La tuberculose ou « peste blanche » était, au début du siècle, un
problème majeur de santé publique en Europe.
L’amélioration des
conditions de vie, la diminution de la promiscuité, la découverte de
la vaccination et des médicaments antituberculeux et les importantes
campagnes de prévention avaient permis une diminution
considérable de l’incidence de cette infection dans les pays
industrialisés, alors qu’elle demeurait une importante cause de
mortalité dans les pays en voie de développement.
Le relâchement
de la lutte contre cette endémie, le développement de l’infection par
le VIH, la migration des populations, la crise économique,
l’apparition de résistances aux polychimiothérapies antituberculeuses,
ont favorisé la recrudescence de la tuberculose.
La
tuberculose cutanée demeure cependant très rare et de diagnostic
difficile en raison du polymorphisme des tableaux anatomocliniques,
de la multiplicité des diagnostics différentiels et d’un certain flou
nosologique au cours de l’histoire de la dermatologie, probablement
du fait de l’insuffisance des techniques microbiologiques.
La
meilleure connaissance de l’immunopathogénie de cette
mycobactériose, l’élaboration de nouvelles méthodes de diagnostic
(amplification génique) ayant autorisé un nouveau regard sur la
classification de la tuberculose cutanée, l’utilisation de protocoles
antibiothérapiques simplifiés, justifiaient une nouvelle mise au point.
Épidémiologie
:
A - AGENT PATHOGÈNE :
Le bacille de Koch (BK) ou Mycobacterium tuberculosis est une
mycobactérie de 2 à 5 ím de longueur, immobile, très sensible à la
chaleur mais résistante au froid et à la dessiccation, colorée en rouge
par la fuchsine, non décolorée par l’acide nitrique ou l’alcool (bacille
acido-alcoolo-résistant [BAAR]).
Il se cultive en aérobie strict entre 35 et 37 °C sur milieux enrichis, notamment celui de Löwenstein-
Jensen.
On distingue trois espèces de Mycobacterium tuberculosis :
Mycobacterium tuberculosis hominis ou bacille de Koch,
Mycobacterium tuberculosis africanum (isolé à Dakar en 1968) et
Mycobacterium tuberculosis bovis, agent de la tuberculose bovine
(impliqué dans 1 à 5% des cas de tuberculose humaine).
B - MODE DE TRANSMISSION. RÉSERVOIR :
La transmission de la tuberculose est interhumaine (sauf pour Mycobacterium tuberculosis bovis).
Les bacilles extracellulaires se
multiplient en pH neutre dans les parois ramollies des cavernes
pulmonaires, plus lentement dans les foyers caséeux solides des
malades humains.
Les bacilles intracellulaires se multiplient très
lentement dans les macrophages.
Les bacilles extracellulaires sont
éliminés dans l’air par les malades bacillifères toussant ou parlant,
sous forme de fines particules (gouttelettes de Pflügge) puis sont
inhalés par le sujet récepteur.
Cependant, les fèces, les urines et les
lésions cutanées abcédées ou ulcérées des malades tuberculeux
constituent des réservoirs possibles de contagiosité et parfois
d’auto-inoculation.
C - RÉCEPTIVITÉ. FACTEURS FAVORISANTS :
La réceptivité du sujet est fonction essentiellement de son immunité
cellulaire et du quantum infectieux.
L’infection par le bacille de Koch
n’est pas synonyme de maladie tuberculeuse.
Tous les facteurs
environnementaux ou endogènes favorisant le contage et
l’immunodépression facilitent l’infection et la maladie
tuberculeuses ; ce sont respectivement d’une part la promiscuité et
les mauvaises conditions d’hygiène corrélées au niveau
socioéconomique, d’autre part les âges extrêmes, les déficits
congénitaux de l’immunité cellulaire, les infections virales dont le
sida, les affections parasitaires chroniques, les maladies autoimmunes,
la prise de médicaments immunosuppresseurs ou une
corticothérapie générale prolongée, l’alcoolisme chronique, la
malnutrition...
D - IMMUNOPATHOGÉNIE :
Il est souvent difficile, surtout chez l’adulte, de savoir si l’infection
tuberculeuse correspond à l’exacerbation endogène d’une infection ancienne, à l’évolution d’une infection exogène récente ou à une
surinfection.
En cas de contage, le risque d’évolution vers la maladie
est bien moindre chez le sujet antérieurement infecté que chez le
sujet vierge de tout contact car le fait d’avoir « surmonté » la
maladie dans le passé témoignait d’une bonne immunité, l’infection
conférant alors au sujet une protection durable (au même titre que
le bacille Calmette-Guérin [BCG]) sauf en cas de survenue d’une
immunodépression (où l’on peut alors observer une réactivation).
L’acteur principal de cette immunité est constitué par le couple macrophage-lymphocyte T activé.
Des immunomarquages révèlent
une augmentation du rapport lymphocytes CD4/CD8 dans les
granulomes de tuberculides et de lupus vulgaire, une diminution
dans l’infiltrat inflammatoire du scrofuloderme et un ratio
intermédiaire dans la forme verruqueuse ; les auteurs en
déduisent qu’il existe probablement, dans la tuberculose cutanée,
un spectre clinique fonction de l’immunité cellulaire, comme cela
est observé dans la lèpre ou la leishmaniose. On peut donc, par
analogie, dresser un tableau immuno-anatomo-clinique.
E - INCIDENCE :
Depuis une dizaine d’années, l’incidence globale de la tuberculose
augmente.
Cette recrudescence s’explique par l’infection à VIH
mais aussi par l’augmentation de la précarité et l’immigration de
sujets provenant de pays à forte endémie tuberculeuse.
Elle s’est
faite surtout au profit des formes extrapulmonaires qui représentent,
dans les pays industrialisés, près de 30 % des cas de tuberculose (au
lieu de 15 % avant l’épidémie de sida).
Par ordre de fréquence,
on rencontre les atteintes ganglionnaires, ostéoarticulaires,
urogénitales, neuroméningées, médullaires, hépatiques, péritonéales,
cutanées, digestives et spléniques, otorhinolaryngologiques,
cardiaques, surrénaliennes...
Il existe une atteinte pleuropulmonaire
associée d’autant plus fréquemment que le malade est
immunodéprimé (notamment VIH+).
En 1995, une équipe espagnole rapporte, sur une période de
14 ans, 11 observations de tuberculose cutanée (quatre scrofulodermes, deux lupus vulgaires, deux miliaires, deux gommes,
un inclassable), dont deux survenant chez des malades sidéens. Une
étude épidémiologique réalisée au Royaume-Uni recense 1 065
cas de tuberculose parmi une population de 265 000 habitants, sur
une période de 14 ans (de 1981 à 1995).
Seulement 47 cas de
tuberculose cutanée sont observés ; les scrofulodermes associés aux
atteintes ganglionnaires ou ostéoarticulaires en constituent plus de
la moitié ; six malades ont un lupus vulgaire, quatre présentent des
gommes dont deux dans le cadre d’une miliaire tuberculeuse, un a
une tuberculose orificielle, dix sont atteints de tuberculides (la moitié
de type érythème induré de Bazin).
Une étude indienne de 1987
ne précisant pas la durée de recueil, décrit pour 42 patients,
23 scrofulodermes, 17 lupus vulgaires et deux tuberculoses
verruqueuses.
Les autres formes de tuberculoses cutanées, et
notamment les tuberculides, ne sont apparemment pas prises en
compte par cette équipe puisqu’une nouvelle étude prospective, de
1987 à 1989, retrouve des chiffres similaires uniquement pour ces
trois formes.
Entre 1962 et 1967, 160 observations de tuberculose
cutanée ont été recueillies à Hong-Kong : la forme verruqueuse
est largement prédominante avec 46 % des cas, le lupus vulgaire
conserve sa seconde place avec 22 % des cas, se succèdent ensuite
les tuberculides papulonécrotiques (13 %), l’érythème induré (10 %)
et les scrofulodermes (9 %).
Une nouvelle étude rétrospective
réalisée à Hong Kong de 1983 à 1992 recense 176 cas, avec une
répartition totalement différente des diverses formes
anatomocliniques ; la tuberculose verruqueuse ne représente que
4,5 % des cas, les scrofulodermes 4 %, le lupus vulgaire 6,3 %.
En
revanche, les tuberculides sont fortement prévalentes avec 79,5 %
d’érythème induré, 4 % de tuberculides papulonécrotiques, 1,7 % de
lichen scrofulosorum.
Ces variations considérables de fréquence des
divers aspects de la tuberculose cutanée, au cours du temps et selon
le pays, peuvent être interprétées de façon très différente ; on peut
ainsi supposer que la prévalence de la tuberculose diminuant dans
les pays industrialisés, les formes multibacillaires (miliaire,
scrofuloderme, chancre d’inoculation) ou intermédiaires (tuberculose
verruqueuse) sont moins fréquentes.
On peut aussi imaginer des
biais de recrutement ou bien, les conceptions médicales et les
techniques évoluant, que les critères de diagnostic se sont modifiés.
Moyens de diagnostic :
A - EXAMEN DIRECT. CULTURE
:
L’acido-alcoolo-résistance, qui est la capacité pour les bacilles déjà
colorés par la fuchsine phéniquée de Ziehl ou un colorant
fluorescent (auramine) de ne pas être décolorés par les acides et
l’alcool, permet de les détecter à l’examen microscopique en
quelques minutes.
Cependant, cette technique est peu sensible (il
faut plus de 104 bacilles/mL de produit pathologique pour pouvoir
observer un BAAR sur le frottis), ni spécifique (puisque l’acidoalcoolo-résistance est une caractéristique de l’ensemble des mycobactéries).
C’est pourquoi la culture est fondamentale, tant
pour le diagnostic bactériologique que pour l’identification de
l’espèce (par chromatographie des acides mycoliques de la paroi des
mycobactéries) et l’élaboration de l’antibiogramme :
malheureusement, la lenteur de multiplication des bacilles de Koch
(temps de division = 20 heures) imposant un délai de culture moyen
de 28 jours, la complexité des modalités de culture (homogénéisation,
décontamination de la flore commensale, milieux à
l’oeuf de Löwenstein-Jensen parfois enrichi en pyruvate de sodium)
ont stimulé la recherche de méthodes de détection plus rapides.
Ainsi la respirométrie radiométrique (ou Bactec Systemt) mesure la
quantité de gaz carbonique qui est libérée par les mycobactéries au
cours de leur multiplication dans un milieu de culture liquide où la
seule source de carbone est l’acide palmitique marqué par le carbone
14.
Secondairement, l’inhibition de Mycobacterium tuberculosis et
bovis par le NAP (paranitro-alpha-acétylamino-hydroxypropiophénone)
permet de les distinguer des mycobactéries atypiques.
On peut ainsi détecter les bacilles en 12 jours en moyenne.
Le sérodiagnostic de la tuberculose est actuellement d’une fiabilité
insuffisante.
La pauvreté des résultats bactériologiques des études de grandes
séries relève d’une part de la difficulté de réalisation des cultures,
d’autre part de la probable stérilité des prélèvements
bactériologiques de certaines formes de tuberculose cutanée plutôt
liée à une hyperréactivité immune (érythème induré, tuberculides,
lupus vulgaire...).
B - HISTOLOGIE
:
L’élément histologique caractéristique mais non spécifique de la
tuberculose est le follicule de Koester qui est un amas cellulaire
arrondi, centré par une ou plusieurs cellules géantes de type
Langhans (comportant des noyaux disposés à la périphérie du
cytoplasme éosinophile) entourées de cellules épithélioïdes et
d’une couronne de lymphocytes.
Les follicules peuvent fusionner en
tubercules dits composés (se traduisant cliniquement par
l’apparition de grains lupoïdes « gelée de pomme » à la
vitropression) et présenter en leur centre une nécrose caséeuse.
L’architecture en couches concentriques (lymphocytes, cellules épithélioïdes, cellules géantes) avec nécrose centrale est
évocatrice de tuberculose, mais elle est finalement rarement
observée.
On retrouve en fait, dans la littérature, de multiples
tableaux non spécifiques avec des infiltrats de composition et de
disposition diverses.
C - RÉACTIONS TUBERCULINIQUES :
Différentes techniques sont utilisées pour évaluer l’allergie à la
tuberculine, protéine purifiée dérivée (PPD-standard) d’un filtrat de
bacilles tuberculeux tués par la chaleur. Les méthodes qualitatives
(scarification, cutiréaction par timbre, bague monotest...) sont peu
reproductibles.
Seule la lecture quantitative après injection intradermique stricte
(méthode de Mantoux) de 0,1 mL, soit 10 unités de tuberculine
Mérieux (ou 2 unités de PPD-RT23 danoise) est fiable.
Cependant,
de nombreux facteurs influencent l’allergie tuberculinique.
Cette
hypersensibilité retardée à médiation cellulaire dépend d’un contrôle
génétique ; ainsi on observe des anergies tuberculiniques familiales
malgré des vaccinations BCG répétées.
Tous les facteurs agissant sur
l’immunité (âges extrêmes, infections virales dont le sida, maladies
auto-immunes, médicaments immunosuppresseurs ou corticothérapie
générale, malnutrition...) peuvent négativer la réponse
allergique ou la ralentir ; c’est pourquoi il importe d’effectuer une
lecture répétée du test, non seulement à la classique 72e heure mais
parfois jusqu’au sixième jour en raison de délais variables de
positivité, fonction notamment chez l’enfant de l’état nutritionnel.
De plus, l’interprétation du test est délicate car les valeurs
prédictives positives et négatives de l’intradermoréaction (IDR)
(permettant de présumer une éventuelle infection tuberculeuse) sont
fonction, outre des facteurs modifiant l’immunité précédemment
cités, de l’ancienneté d’une éventuelle vaccination par le BCG, ainsi
que de la prévalence de la tuberculose et des autres mycobactéries
dans la population.
Il existe en effet des réactions croisées avec
les mycobactéries atypiques.
Ainsi, dans les pays industrialisés où
la tuberculose et les autres mycobactéries sont peu fréquentes, la
vaccination généralisée, l’immunodépression rare et facilement
dépistable, la valeur seuil de lecture de l’IDR en l’absence de
vaccination BCG est habituellement fixée à 10 mm d’induration.
Lorsque la vaccination remonte à plus de 1 an, l’infection par le
bacille tuberculeux (qui n’est pas synonyme de maladie
tuberculeuse) est probable si l’IDR est supérieure à 14 mm, a fortiori
si elle est phlycténulaire.
À l’échelon individuel, le « virage » de
l’allergie tuberculinique (ou le « survirage » en cas de vaccination
BCG) a une meilleure valeur prédictive de l’infection. Une IDR
négative n’élimine ni une infection ni une tuberculose évolutive, a
fortiori si elle est récente ou si le malade est immunodéprimé.
D - MÉTHODE D’AMPLIFICATION GÉNIQUE
:
Il est théoriquement possible de différencier les bacilles de la
tuberculose des mycobactéries atypiques et de typer les différentes
souches de Mycobacterium tuberculosis en analysant les séquences nucléotidiques de leur chromosome.
Les techniques actuelles
d’amplification génique (polymerase chain reaction [PCR]) n’ont pas
beaucoup d’intérêt dans les formes multibacillaires de tuberculoses
cutanées où l’on peut mettre en évidence, à l’examen direct ou à la
culture, des bacilles de Koch.
Deux études font état cependant
de la rapidité de diagnostic de l’amplification génique dans une
forme de tuberculose orificielle avec miliaire pulmonaire, hépatique,
cutanée et atteinte osseuse, et dans le cas de scrofulodermes en
regard d’une ancienne arthrite tuberculeuse (histologie de type
granulome avec Ziehl+, culture négative).
Dans les formes paucibacillaires (lupus vulgaire) ou réactionnelles (érythème induré
de Bazin, tuberculides...), on pensait que la PCR apporterait un
argument décisif sur leur étiopathogénie.
Cependant, elle manque
de spécificité et de sensibilité.
Ainsi une étude portant sur
20 femmes avec IDR à la tuberculine positive présentant un
érythème induré de Bazin (correspondant histologiquement à une
panniculite avec combinaison variable d’inflammation
granulomateuse, de vascularite et de nécrose), régressif sous
polychimiothérapie antituberculeuse, ne rapporte que cinq
identifications d’acide désoxyribonucléique (ADN) de
Mycobacterium tuberculosis bien que toutes les observations témoins
soient négatives pour le nucléotide spécifique du complexe
Mycobacterium tuberculosis.
Une autre équipe trouve un tiers de
positivité (cinq parmi 16 malades atteints d’un érythème induré).
Une étude rétrospective espagnole rapporte également un fort
taux de positivité (> 3/4) alors que les échantillons cutanés
proviennent de lésions de panniculite lobulaire granulomateuse,
étiquetée aussi bien érythème induré de Bazin que vascularite
nodulaire.
Il n’y a pas, paradoxalement, de corrélation entre les
résultats de la PCR et les caractéristiques anatomocliniques, hormis
pour la présence d’une nécrose histologique.
Des observations de
lupus vulgaire (culture négative), de tuberculides papulonécrotiques, d’association de lésions d’érythème induré
avec un lichen scrofulosorum ou avec des tuberculides
papulonécrotiques apparues simultanément chez un malade ayant
récidivé après l’arrêt prématuré de son antibiothérapie, sont
explorées par amplification génique avec des résultats positifs qui
constituent, pour les auteurs, la preuve de l’origine tuberculeuse de
ces lésions. Une étude israélienne ne retrouve pas d’ADN dans
les lésions de lupus miliaire disséminé de la face de trois malades.
En somme, ces études sont encore insuffisantes et parfois
contradictoires et montrent bien le paradoxe du diagnostic de
tuberculose paucibacillaire en l’absence de preuves
microbiologiques...
Formes anatomocliniques :
A -
CHANCRE D’INOCULATION :
Exceptionnelle comparativement à la primo-infection pulmonaire,
l’inoculation cutanée du bacille, suivie de la maladie ou tuberculose
cutanée primitive, est surtout observée chez le nourrisson et le jeune
enfant et prédomine aux membres inférieurs, à la face et aux
muqueuses orogénitales.
Elle résulte, le plus souvent, d’une blessure
directement infectante (chirurgie traditionnelle, circoncision-excision,
percement d’oreilles), plus rarement d’une contamination orale (lait
contaminé, baiser) ou de l’infection d’une plaie souillée.
Après une incubation de 1 à 3 semaines, un nodule érythématoviolacé ferme,
de petite taille, apparaît ; il s’ulcère avec décollement des bords et se
complique, en quelques semaines, d’une lymphangite avec (poly-)
adénopathie satellite d’évolution fistulisée et généralement torpide.
Le chancre tuberculeux guérit spontanément mais la maladie peut
progresser et concerner d’autres organes.
Les exceptionnels chancres anogénitaux (pouvant résulter d’une contamination sexuelle lors
d’épididymite ou de salpingite tuberculeuse du partenaire) étaient
décrits comme volontiers végétants, avec oedème éléphantiasique
régional et adénopathie inguinale fistulisée faisant discuter une
lymphogranulomatose vénérienne...
Une primo-infection à type de paronychie indolore, avec
adénopathies épitrochléenne et axillaire, est décrite chez un médecin
ayant pratiqué l’autopsie d’un malade bacillifère.
L’IDR à la tuberculine est négative initialement.
Le bacille de Koch
peut être mis en évidence à l’examen direct au frottis ou après
culture.
À l’histologie, il existe, autour de la zone nécrotique, un
infiltrat inflammatoire non spécifique comportant surtout des
polynucléaires neutrophiles avec présence de bacilles acido-alcoolorésistants.
L’évolution granulomateuse ne se fait qu’après l’atteinte
ganglionnaire.
Les diagnostics différentiels sont nombreux, allant du furoncle dans
la phase initiale à l’ecthyma et au chancre, ou à une ulcération non
spécifique dont les étiologies sont légions (infection à pyogène,
leishmaniose, mycobactériose atypique, sporotrichose,
tréponématoses ; les tréponématoses endémiques, et notamment le
bejel, seront plus volontiers évoqués que la syphilis sur les régions
non génitales et chez les jeunes malades ; les localisations
anogénitales feront discuter la syphilis, le chancre mou, la maladie
de Nicolas et Favre).
L’inoculation cutanée de Mycobacterium bovis peut également
s’observer chez les sujets au contact du bétail (vétérinaire, éleveurs).
B - SCROFULODERME :
Le scrofuloderme (de scrofa truie, par analogie aux tumeurs
ganglionnaires du porc) résulte d’une atteinte cutanée par contiguïté
volontiers sur un terrain fragilisé.
Dans un contexte d’altération
de l’état général sans hyperthermie, il se traduit par un ou des
nodules sous-cutanés froids et indolores, se ramollissant et s’ulcérant
en regard d’un foyer tuberculeux profond.
Il est soit ganglionnaire
(les adénites tuberculeuses prédominent au cou, tuberculosis cutis
colliquativa, ce sont les écrouelles du bas-latin scrofellae, mais elles
s’observent aussi aux plis axillaires, aux creux supraclaviculaires et
aux plis inguinaux), soit ostéoarticulaire (de localisation surtout
rachidienne ou aux membres).
Il laisse place à une
cicatrice rétractile ou une chéloïde. Une observation de scrofuloderme en regard d’une atteinte tuberculeuse de la glande
lacrymale a été rapportée.
Les bacilles de Koch peuvent être
objectivés au sein de granulomes tuberculoïdes comportant une
importante nécrose caséeuse entourée d’un infiltrat riche en
polynucléaires neutrophiles et en plasmocytes (pouvant simuler la
syphilis).
Les mycobactérioses atypiques (notamment Mycobacterium
scrofulaceum) peuvent entraîner de telles lésions, d’où la
nécessité d’identifier précisément le germe.
Une auto-inoculation peut également s’observer à partir de
scrofuloderme : tel est le cas de ce malade présentant un nodule
abcédé de la main avec adénopathie axillaire, de type granulome
avec nécrose caséeuse et présence de bacilles de Koch à la culture,
présumé secondaire à une blessure au contact du drain d’une fistule
sous-cutanée, en regard d’une atteinte tuberculeuse costale.
C - GOMMES TUBERCULEUSES :
Survenant plus souvent sur un terrain immunodéprimé, les
gommes, ou abcès tuberculeux métastatiques à partir d’un foyer
viscéral, consistent en des nodules dermohypodermiques bien
limités, indolores, fermes puis fluctuants, qui s’ulcèrent et
finissent par cicatriser (volontiers sur le même mode que le
pyoderma gangrenosum, avec des ponts entre les trajets fistuleux) après plusieurs mois d’évolution.
L’évolution de ces abcès froids,
qui prédominent aux membres inférieurs, est lente.
Il est difficile de
les distinguer des suppurations froides à pyogènes, des gommes
syphilitiques et fongiques (chromomycose, actinomycose,
sporotrichose).
Des formes sporotrichoïdes avec gommes
tuberculeuses échelonnées le long d’un trajet lymphatique ont
d’ailleurs été décrites exceptionnellement.
La gomme peut même
survenir après guérison du foyer viscéral ou le révéler, n’être
diagnostiquée qu’au stade d’ulcération et se compliquer de
fistulisation.
Le bacille de Koch peut être mis en évidence au sein
des granulomes tuberculoïdes qui comportent une importante
caséification.
L’ulcère tuberculeux atypique de Darier se présente comme une
ulcération de début insidieux et indolore, arrondie à bords irréguliers,
érythématoviolacée, légèrement infiltrée, volontiers épidermisée,
évoluant lentement vers la cicatrisation parfois en ponts, sans
adénopathie locorégionale.
L’histologie est granulomateuse
tuberculoïde, habituellement sans visualisation directe de bacille de
Koch.
La culture est en revanche positive, l’ulcération résultant d’un
embole hématogène d’origine viscérale.
D - MILIAIRE CUTANÉE (TUBERCULOSIS CUTIS MILIARIS
ACUTA GENERALISATA)
:
Résultant d’une dissémination hématogène à partir d’un foyer
viscéral le plus souvent pulmonaire ou bien survenant lors d’une
primo-infection sévère, sur un terrain immunodéprimé ou aux âges
extrêmes (nourrisson, vieillard), la miliaire tuberculeuse comporte
de multiples petites papules diffuses, parfois de couleur érythématovioline, pustuleuses ou purpuriques, parfois coalescentes
ou pseudolupiques et d’évolution abcédée ; elle s’accompagne
d’une importante altération de l’état général, de fièvre, et volontiers
de localisation multiviscérale (méningite, hépatosplénomégalie,
atteinte médullaire...).
L’examen du fond d’oeil permet parfois de
visualiser un tubercule rétinien de Bouchut. Les bacilles sont
généralement objectivables à l’examen direct.
L’histologie comporte
initialement un infiltrat à polynucléaires neutrophiles,
secondairement à lymphocytes. L’IDR est (ou était devenue)
négative, signant l’immunodépression.
L’évolution est souvent
fatale, même chez l’adulte et malgré un traitement bien conduit,
en raison d’une éventuelle immunodépression sous-jacente,
notamment par sida, et d’une fréquente chimiorésistance.
E - TUBERCULOSE VERRUQUEUSE
(TUBERCULOSIS VERRUCOSA CUTIS)
:
Résultant de la réinoculation du bacille de Koch chez un sujet
antérieurement sensibilisé, la tuberculose verruqueuse siège
habituellement aux extrémités et se traduit par un ou plusieurs
placards papillomateux, kératosiques, indolores, entourés d’une
aréole inflammatoire, d’extension progressive, parfois serpigineuse
avec évolution atrophique centrale. Une
lymphangite avec adénopathie s’observe rarement.
La localisation à
la main, notamment au doigt (volontiers observée dans les
professions de la santé et les éleveurs de bétail) peut simuler une
verrue vulgaire ; les mycobactéries atypiques ont souvent cette
topographie avec dissémination sporotrichoïde.
À la face, il faut
évoquer la leishmaniose, les mycoses et pyodermites verruqueuses.
La localisation (péri-)anale (dont le principal diagnostic différentiel
est la condylomatose à papillomavirus), secondaire à une atteinte
digestive, est diversement interprétée selon l’immunité : ainsi on
parle de tuberculose verruqueuse lorsque l’IDR est fortement
positive, volontiers phlycténulaire, et de tuberculose fongueuse,
volontiers d’évolution ulcéreuse en cas de faible immunité.
On ne
devrait pas utiliser ici les termes de lupus serpigineux ou de lupus
scléreux, bien que les aspects cliniques soient parfois très proches,
car la lésion élémentaire initiale est différente (lupome au lieu d’une
papule cornée).
Histologiquement, la tuberculose verruqueuse se
caractérise par une importante hyperplasie épidermique avec
hyperkératose orthokératosique, papillomatose et acanthose.
On
peut observer des microabcès intraépidermiques à polynucléaires
neutrophiles.
L’infiltrat inflammatoire dermique est mixte et
comporte habituellement des granulomes tuberculoïdes avec
souvent nécrose caséeuse.
Les cultures ne sont positives que dans
un tiers des cas.
F - TUBERCULOSE ULCÉREUSE ORIFICIELLE
(TUBERCULOSIS CUTIS ORIFICIALIS)
:
Secondaire à une auto-inoculation à partir de foyers pulmonaire,
laryngé, digestif et urinaire, elle comporte des ulcérations
périorificielles subaiguës (cavité buccale, narines, anus, urètre) ; la
localisation préférentielle de cet ulcère tuberculeux dit « typique »
(par opposition à l’ulcère atypique de Darier) se fait à la langue et
aux lèvres.
Généralement unique, superficiel et non induré, à bords
irréguliers et décollés, à fond fibrinopurulent, granuleux avec parfois
semis de grains jaunâtres, cet ulcère est particulièrement douloureux
et empêche l’alimentation.
Sans tendance spontanée à la cicatrisation
avec souvent apparition de multiples petites exulcérations
périphériques coalescentes, il s’accompagne d’une polyadénopathie inflammatoire homolatérale.
Les localisations anales et génitales
ont une tendance végétante ou/et verruqueuse les ayant fait
qualifier de fongueuses.
L’histologie initiale de la tuberculose
ulcéreuse est assez proche de celle du chancre d’inoculation, puis se
développe une hyperplasie épidermique pseudoépithéliomateuse
pouvant faire évoquer un carcinome.
Les formes chroniques
comportent une composante granulomateuse au sein de laquelle il
n’est généralement plus possible d’individualiser les bacilles.
Les
cultures sont souvent positives.
G - LUPUS VULGAIRE (LUPUS VULGARIS)
:
Forme clinique prédominante dans les pays industrialisés, le lupus
vulgaire concerne la femme deux fois sur trois.
De fréquente
localisation au visage (nez, joues), il comporte initialement des
micronodules dermiques assez mous (lupome), brun jaunâtre à la vitropression (lupoïde), coalescents sous forme d’un placard
papuleux soit lisse et régulier, soit squameux, qui évolue lentement
vers un affaissement central avec apparition de micro-ulcérations,
de croûtelles, et dont la périphérie est érythématoviolacée.
Le terme
de lupus a été adopté initialement par analogie avec le loup « qui
ronge les chairs » et non pas par comparaison au « masque de
loup » du lupus érythémateux avec éruption en vespertilio.
Habituellement, aucun foyer tuberculeux évolutif n’est retrouvé et
c’est la conjonction d’arguments anamnestiques, anatomocliniques,
l’élimination des autres étiologies et l’évolution après
antibiothérapie antituberculeuse qui font porter le diagnostic.
Le granulome tuberculoïde avec amas de cellules épithélioïdes, de
cellules géantes de type Langhans et couronne périphérique de
lymphocytes, est toujours présent.
La nécrose caséeuse centrale est
peu fréquente. L’épiderme est de caractéristique très variable,
parfois atrophique, ou au contraire hyperplasique, parfois ulcéré.
Les bacilles ne sont pas mis en évidence par la coloration de Ziehl et
la culture est généralement négative, bien que certaines études
obtiennent 50 % de positivité.
L’IDR devrait toujours être positive
puisque, par définition, le lupus tuberculeux serait une réactivation
cutanée d’une tuberculose quiescente ; or, la littérature,
notamment de langue anglaise, est souvent contradictoire à ce sujet,
car le terme de lupus vulgaris est parfois synonyme de tuberculose
cutanée, quels que soient le statut immunitaire, les atteintes
viscérales ou cutanées associées, le mode d’inoculation et l’agent
pathogène (Mycobacterium tuberculosis ou bovis).
Il existe de nombreux aspects anatomocliniques expliquant les
multiples diagnostics différentiels.
1- Lupus plan
:
De teinte rouge, orangée ou violacée surtout en périphérie, il est
finement squameux ou légèrement érodé, avec une évolution
cicatricielle nacrée en son centre, simulant le lupus érythémateux
qualifié parfois d’érythématoïde.
2- Lupus annulaire :
À forte extension centrifuge, il est à distinguer du lupus subaigu et
des dermatophyties.
3- Lupus psoriasiforme :
Il peut simuler la plupart des dermatoses érythématosquameuses
avec des plaques squameuses étendues infiltrées.
4- Lupus serpigineux :
C’est un placard d’extension irrégulière et lente sur plusieurs années,
prédominant au tronc et aux membres, pouvant constituer
un collier cervical d’aspect verruqueux, pouvant simuler un
placard croûteux d’impétigo ou se traduisant par une plaque
infiltrée, végétante, pseudotumorale d’un membre.
5- Lupus scléreux (de Leloir et Vidal)
:
Produisant un bourrelet papillomateux induré sur les membres, il est difficile à distinguer cliniquement de la tuberculose
verruqueuse.
6- Lupus tumidus :
Il se traduit par une masse rouge jaunâtre, infiltrée, d’évolution
lentement extensive sans tendance à l’ulcération ; l’association à un tuberculome du septum nasal et à une
kératoconjonctivite phlycténulaire est rapportée.
7- Lupus ulcérovégétant ou lupus vorax :
Il touche préférentiellement la pointe du nez avec des mutilations
parfois effroyables pouvant faire évoquer un
carcinome, une leishmaniose, une sarcoïdose, une lèpre, une
syphilis tertiaire, un lymphome à type de granulome centrofacial,
une mycose profonde, un pyoderma gangrenosum, un noma (ou
cancrum oris). Dans les zones tropicales et du pourtour
méditerranéen, la leishmaniose constitue le plus fréquent diagnostic
différentiel du lupus vulgaire ; généralement, le parasite est visualisé
dans les macrophages, surtout en phase initiale.
8- Lupus myxomateux
:
Il comporte une masse molle jaunâtre localisée surtout sur le lobe
de l’oreille, simulant les infiltrations lymphomateuses ; cette forme
est à rapprocher d’une observation de tuberculose nodulaire du lobe
de l’oreille (à proximité d’anciennes cicatrices d’adénopathies
fistulisées rétroauriculaires) avec IDR phlycténulaire : mais la
culture de bacille de Koch était positive, ce qui est exceptionnel dans
le lupus.
9- Autres observations qualifiées de lupus
:
Certaines sont difficiles à classer : ainsi on décrit des nodules peu
nombreux de surface croûteuse localisés aux membres dans le cadre
d’une tuberculose pulmonaire, avec histologie hyperplasique et
culture négative, des plaques érythématosquameuses légèrement
infiltrées d’aspect mamelonné, multifocales sur le tronc et les
membres, avec cultures positives dans un contexte de pleurésie
et d’hépatite granulomateuse...
H - ÉRYTHÈME INDURÉ DE BAZIN
(ERYTHEMA INDURATUM)
:
Ce syndrome anatomoclinique, décrit sous le nom d’érythème
induré par Bazin en 1855 (donc à une date à laquelle la tuberculose
et le bacille de Koch n’étaient pas encore individualisés), était
observé chez des « scrofuleux ».
Il survient préférentiellement chez
la femme (90 %), à tout âge après la puberté (âge moyen 40 ans).
Il
comporte des poussées d’hypodermite de rythme variable
(aggravées lors de fatigue ou en hiver), évoluant durant plusieurs
années, précédées de signes généraux (fièvre, asthénie), d’une
sensation de « jambes lourdes ».
Il se traduit par la survenue de
nodules inflammatoires de 1 à 2 cm de diamètre, fermes, mal
circonscrits, généralement mobiles par rapport au plan profond, peu
nombreux (un à dix), parfois confluents en placards indurés,
sensibles ou douloureux surtout à la palpation, prédominant, de
façon bilatérale et non symétrique, aux membres inférieurs,
préférentiellement au tiers inférieur de la face postérieure des
jambes ; l’épiderme est érythématoviolacé (avec parfois une
collerette de desquamation) ou de couleur normale.
L’évolution se fait vers l’ulcération une fois sur trois, avec un aspect
proche des gommes tuberculeuses.
La guérison spontanée s’obtient
en quelques semaines à quelques mois, avec une hyperpigmentation séquellaire plutôt sans atrophie.
Histologiquement, on observe un infiltrat lymphohistiocytaire
hypodermique lobulaire, et parfois septal, puis dermohypodermique avec une atteinte vasculaire multifocale, touchant les vaisseaux
artériels et, typiquement, thrombosant les veines de moyen et petit
calibres avec nécrose fibrinoïde et leucocytoclasie.
Les granulomes
tuberculoïdes périvasculaires plus tardifs comportent parfois une
nécrose caséeuse.
In vitro, l’hypersensibilité des lymphocytes T aux
protéines purifiées dérivées de la tuberculine est objectivée chez
deux femmes présentant un érythème induré de Bazin évoluant
depuis plus de 10 ans.
Le syndrome inflammatoire est modéré, la bactériologie des nodules
est négative et il existe habituellement une hyperréactivité à la
tuberculine, avec une induration supérieure à 10 mm.
Les controverses à propos de ce syndrome sont essentiellement
nosologiques et concernent son étiologie.
D’une part, le bacille de
Koch n’est pas mis en évidence à l’examen direct ou à la culture ;
bien que les nouvelles techniques de PCR apportent des arguments
en faveur de l’origine tuberculeuse dans quelques observations, la spécificité et la sensibilité ne sont pas parfaites.
L’histologie granulomateuse dite « tuberculoïde » n’est pas non plus
spécifique.
D’autre part, bien que l’antibiothérapie antibacillaire ait
été utilisée dans certaines observations anciennes, parfois même sans
foyer tuberculeux sous-jacent objectivable (l’érythème induré
a d’ailleurs rarement été observé chez des malades ayant une
tuberculose active), et ait pu être considérée comme efficace,
des études plus récentes ont montré l’importance des récurrences
malgré un traitement bien conduit.
Enfin et surtout, d’autres
étiologies ont été découvertes pour des malades ayant un tableau anatomoclinique tout à fait similaire.
Aussi, Montgomery a défini,
par exclusion en 1945, le concept de vasculite nodulaire (nodular
vasculitis).
En réalité, il est préférable de considérer que l’érythème
induré de Bazin fait partie d’un spectre anatomoclinique plus large
(avec probablement une physiopathogénie commune basée sur les
mécanismes de l’hypersensibilité retardée), et qu’il faut réserver
cette dénomination historique à l’infection tuberculeuse.
L’hypodermite nodulaire subaiguë migratrice de Vilanova est une
entité proche survenant volontiers sur un terrain de troubles
circulatoires, surtout veineux ; elle s’exprime par un nodule
initialement isolé sur la face antérolatérale d’une jambe, s’étendant
en placard érythématoviolacé, indolore, de grande taille (> 10 cm),
suivi d’autres lésions, régressant en quelques mois à quelques
années.
Le streptocoque constitue l’autre principale étiologie infectieuse des dermohypodermites nodulaires avec vasculite granulomateuse.
Le diagnostic différentiel doit se faire bien entendu avec l’ensemble
des dermohypodermites nodulaires (notamment l’érythème noueux,
d’autant plus qu’on lui reconnaît trois causes prévalentes : le
streptocoque, la sarcoïdose et la tuberculose ; les panniculites
lobulaires pancréatiques, de Weber-Christian et par déficit en alpha-
1-antitrypsine ; les panniculites mixtes notamment médicamenteuses)
et/ou des vasculites granulomateuses (sarcoïdose,
maladie de Wegener, syndrome de Churg et Strauss...) et des
thromboses veinulaires (phlébites superficielles, maladie de
Buerger).
I - TUBERCULIDES PAPULONÉCROTIQUES :
L’éruption évolue par poussées et comporte des papules d’aspect
bigarré correspondant aux stades successifs de la lésion élémentaire,
prédominant de façon bilatérale et symétrique aux faces d’extension
des membres, aux faces dorsales des doigts et des orteils, aux fesses,
aux lombes.
Ainsi, on observe des papules pourpres, dures,
infiltrées, des papulopustules recouvertes d’une croûtelle, des
lésions nécrotiques qui disparaissent spontanément en laissant une
cicatrice déprimée.
L’histologie retrouve la
composante granulomateuse avec présence de cellules géantes, de
lymphocytes et d’histiocytes et la composante nécrotique avec
caséification centrale.
L’IDR à la tuberculine est toujours positive,
volontiers phlycténulaire, bien que, dans une observation de
tuberculose « congénitale » comportant des lésions à type de
tuberculides papulonécrotiques, l’enfant présente une anergie
tuberculinique.
La recherche de bacille de Koch est toujours
négative.
Ayant observé la transformation de tuberculides papulonécrotiques en lupus vulgaire, des auteurs ont émis
l’hypothèse que cette éruption granulomateuse pourrait
correspondre à une maladie à complexes immuns (type III) en
réponse à la libération intravasculaire de bacille de Koch, suivie
d’une réaction d’hypersensibilité retardée (type IV).
Il existe
des observations associant, chez un même malade, des tuberculides papulonécrotiques et un érythème induré.
Les principaux diagnostics différentiels à éliminer sont cliniquement,
le parapsoriasis en gouttes varioliforme, l’acné nécrotique, les
syphilides nécrotiques, le prurigo et les folliculites pyococciques
froides, histologiquement, le granulome annulaire dans sa forme
profonde et la vascularite granulomateuse de Churg et Strauss.
J - LICHEN SCROFULOSORUM :
Décrite par Hebra en 1868, l’éruption résulte de la coalescence en
placards granités de micropapules folliculaires, rosées, peu ou pas
prurigineuses, recouvertes parfois de micropustules ou surmontées
de squames filiformes ou d’épines kératosiques (spinulosiques), avec
des papules non folliculaires, jaunâtres, d’aspect lichénoïde ;
elle prédomine au tronc, touche les membres, rarement la face,
survient chez l’enfant ou l’adulte jeune et est presque toujours
associée à une tuberculose ancienne ou évolutive, le plus souvent
ganglionnaire ou osseuse.
L’histologie retrouve un granulome
tuberculoïde parfois seulement ébauché avec un infiltrat longeant le
follicule pileux dont l’orifice est empli de lamelles cornées parakératosiques. Les diagnostics différentiels à évoquer sont
l’eczéma et le lichen plan folliculaires, le lichen nitidus, les
syphilides ou les sarcoïdes lichénoïdes.
L’IDR à la tuberculine est
généralement fortement positive, bien que de rares observations
s’accompagnent d’une anergie tuberculinique.
K - LUPUS MILIAIRE DISSÉMINÉ DE LA FACE
:
Le lupus miliaire disséminé de la face a été décrit par Fox en 1878
sous le nom de « lupus miliaris follicularis faciei disseminata », puis
par Barthélémy, en 1891, sous le terme d’« acnitis » et par Crocker,
en 1903, sous le nom d’« acné agminata ».
Il se caractérise par
l’apparition en plusieurs poussées, chez de jeunes adultes ou des
adolescents, de micropapules ou/et de pustules isolées sans kyste
ni comédon, sans érythème ni phénomène vasomoteur sous-jacents,
d’évolution volontiers nécrotique, disparaissant spontanément en
quelques mois, laissant des cicatrices atrophiques.
La localisation médiofaciale (menton, lèvre supérieure, racine du nez, pommettes
et paupières) est prédominante mais peut s’accompagner parfois de
quelques lésions sur le cou, les membres, les organes génitaux
externes.
L’histologie comporte un granulome tuberculoïde avec
nécrose centrale anhiste.
Cette histologie avait fait évoquer initialement une origine
tuberculeuse. Mais la fréquente négativité de l’IDR à la tuberculine,
l’absence de bacille de Koch à l’examen direct et à la culture, la
normalité de la radiographie pulmonaire et l’absence de contage à
l’anamnèse, enfin plus récemment la négativité de la PCR,
peuvent faire envisager d’autres hypothèses.
La rosacée est évoquée du fait de l’aspect parfois acnéiforme des
lésions et de l’histologie compatible ; mais l’habituel jeune âge des
malades, l’absence de cortège clinique typique (flush, érythème
sous-jacent), l’évolution et le mode de cicatrisation différents font
écarter ce diagnostic, bien que d’authentiques rosacées granulomateuses puissent être confondues avec cette entité.
La sarcoïdose à petits nodules est de même éliminée devant
l’existence de pustules, le mode d’évolution.
L’acné, principal
diagnostic différentiel du fait de sa fréquence à cet âge, se distingue
par l’atteinte du follicule sébacé et la présence de kystes et
comédons.
Certains auteurs pensent que le lupus miliaire disséminé de la face
est une entité à part entière, résultant d’une réaction granulomateuse
à un agent encore indéterminé (le demodex ou le sébum ayant été
suspectés), sans rapport avec la tuberculose.
Les thérapeutiques
utilisées sont celles de l’acné (cyclines, rétinoïdes) ou la dapsone ;
l’évolution spontanément favorable rend leur emploi inutile.
Prophylaxie.
Traitement
:
A - BCG : MODALITÉS, COMPLICATIONS
Le vaccin BCG est constitué de bacilles vivants atténués, obtenus
par Calmette et Guérin après cultures répétées de Mycobacterium
bovis sur milieu à la pomme de terre glycérinée et biliée.
La
vaccination se fait par injection intradermique de 0,1 mL de vaccin
lyophilisé à la face postéroexterne du deltoïde chez l’adulte, à la
partie supéroexterne de la cuisse chez l’enfant.
Les complications
spécifiques sont l’ulcération persistante (> 4 mois) ou étendue
(> 1 cm), l’abcès sous-cutané, l’adénite, la « bécégite » par
dissémination lymphatique ou hématogène qui apparaît
généralement sur un terrain de déficit immunitaire congénital
(maladie granulomateuse chronique, déficit combiné sévère...) ou
acquis (infection VIH, hémopathies, corticothérapie...).
Plusieurs observations de lupus vulgaire ou de tuberculides
papuleuses ont été publiées après vaccination par le BCG ; le délai
d’apparition est très variable, allant de quelques semaines à
plusieurs années ; le lupus se situe généralement au site de ponction
intradermique et évolue sur une longue période.
Cela est à
rapprocher de l’observation de tuberculides papulonécrotiques après
infection par Mycobacterium bovis chez une femme âgée traitée par
corticothérapie générale pour une artérite de Horton.
L’effet protecteur direct du BCG est diversement évalué selon les
études, mais une méta-analyse fait état d’une réduction globale de
50 % du risque de tuberculose aussi bien pulmonaire
qu’extrathoracique, avec surtout un taux de protection plus
important pour les formes graves, notamment les méningites.
La
durée de protection vaccinale est variable selon l’individu et le
pouvoir protecteur du BCG n’est pas corrélé de façon
proportionnelle à l’intensité de la réaction tuberculinique.
Dans les
pays à forte endémie tuberculeuse, certains auteurs proposent une
revaccination systématique des enfants en âge scolaire.
B - TRAITEMENT ANTITUBERCULEUX :
Le traitement de la tuberculose extrathoracique et notamment
cutanée (avec présence de bacille de Koch dans les cultures ou/et
association à une autre localisation, notamment osseuse ou
ganglionnaire dans le cas des scrofulodermes) est identique au
traitement de la tuberculose pulmonaire.
Il comporte, en phase
initiale, une tri- ou une quadrithérapie afin d’éviter l’acquisition de
résistances et pour rendre le patient rapidement non contagieux.
Plusieurs régimes sont utilisés en fonction de critères individuels
(contre-indications, effets secondaires...) et d’arguments
épidémiologiques (coût, résistance...).
Le régime, dit de combinaison fixe, alterne une association de
120 mg de rifampicine, 50 mg d’isoniazide et 300 mg de pyrazinamide par comprimé de Rifatert (1 comprimé/12 kg) durant
2 mois, puis une association de 300 mg de rifampicine et 150 mg
d’isoniazide par comprimé de Rifinaht (1 comprimé/30 kg) durant
4 mois.
En cas de résistance, plusieurs molécules (généralement non
disponibles en officines ou/et sans autorisation de mise sur le
marché pour cette indication, nécessitant de ce fait une autorisation
d’utilisation temporaire) peuvent se substituer aux antibiotiques de
première intention : ce sont les quinolones (sparfloxacine : Zagamt,
ofloxacine : Oflocett...), les aminosides (streptomycine :
Streptomycinet, amikacine : Amiklint, kanamycine : Kamycinet ;
leur utilisation est limitée essentiellement par leur toxicité rénale et
auditive), les ansamycines (rifabutine : Ansatipinet), les
polypeptides (capréomycine), les thioamides (éthionamide :
Trecatort), la clofazimine (Lamprènet)...
Les formes rencontrées lors du sida sont généralement multibacillaires et s’intègrent souvent dans le cadre d’une miliaire
tuberculeuse à germes plus volontiers chimiorésistants.
L’antibiothérapie doit être adaptée à l’antibiogramme, doit
comporter au minimum trois antibiotiques et être prolongée 9 à
12 mois après négativation des cultures.
Il existe de nombreuses
interactions médicamenteuses avec la bi- ou trithérapie antirétrovirale, notamment entre la rifampicine, la zidovudine AZT :
Retrovirt, la lamivudine 3TC : Epivirt et les inhibiteurs des
protéases (saquinavir : Inviraset, ritonavir : Norvirt et indinavir :
Crixivant), entre l’isoniazide, le didanosine ddI : Vidext et le
zalcitabine ddC : Hividt.
L’antibiothérapie des formes intermédiaires de tuberculose cutanée
(lupus vulgaire notamment), en l’absence de culture de bacille de
Koch positive et de foyer tuberculeux profond, est discutable bien
que classique.
Quant au traitement des tuberculides, en l’absence de
tuberculose évolutive sous-jacente, il semble peu logique si l’on
considère qu’il pourrait s’agir d’une réaction d’hypersensibilité
cellulaire retardée aux antigènes mycobactériens.
Or de nombreux
auteurs considèrent justement la guérison sous chimiothérapie
comme un argument de l’origine tuberculeuse de ces affections, bien
que l’évolution soit assez souvent spontanément régressive (malgré
de fréquentes récidives, notamment pour l’érythème induré de
Bazin)...
Diverses autres thérapeutiques ont été utilisées
(corticothérapie locale ou générale, colchicine, iodure de
potassium...), mais aucune conclusion ne peut être tirée en raison de
la faible taille des effectifs et de l’absence d’essai contrôlé.
Conclusion :
La tuberculose cutanée avait été parfaitement bien décrite et iconographiée par nos Anciens.
Devenue rarissime en Europe malgré
l’augmentation de l’incidence de la tuberculose, notamment des formes extrapulmonaires du fait de l’épidémie de sida, elle demeure endémique
dans les pays en voie de développement.
Si certaines entités sont de
nosologie discutée, il ne faudrait pas pour autant nier l’existence de très
probables réactions immunologiques après infection par le bacille de
Koch et oublier d’évoquer la tuberculose systématiquement devant des
manifestations cutanéomuqueuses granulomateuses.
Cependant, il
demeure beaucoup d’inconnues en matière de tuberculose cutanée et il
faut souhaiter que le développement des techniques d’amplification
génique et des méthodes microbiologiques clarifie sa classification immuno-anatomo-clinique.
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