peut toutefois être isolée, sans perte de poids, ou survenir
après un traumatisme psychologique que l’on doit
rechercher par l’interrogatoire.
On rapproche de ces aménorrhées celles survenant chez
des filles faisant du sport de manière intensive (marathon,
danse, etc.).
On fait intervenir le rôle des opioïdes centraux
dont le « tonus » serait élevé chez ces patientes et inhiberait ainsi la sécrétion de GnRH et des gonadotrophines.
Le
rôle de la leptine (diminuée chez ces patientes) et celui
du neuropeptide Y ont également été évoqués pour le
mécanisme de l’anovulation chez les athlètes.
Il faut noter que les aménorrhées après prise de pilule
peuvent être d’origine psychogènes, mais dans 1 tiers
des cas environ, elles sont en rapport avec un adénome à
prolactine qu’elles révèlent.
Le diagnostic d’aménorrhée
psychogène est de toute façon un diagnostic d’élimination
et n’est porté qu’avec une imagerie par résonance
magnétique normale.
En pratique, devant une aménorrhée supposée psychogène,
on effectue un test aux progestatifs permettant de
chiffrer le degré de l’imprégnation oestrogénique.
La
survenue de règles après un traitement de 10 j par un
progestatif du groupe prégnane signe l’imprégnation de
l’endomètre par l’oestradiol et témoigne de la persistance
d’une certaine activité ovarienne.
Le test au citrate de
clomifène permet de chiffrer la profondeur de l’atteinte
hypothalamique selon la réponse obtenue (ovulation,
règles ou absence de réponse).
Répétons que le test à la GnRH ne permet pas de localiser le niveau de l’atteinte,
il ne sert donc qu’à apprécier l’ampleur du déficit.
