RAPPEL  PHYSIOLOGIQUE

Hormis de rares exceptions, les protéines retrouvées dans les urines ont une origine plasmatique.

Elles sont initialement filtrées par les glomérules, puis partiellement réabsorbées et détruites dans les cellules tubulaires par un processus d'endocytose.

Filtration glomérulaire :

Barrière glomérulaire :

Les capillaires glomérulaires sont une barrière au passage des macromolécules circulantes. Cette barrière comprend trois couches distinctes qui sont de dedans en dehors:

* la lamina fenestra des cellules endothéliales, perforée de pores de 500 à 1000A°, laissant passer librement les protéines.

* la membrane basale, d'épaisseur 3 200A°, composée de trois couches, dans laquelle on ne voit pas de pores.

* la couche des pédicelles des cellules épithéliales, séparées par des fentes de filtration laissant un espace de 250 à 500A°, recouvertes d'une fine membrane.

Facteurs de filtration :

Les différents facteurs qui interviennent dans la filtration glomérulaire des macromolécules circulantes sont:

* la taille desmolécules:

- la limite est facilement précisée puisque l'injection intravasculaire d'hémoglobine (PM 68 000) et demolécules plus petites entraîne leur apparition rapide dans les urines, alors que 'albumine (PM 70 000) ne s'élimine pas.

- de plus, l'étude de la clairance fractionnelle des dextrans (polymère inerte, ni réabsorbé ni excrété par le tube rénal) a permis de montrer que lesmolécules dont la taille dépasse 42A° ne traversent pas la barrière glomérulaire.

- la configurationmoléculaire des protéines joue aussi un rôle dans le passage transglomérulaire.

* les conditions hémodynamiques locales: les processus de filtration dépendent du débit sanguin glomérulaire, du gradient de pression transmembranaire, de la concentration des protéines dans l'artériole afférente et du coefficient d'ultrafiltration du capillaire glomérulaire.

* la charge électrique des protéines:

- les constituants du filtre glomérulaire ont une nature polyanionique et forment en quelque sorte une barrière électrostatique. En effet, la lamina rara externa, couche la plus externe de la membrane basale, est riche en deux types demolécules anioniques: des glycoprotéines ayant des résidus riches en acide sialique et des protéoglycans riches en groupements sulfates. Les cellules endothéliales et épithéliales sont également couvertes de mucoprotéines riches en acide sialique.

- la plupart des protéines et notamment l'albumine portent des charges négatives, et une répulsion électrostatique se crée donc entre ces protéines et la membrane glomérulaire.

- pour les macromolécules neutres, la membrane basale constitue le principal obstacle, tandis que les fentes de filtration jouent le principal rôle de barrière pour les protéines cationiques.

Réabsorption tubulaire :

Le rein réabsorbe, problablement par endocytose, la plus grande partie des protéines filtrées, puis les catabolise par un processus de digestion intracellulaire lysosomial.

Les produits de dégradation sont libérés dans l'interstitium et dans les capillaires sanguins. Il est possible qu'ils jouent un rôle dans les lésions interstitielles observées dans certaines néphropathies glomérulaires chroniques avec protéinurie abondante (et ainsi dans la progression de l'insuffisance rénale).

Dans les néphropathies glomérulaires humaines, où la filtration des protéines peut être massive, les phénomènes de réabsorption et de catabolisme rénal peuvent devenir quantitativement importants, expliquant en partie l'hypoprotidémie et l'hypo-albuminémie du syndrome néphrotique.

Protéinurie physiologique :

Ces différents faits expliquent qu'il existe une protéinurie physiologique.

- Son débit quotidien est faible et se situe aux environs de 80 ± 25mg/24 h.

- 55 à 60% de cette protéinurie sont d'origine plasmatique, 40% d'origine rénale ou uro-génitale.

* La protéinurie d'origine plasmatique est non sélective et constituée de 40% d'albumine (soit 30mg/24 h) et de 15 à 20% de globulines (des IgG, IgA, IgD, des chaînes légères libres d'immunoglobulines, des fragments Fc de chaînes lourdes d'IgG, des bêta-2-microglobulines, des alpha-2-microglobulines, de la transferrine...).

* La protéinurie d'origine rénale est constituée essentiellement par la protéine de Tamm et Horsfall.

* La protéinurie d'origine uro-génitale est constituée par divers déchets tissulaires plus ou moins protéolysés.

PROTEINURIES D'ORIGINE PLASMATIQUE :

Protéinurie physiologique :

Nous avons vu que 55 à 60% de la protéinurie physiologique sont d'origine plasmatique.

Protéinuries liées à des modifications hémodynamiques intrarénales :

* Ce mécanisme est invoqué pour expliquer la protéinurie associée aux élévations de catécholamines ou d'activité rénine plasmatique et d'angiotensine II qui accompagnent l'insuffisance cardiaque ou l'HTA.

* Ces modifications hémodynamiques sont notamment invoquées pour expliquer la protéinurie orthostatique, l'orthostatisme provoquant la libération des catécholamines.

- Cette protéinurie est isolée, intermittente dans 80% des cas, ne dépassant pas 1 à 2 g/24 h.

- Son caractère est non sélectif comme celui de la protéinurie physiologique.

- Elle s'observe chez l'adolescent longiligne, en période de croissance, et elle disparaît à l'âge adulte.

- Il est indispensable de vérifier son caractère strictement orthostatique, toute protéinurie se majorant en orthostatisme.

* Des facteurs tels la chaleur, le froid, l'exercice peuvent favoriser des épisodes transitoires de protéinuries de ce type.

* Enfin dans la grossesse normale, on peut observer une protéinurie atteignant 300mg/24 h par ces mêmes mécanismes; elle doit être distinguée de la protéinurie observée au cours de la prééclampsie.

Protéinuries de surcharge :

Il s'agit de protéines dont la taille est inférieure à celle de l'albumine, et qui sont retrouvées dans les urines en l'absence de toute maladie rénale.

Ces protéines peuvent apparaître dans le plasma, filtrer à travers la membrane glomérulaire, se trouver dans l'urine tubulaire en quantité telle que les capacités de réabsorption sont dépassées et donc être retrouvées dans les urines terminales.

Il s'agit essentiellement:

* de l'hémoglobinurie en cas d'hémolyse intravasculaire.

* de la myoglobinurie au cours de certaines maladies héréditaires ou du syndrome de rhabdomyolyse.

* et de la protéinurie du myélome (chaînes légères d'immunoglobulines). Cette protéinurie est fréquemment associée à une insuffisance rénale en raison de sa néphrotoxicité.

A ce cadre appartient la protéinurie notée au cours des leucémies monocytaires ou myélomonocytaires où il existe une production accrue de lysozyme avec lysozymurie augmentée.

Protéinuries liées à une augmentation de la perméabilité glomérulaire :

C'est le type le plus fréquent en rapport avec des anomalies de structure ou de fonction de la paroi des capillaires glomérulaires.

Le taux de la protéinurie est variable, parfois minime, souvent important, voire massif pouvant dépasser 20 g/24 h.

En pratique, une protéinurie égale ou supérieure à 3 g/24 h est synonyme de protéinurie glomérulaire.

Sélectivité :

L'albumine est le composant essentiel de la protéinurie glomérulaire, mais d'autres protéines de haut poidsmoléculaire peuvent être présentes.

* Une protéinurie est dite sélective si elle comprend plus de 80 à 85% d'albumine et quelques globulines de poidsmoléculaire supérieur.

* L'indice de sélectivité glomérulaire peut être calculé par le rapport de la clairance rénale de l'IgG sur la clairance de la transferrine: inférieur à 0,10, la protéinurie est très sélective; supérieur à 0,30, elle ne l'est pas.

* Il existe une certaine corrélation entre cet indice de sélectivité et l'importance des lésions histologiques glomérulaires (sélectivité de la protéinurie dans le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes).

Micro-albuminurie :

Par ailleurs, on a montré qu'une faible albuminurie, supérieure aux valeurs normales mais inférieure aux quantités habituellement décelables, pouvait refléter de très discrètes altérations de la perméabilité glomérulaire.

* Cette albuminurie quantitativement pathologique est appelée micro-albuminurie, et elle est comprise entre 30 et 300mg/24 h. On peut également effectuer le rapport micro-albumine sur créatinine urinaires dans un échantillon d'urines recueilli le matin au lever (normalement inférieur à 2,5mg/mmol de créatinine).

* Elle serait le témoin d'une glomérulopathie a minima, du retentissement rénal de l'HTA ou du diabète ou le témoin de la persistance d'une glomérulopathie après guérison apparente.

* Sa valeur prédictive est surtout utile pour la surveillance de la glomérulopathie diabétique. Son dosage est recommandé chaque année:

- dès la découverte d'un diabète non insulinodépendant.

- et à partir de la 5expe année d'évolution d'un diabète insulinodépendant.

Mécanismes :

Deux mécanismes physiopathologiques sont invoqués comme pouvant être à l'origine de la protéinurie des néphropathies glomérulaires:

* une diminution des charges électronégatives de la membrane glomérulaire.

* ou des dépôts de complexes immuns cationiques sur cette membrane.

Grands syndromes glomérulaires :

Parmi les grands syndromes glomérulaires, on décrit:

* le syndrome néphrotique:

- défini par une protéinurie supérieure à 3 g/24 h et une albuminémie inférieure à 30 g/l.

- il est dit pur lorsqu'il ne comporte ni HTA, ni hématurie, ni insuffisance rénale et que la protéinurie est sélective.

* le syndrome néphritique aigu:

- défini par l'apparition brusque et simultanée d'une protéinurie modérée, d'une hématurie microscopique ou macroscopique, d'une HTA souvent mal tolérée, d'une hyperazotémie et d'une oligurie.

- témoigne d'une hypercellularité intraglomérulaire brutale.

* le syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive, récemment individualisé en raison d'une symptomatologie rénale univoque, indépendante de l'étiologie, dont la sévérité du pronostic peut être enrayée par un traitement précoce:

- il est caractérisé par une protéinurie, une hématurie abondante et une insuffisance rénale rapidement progressive.

- sa découverte doit conduire sans délai à pratiquer une biopsie rénale car il traduit souvent l'existence d'une prolifération extra-capillaire avec nécrose.

* le syndrome de glomérulonéphrite chronique est un terme utilisé lorsque la protéinurie ne s'inscrit dans aucun de ces syndromes.

Protéinuries tubulaires :

Lorsqu'il existe une pathologie tubulaire, il n'y a pas de modification de la charge filtrée des protéines, mais les capacités de réabsorption tubulaire sont atténuées.

Il apparaît une protéinurie dépassant rarement 1 à 2g/24h.

L'albumine n'est pas la fraction prédominante, il s'agit plutôt de postgammaglobulines, de bêta-2-microglobulines et de diverses variétés de gammaglobulines.

Les différentes néphropathies à l'origine de cette protéinurie tubulaire sont:

- les néphropathies interstitielles chroniques.

- les néphropathies tubulo-interstitielles aiguës.

- les néphropathies vasculaires.

PROTEINURIES D'ORIGINE TISSULAIRE :

L'urine normale contient près de 30mg/24 h de protéines d'origine tissulaire.

Il s'agit essentiellement de la protéine de Tamm et Horsfall:

* cette mucoprotéine est fibreuse, s'agrège facilement, atteignant des poidsmoléculaires variables selon le degré de polymérisation (3,5.10exp6 à 28.10exp6).

* elle naît dans les cellules épithéliales de l'anse de Henlé, du tube contourné distal et du tube collecteur.

* elle est sécrétée dans les urines et constitue le composant majeur de la matrice des cylindres.

* son débit journalier est d'environ 25mg/24 h; il peut être multiplié par 10 chez le sujet lithiasique.

Dans certaines conditions de pH, la myoglobine, l'hémoglobine et les protéines myélomateuses pourraient précipiter avec la protéine de Tamm et Horsfall.

Remarque :

On appelle protéinurie l'élimination dans les urines d'une quantité de protéines supérieure à 100mg/24 h ou d'albumine supérieure à 30mg/24 h.

Circonstances de découverte :

Dépistage systématique :

La protéinurie est le plus souvent découverte à l'occasion d'un dépistage systématique dans le cadre de la médecine préventive, de la médecine du travail, de la médecine scolaire, d'une vaccination ou d'une grossesse.

* Ce dépistage se fait par l'intermédiaire de bandelettes réactives.

- Ces dernières sont imprégnées de bleu de tétrabromophénol et tamponnées à pH 3.

- C'est une méthode très sensible qui détecte des protéinuries de l'ordre de 100 à 200mg/l.

- Cette réaction est surtout sensible à l'albumine et peut ne pas dépister les chaînes légères d'immunoglobulines.

- Elle permet, de plus, une appréciation semi-quantitative.

* Il faut apprécier conjointement la concentration urinaire car une réaction peut être positive sur des urines très concentrées et inversement être négative pour une faible protéinurie sur des urines très diluées.

* De même des bandelettes périmées ou des urines alcalines peuvent être à l'origine de faux positifs.

Autres circonstances :

Parfois la protéinurie est découverte:

* à l'occasion d'un symptôme évocateur d'une néphropathie ou d'une uropathie tel que des œdèmes, une HTA, une hématurie macroscopique ou microscopique, une infection urinaire.

* ou encore dans le cadre du bilan d'une maladie générale (lupus érythémateux disséminé, angéite...), d'une maladie dégénérative (diabète, amylose), soit déjà connues ou en cours d'identification, soit dans le cadre de leur surveillance.

Exploration  d'une protéinurie :

EXAMEN CLINIQUE :

Interrogatoire :

L'interrogatoire précise les circonstances et la date de découverte. Il recherche:

* des antécédents personnels ou familiaux de néphropathie ou d'uropathie, de goutte, de diabète, d'infection urinaire, d'HTA, de prise d'analgésiques au long cours...

* des signes fonctionnels urinaires, des douleurs lombaires, une hématurie, une infection récente surtout si elle est cutanée ou ORL, des symptômes extra-rénaux et généraux (fièvre, arthralgies, photosensibilisation, syndrome sec, syndrome de Raynaud, douleurs osseuses...).

Examen physique :

L'examen physique doit être complet et comporter la prise du poids, la mesure de la pression artérielle, l'appréciation du volume urinaire journalier.

* Il recherche un syndrome œdémateux généralisé, une défaillance viscérale notamment cardio-pulmonaire, des foyers infectieux, des signes généraux et des anomalies extra-rénales.

* L'examen de l'appareil urinaire comporte la palpation des fosses lombaires à la recherche de gros reins et n'oubliera pas les touchers pelviens.

* L'examen sera complété par un fond d'œil utile pour apprécier la gravité d'une HTA, l'existence d'une rétinopathie diabétique.

EXAMENS COMPLEMENTAIRES SYSTEMATIQUES :

Certains examens complémentaires sont systématiques comme:

* le dosage pondéral de la protéinurie sur la totalité des urines des 24 heures, éliminant les causes d'erreur.

* l'ECBU à la recherche d'une infection urinaire et permettant l'étude du sédiment urinaire (hématurie, leucocyturie parml).

* la créatinine plasmatique pour l'étude de la fonction rénale.

EXAMENS COMPLEMENTAIRES  EN FONCTION DU CONTEXTE :

Examens urinaires :

Protéinurie de décubitus et d'orthostatisme  Le dosage séparé de la  protéinurie  sur les urines  de décubitus et d'orthostatisme  est indiqué chez l'enfant, l'adolescent et l'adulte jeune.  Electrophorèse des protéines urinaires

* L'électrophorèse des protéines urinaires est indiquée en cas de protéinurie importante, afin de préciser le caractère sélectif ou non sélectif, et lorsque l'on suspecte une dysglobulinémie monoclonale (notamment une protéinurie d'apparition récente chez un sujet âgé).

* Cet examen peut être complété par:

- la mesure du rapport de la clairance des IgG sur celle de la transferrine.

- le débit urinaire de la bêta-2-microglobuline, qui est augmenté en cas de protéinurie tubulaire.

- et l'immunoélectrophorèse ou l'immunofixation des protéines urinaires, pour apprécier qualitativement et quantitativement la présence de chaînes légères urinaires.

Examens sanguins :

Les examens sanguins comporteront:

* le dosage de la protidémie complété par l'électrophorèse des protides sanguins à la recherche de l'hypoprotidémie et l'hypoalbuminémie du syndrome néphrotique.

* l'immunoélectrophorèse sanguine ou l'immunofixation avec le dosage pondéral des immunoglobulines en cas de suspicion de myélome.

* des explorations immunologiques (facteurs antinucléaires, complément, test de Coombs direct, facteur rhumatoïde, antistreptolysines et antistreptodornases, anticorps anticytoplasme des polynucléaires, anticorps antimembrane basale glomérulaire, cryoglobuline...) en cas de maladie générale.

* une numération sanguine, une glycémie, un ionogramme sanguin à la recherche de désordres hydro-électrolytiques.

* un bilan lipidique (dyslipidémie du syndrome néphrotique).

* un bilan d'hémolyse en cas d'HTA sévère ou d'anémie régénérative.

Explorations radiologiques :

Radiographie de l'abdomen sans préparation et échographie :

Les explorations radiologiques débuteront par:

* un cliché de l'abdomen sans préparation complété au besoin par des tomographies des aires rénales.

* une échographie rénale pour apprécier la taille et la morphologie des reins et éliminer une dilatation des cavités excrétrices.

Urographie intraveineuse :

Une urographie intraveineuse sera pratiquée au moindre doute pour apprécier l'arbre urinaire en entier à la recherche d'une uropathie malformative, des lésions de pyélonéphrite chronique.

En effet, lorsque les reins sont de petite taille, la réduction néphrotique induit une augmentation du débit et de la pression sanguine dans les glomérules restants, pouvant être responsable de lésions de hyalinose glomérulaire.

Celle-ci peut se manifester par une protéinurie de type glomérulaire éventuellement abondante.

Biopsie rénale :

La biopsie rénale reste l'examen indispensable pour déterminer la glomérulopathie responsable d'une protéinurie et dans une certaine mesure en évaluer le pronostic.

Elle doit être effectuée en urgence dans le cadre des glomérulopathies rapidement progressives, le pronostic rénal étant lié à la rapidité de la conduite thérapeutique.

Méthode :

* La biopsie est effectuée le plus souvent par voie percutanée (ponction-biopsie rénale ), les voies chirurgicale ou transjugulaire étant réservées aux contre-indications de l'abord transcutané.

* La préparation du malade à l'examen comporte une étude de la morphologie rénale, un contrôle strict de la pression artérielle, une étude de l'hémostase dont un temps de saignement par la méthode d'Ivy, la détermination du groupe sanguin et la recherche d'agglutinines irrégulières.

* La prévention des complications de la PBR s'appuie sur le respect des contre-indications: HTA non contrôlée, troubles de l'hémostase, rein unique anatomiquement ou fonctionnellement, dilatation des cavités pyélocalicielles, petits reins dédifférenciés.

* Dans le cadre d'une angéite, une artériographie rénale est souvent effectuée préalablement, à la recherche de micro-anévrismes.

* Le lieu électif de la biopsie est le pôle inférieur du rein gauche.

- Deux fragments au moins sont prélevés pour l'analyse en microscopie optique et en immunofluorescence.

- Un repos strict en décubitus dorsal pendant les 24heures suivantes doit être observé avec surveillance de la pression artérielle, de la fosse lombaire et de la coloration des urines.

Indications :

La biopsie rénale est schématiquement indiquée:

* dans le syndrome néphrotique de l'adulte, sauf chez le sujet diabétique ayant des lésions de rétinopathie diabétique et dans le cadre de l'amylose si le diagnostic a été porté par un autre geste biopsique.

* dans le syndrome néphrotique du grand enfant, celui du nourrisson quand il existe des signes d'impureté ou une résistance au traitement corticoïde.

* dans le syndrome néphritique aigu en cas d'atypie ou si les symptômes ne régressent pas dans les délais attendus.

* dans le syndrome de glomérulopathie rapidement progressive.

* dans le lupus érythémateux disséminé et les autres maladies générales en cas d'atteinte rénale.

* dans les syndromes de néphropathie glomérulaire chronique où il est important, notamment chez le sujet jeune susceptible d'être un jour transplanté, d'identifier la glomérulopathie.

* dans le myélome en cas de forte albuminurie ou d'insuffisance rénale.

* dans les néphropathies interstitielles en l'absence de maladie urologique ou métabolique.

Autres circonstances :

La ponction-biopsie rénale:

* n'est pas indiquée dans le syndrome néphrotique pur et primitif du petit enfant.

* est discutée dans les protéinuries isolées inférieures à 2g/24h.

* n'est pas indispensable dans la maladie de Berger évidente en clinique (hématuries macroscopiques avec éventuellement protéinurie survenant dans les 48 heures après une infection rhinopharyngée chez un sujet jeune) en l'absence d'insuffisance rénale et d'HTA.

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