Traitements antifongiques en dermatologie Cours de dermatologie
Méthodes d’évaluation
:
Pour tester l’efficacité d’un médicament, chercher la cause d’une
résistance au traitement, nous disposons de méthodes d’étude in
vitro et in vivo.
A - IN VITRO :
L’étude de la concentration minimale inhibitrice (CMI) correspond à
la recherche de la concentration minimale d’antifongique capable
d’inhiber 50 % des souches en culture.
L’étude se fait à partir de
souches isolées de patients ou de souches de collection.
L’obtention
des souches est différente pour les dermatophytes, les levures ou les
moisissures.
La préparation des antifongiques est différente selon le médicament
et l’étude des CMI peut se faire sur des milieux solides, par diffusion
sur gélose, ou dans des milieux liquides.
Jusqu’à présent, les méthodes n’étaient pas standardisées et les CMI
étaient différentes selon les souches étudiées et les antifongiques
testés.
Actuellement, il existe des milieux en voie de standardisation
pour les dermatophytes et des méthodes qui allient l’étude de la
résistance aux médicaments avec le calcul de la CMI pour les levures
(« E test »).
La concentration minimale fongicide (CMF) correspond à la
concentration minimale d’antifongique capable de tuer plus de 90 %
des agents pathogènes, après 24 ou 48 heures d’incubation.
Certains
antifongiques ont une CMI égale à leur CMF, comme l’amorolfine
ou la terbinafine, on parle alors de « fongicidie intrinsèque ».
Ces techniques de calcul de la CMI permettent d’étudier la
sensibilité in vitro d’une souche à différents médicaments, la
sensibilité de différents champignons au même médicament
(important pour les nouveaux médicaments), l’action comparative
de différents médicaments sur différents champignons, l’apparition
de la résistance d’une souche à un traitement, l’activité potentielle
de nouveaux antifongiques.
La microscopie électronique a permis
l’étude des modifications du champignon mis en présence de
l’antifongique.
B - IN VIVO :
On effectue des dosages sériques du médicament, qui reflètent
souvent mal le taux de pénétration de l’antifongique dans le sang.
D’autres méthodes (biopsies, raclage de l’épiderme, etc) permettent
de connaître la répartition du médicament dans les tissus, pendant
et après traitement.
L’efficacité du médicament est validée sur des
modèles animaux (cobayes ou souris) et sur des cinétiques de
pénétration qui mettent en évidence la persistance du principe actif
dans les tissus atteints.
En clinique, l’efficacité du traitement est jugée sur la guérison
clinique et la négativation des examens mycologiques.
Chez
l’humain, l’environnement biologique est complexe, différent des
milieux utilisés in vitro.
On vérifie in vivo l’efficacité d’un
médicament qui semblait efficace in vitro ; on peut aussi comparer
l’efficacité respective de deux antifongiques locaux (crèmes) ou deux
médicaments généraux.
Par exemple : itraconazole et griséofulvine,
itraconazole et fluconazole, terbinafine et kétoconazole, terbinafine
versus griséofulvine dans les dermatophyties, fluconazole versus
kétoconazole.
On constate souvent une absence de corrélation
entre l’action in vitro et l’action in vivo.
L’analyse des résultats in
vivo dépend de paramètres que les méthodes de laboratoires ont du mal à analyser, tels que la pénétration du médicament jusqu’au tissu
atteint, qui est liée à l’hydrophobie ou la lipophilie du médicament,
le potentiel d’hydrogène (pH) du médicament qui dépend de la
galénique du produit, le degré d’altération du tissu atteint.
La
concentration du médicament dans le tissu infecté, le temps de
contact entre l’antifongique et le champignon conditionnent souvent
la fongicidie in vivo.
L’état immunitaire de l’hôte conditionne la réponse clinique.
De
même, une posologie insuffisante, une mauvaise observance ou un
taux sérique bas (mauvaise absorption) sont des causes d’échec du
traitement.
Reste le problème des interactions médicamenteuses
dont il faut tenir compte.
Une étude des antifongiques sur la couche
cornée peut être réalisée par biopsie de surface à l’aide d’une colle
(cyanoacrylate). Le pouvoir antifongique est mesuré par le niveau
d’inhibition exercé par l’antifongique sur les souches testées.
Des
prélèvements plus tardifs permettent de connaître la rémanence du
médicament dans la couche cornée.
En pratique, l’antifongigramme est intéressant à demander en cas
de risque de résistance aux traitements, de mycoses profondes
(aspergilloses, candidoses), en présence d’un malade
immunodéprimé (leucémie, cancer, greffe d’organe, virus de
l’immunodéficience humaine) ou en néonatologie.
Il faut aussi que
l’antifongique testé puisse faire l’objet de résistances.
Les
antifongiques testés sont donc le kétoconazole (Aspergillus et
levures), la 5-fluorocytosine (5-FC) (levures), l’itraconazole et le
fluconazole.
Pour les mycoses cutanées superficielles
(dermatophyties, candidoses ou moisissures), l’antifongigramme est
le plus souvent sans intérêt.
Différents antifongiques utilisés
en pratique dermatologique
:
Plusieurs familles thérapeutiques sont utilisables.
A - MÉCANISMES D’ACTION DES ANTIFONGIQUES
:
Les antifongiques agissent différemment, selon leur famille
chimique, sur les organites-cibles des champignons :
– action sur la synthèse de la paroi fongique pour les polyoxins, les
nikkomycins, les papulacandins, les echinocandins ; ces
antifongiques sont encore à l’étude ;
– action sur la membrane plasmique, par formation de complexes
avec l’ergostérol des membranes fongiques, diminuant la
perméabilité (polyènes) ;
– action sur la synthèse de l’ergostérol, constituant spécifique de la
paroi des cellules fongiques (allylamines, azolés, terbinafine,
thiocarbamate et morpholine) ; le réticulum endoplasmique est le
lieu d’action des inhibiteurs de la biosynthèse de l’ergostérol ; les
allylamines et le thiocarbamate agissent sur la squalène époxydase,
les azolés sur la 14-déméthylase du cytochrome P 450, les
morpholines sur la 14-réductase et la 7-8 isomérase) ;
– dans les microtubules, certains antifongiques inhibent la
croissance des champignons en bloquant la division cellulaire en
métaphase (griséofulvine) ;
– la flucytosine agit comme inhibiteur de la synthèse des acides
nucléiques, ce qui entraîne un blocage de la synthèse protéique ;
– les mitochondries sont les cibles des inhibiteurs de la chaîne
respiratoire, qui ont des propriétés chélatantes (ciclopiroxolamine).
La résistance des champignons aux médicaments peut provenir
d’une modification du champignon :
– existence de biotypes différents ;
– modification de la perméabilité membranaire par modification de
la composition en phospholipides et en stérols, ce qui entraîne une
diminution de pénétration de l’antifongique ;
– modification de la cible ; une mutation sur une enzyme du
cytochrome P 450 entraîne une diminution de son affinité pour les azolés.
B - POLYÈNES :
Les deux principaux polyènes utilisés sont la nystatine, découverte
en 1950 par Hazen et Brown pour le traitement des candidoses
digestives et mucocutanées (Mycostatinet), et l’amphotéricine B
(Fungizonet) qui était, lors de sa découverte par Gold et Vandeputte
en 1955, le seul antibiotique polyénique actif par voie intraveineuse.
Plus de 60 autres polyènes produits par
les Actinomycètes ont été découverts, mais ne sont pas
utilisés.
1- Amphotéricine B (1955)
:
* Spectre d’action :
Le spectre d’action in vitro comprend les levures, certaines
moisissures (Aspergillus, Penicillium), certains agents des mycoses
tropicales et certains protozoaires (Leishmania, Entamoeba, Naegleria,
Trypanosoma, Trichomonas).
Certaines lésions sont peu ou pas
sensibles en clinique : l’aspergillome, les mycétomes fongiques, les
chromomycoses, les entorophtomoses et certaines coccidioïdomycoses.
L’amphotéricine B n’a pas d’action sur les
dermatophytes.
Les problèmes de résistance au traitement sont
rares, mais peuvent survenir en cas de traitement prolongé chez des
sujets immunodéprimés.
* Pharmacocinétique :
Par voie orale, l’amphotéricine B n’est pratiquement pas absorbée
par le tube digestif chez l’homme mais, par voie intraveineuse, la
distribution du médicament est tricompartimentale (un
compartiment central vasculaire, un compartiment périphérique
s’équilibrant rapidement avec le précédent, un troisième
compartiment d’équilibration lente).
La demi-vie est de 24 à
48 heures.
Avec des traitements à doses progressivement croissantes,
les taux sériques supposés efficaces ne sont atteints que vers le
quatrième jour.
La diffusion dans le liquide céphalorachidien (LCR)
est faible, pourtant les méningites à cryptocoques ont vu leur
mortalité passer de 100 à 25 % lors de l’utilisation de l’amphotéricine
B.
Il existe un fort stockage tissulaire au niveau du foie, du rein, de
la rate.
L’élimination de l’amphotéricine B est partiellement connue :
élimination rénale faible (de 2 à 5% de la dose injectée, après
24 heures), élimination biliaire (20 % de la dose totale passent ainsi
dans les selles) et 60 % ont un devenir inconnu.
* Toxicité :
Elle est nulle par voie orale mais importante par voie intraveineuse,
très fréquente en cas de perfusion, surtout les premiers jours de
traitement, avec fièvre, frissons, céphalées, malaise général, baisse tensionnelle et troubles digestifs.
On peut observer,
exceptionnellement, lors de la première perfusion, un collapsus
cardiovasculaire, voire un arrêt cardiorespiratoire, ce qui justifie le
respect de la dose-test en début de traitement.
Après 2 à 3 semaines
de traitement, on note souvent une amélioration de la tolérance.
La
toxicité rénale est importante, potentialisée par d’autres
médicaments : ciclosporine, diurétiques, aminosides, aciclovir et
certains médicaments générateurs d’hypokaliémie (carbénicilline,
ticarcilline).
On note une hypokaliémie dans 25 % des cas, parfois une hypomagnésémie.
Après arrêt du traitement, la fonction rénale redevient normale.
La toxicité hépatique est rare.
La toxicité
hématologique se traduit par une anémie normochrome
normocytaire, due à une action suppressive sur les cellules souches
médullaires, une leucopénie plus rare et des thrombopénies
exceptionnelles.
La toxicité pulmonaire n’est pas constante.
On note
une irritation locale pour les veines perfusées, plus graves lorsqu’il
s’agit d’arachnoïdites à la suite d’injections intrarachidiennes.
L’amphotéricine B peut être injectée par voie intrathécale, intraarticulaire,
intrapleurale, intracavitaire (aspergillome).
* Formes galéniques :
+ Fungizonet :
– Poudre pour usage parentéral (1961) : poudre de 50 mg
d’amphotéricine B, la dose injectée étant de 1 mg/kg.
– Suspension buvable (1967) à 100 mg/mL : les doses sont de
50 mg/kg/j pour les nourrissons et les enfants (une cuillerée à café
pour 10 kg/24 heures).
– Lotion aqueuse à 3 % (1969) pour le traitement des candidoses cutanéomuqueuses.
– Gélules à 250 mg (1977) : six à huit gélules par jour pour les
adultes (1,5 à 2 g/24 heures) pendant 15 à 20 jours.
+ Formulations lipidiques :
Trois formulations lipidiques ont été faites, afin d’obtenir une
diminution de la toxicité du médicament, tout en conservant son
activité dans les mycoses profondes : l’Ambisomet où
l’amphotéricine B est incorporée dans des liposomes ; l’Albelcett ou
Amphotericin B lipid complex (ABLC), rubans de lipides ; la troisième
forme a une structure discoïde, dans laquelle l’amphotéricine B est
incorporée, et s’appelle Amphocilt ou Amphotect.
Elle a aussi
été introduite dans des émulsions lipidiques à 20 %.
Ces molécules
sont employées pour le traitement des mycoses profondes
(aspergilloses, cryptoccocose, candidose).
+ Amphocycline :
C’est une association d’amphotéricine B (50 mg) et de tétracycline
(250 mg) dans le même comprimé.
2-
Nystatine (1949) :
La nystatine (Mycostatinet) a un mode d’action et des propriétés
antifongiques comparables à l’amphotéricine B.
Son indication est
limitée aux candidoses digestives, du fait de son absence
d’absorption digestive et de sa toxicité en cas d’injection
intramusculaire ou intraveineuse.
La posologie est de 4 à 6 millions d’unités chez l’adulte, 1 à
4 millions d’unités chez l’enfant.
Les formes galéniques de la Mycostatinet sont :
– comprimés enrobés à 500 000 UI pour les candidoses buccales et
intestinales ; de 8 à 12 comprimés par jour pour les adultes, de 6 à
8 pour les enfants ;
– poudre pour suspension buvable à 100 000 UI par dose, à raison
de cinq à 30 doses par jour pour les nourrissons, dix à 40 pour les
enfants ;
– comprimés vaginaux dosés à 100 000 UI ; 1 ou 2 par jour pendant
20 jours.
La nystatine (Mycostatinet) est présente dans de nombreux
produits : Auricularumt (poudre auriculaire), Myco-Ultralant et
Mycologt qui sont des pommades contenant des antibiotiques, un
corticoïde et de la nystatine.
Ces préparations sont peu utiles en
pratique, car le corticoïde potentialise la mycose.
Des ovules en
contiennent (Polygynaxt, Tergynant).
C - FLUCYTOSINE (1967)
:
L’action antifongique de cette molécule s’exerce sur le noyau, par
conversion de 5-FC en 5-fluoro-uracile (5-FU).
C’est un des seuls
antifongiques à avoir des mutants résistants. Ses indications sont
limitées.
On l’associe à d’autres antifongiques, surtout à
l’amphotéricine B avec laquelle elle est synergique.
Il s’agit d’un
médicament plutôt réservé à un usage hospitalier.
L’Ancotilt est
employé dans les mycoses systémiques sévères à germes sensibles :
candidoses profondes, cryptococcoses, chromomycoses, certaines
aspergilloses.
D - DÉRIVÉS AZOLÉS :
Ce nom générique définit des composés obtenus par synthèse
chimique et qui ont un noyau imidazole.
De nombreux composés
sont utilisés soit en topique, soit par voie générale.
De nouvelles
molécules ont un noyau « triazolé », ce qui leur donne des propriétés
particulières.
Le spectre antifongique est large, comprenant les agents des mycoses
superficielles (levures, dermatophytes, Malassezia furfur), des
champignons dimorphiques (Histoplasma sp., Blastomyces
dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis et à un moindre degré
Sporothrix schenckii, Coccidioides immitis).
Les agents des phycomycoses sont très sensibles (basidioboloses et
rhinophtoromycoses). Les agents des chromomycoses et des
mycétomes sont plutôt résistants.
À fortes concentrations, telles qu’on les obtient en application locale,
les dérivés imidazolés ont une action anti-cocci Gram positif.
Les résistances au traitement sont
exceptionnelles et dues à des mutations.
1- Miconazole :
Le miconazole ou Daktarint fut le premier imidazolé utilisable par
voie intraveineuse.
Actuellement, il est surtout prescrit en topique
cutané ou en topique au niveau du tube digestif.
Il est contreindiqué
en cas de prise d’antivitamines K, de sulfamides
hypoglycémiants, d’astémizole, de cisapride.
En cas de prise de phénytoïne, il faut vérifier le taux plasmatique de ce médicament
qui peut alors atteindre des doses toxiques.
Ce médicament est aussi
déconseillé en cas de grossesse et d’allaitement, compte tenu de
l’absence de données en clinique humaine.
Les effets indésirables sont des troubles digestifs (diarrhées avec
nausées), des troubles psychiques à type d’hallucination cédant à
l’arrêt du traitement et rarement des rashs cutanés avec prurit sévère
et prolongé.
On a observé des atteintes hépatiques toxiques, des cas
d’hypercholestérolémie ou d’hyponatrémie.
Le spectre antifongique du miconazole est le même que celui des
autres imidazolés.
Pour la candidose digestive, il existe des comprimés à 125 mg.
La
dose quotidienne est de 1 à 2 g chez l’adulte, 20 à 25 mg/kg chez
l’enfant, répartis en trois ou quatre prises. Pour la stérilisation d’un
foyer digestif, on donne 6 comprimés par jour.
Il existe un gel buccal Daktarint à 2 %, à garder un peu dans la
bouche au moment du traitement, ce qui permet un contact avec la
muqueuse buccale en cas de muguet, augmentant son efficacité.
Les formes galéniques à usage local sont le Daktarint en gel à 2 %,
en lotion à 2 % pour le traitement des zones pileuses, en poudre à
2 %, en gel vaginal à 2 %.
Il existe des ovules de Gyno-Daktarint à
100 et 400 mg.
2- Kétoconazole (1979)
:
* Spectre d’activité :
Ce fut le premier dérivé imidazolé actif par voie orale et l’étendue
de son spectre d’action antifongique a révolutionné le traitement des
mycoses dans les années 1980.
Les champignons sensibles sont les
levures (Candida, Torulopsis, Cryptococcus, Malassezia), les
dermatophytes (Epidermophyton floccosum), certains champignons
dimorphes (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides, Paracoccidioides),
Scytalidium dimidiatum et Fonsecae pedrosoi.
L’absorption de 200 mg de kétoconazole chez l’adulte (un comprimé
de Nizoralt) est suivie d’un pic sérique après 2 à 4 heures, avec de
grandes variations individuelles (0,5 à 10 µg/mL).
La prise du kétoconazole au cours d’un repas augmente l’absorption du
médicament du fait de la lipophilie de la molécule.
À l’inverse,
l’absorption est diminuée en cas de prise d’antiacides ou de
médicaments qui modifient la sécrétion ou la vidange gastrique
(cimétidine, pansements gastriques, anticholinergiques) dans les
2 heures précédant la prise de kétoconazole, du fait de
l’augmentation du pH gastrique.
Les contrôles des taux sériques sont donc utiles en cas d’inefficacité
clinique.
La diffusion tissulaire est bonne, excepté pour les méninges
et les urines, avec des concentrations élevées dans la sueur, faibles
dans la salive ou les sécrétions vaginales.
La diminution des taux
sériques est biphasique, avec une phase rapide d’élimination,
correspondant à une demi-vie de 1,7 heure, et une phase lente avec
une demi-vie d’environ 8 heures.
L’élimination est surtout biliaire
sous forme de dérivés inactifs et 20 % du médicament sont retrouvés
inchangés dans les selles. L’élimination urinaire est faible.
* Toxicité
:
Les effets secondaires sont rares, mais une surveillance est nécessaire
à cause des hépatites idiosyncrasiques mortelles rapportées.
Ce
médicament est interdit en cas d’insuffisance hépatique et il faut
surveiller les enzymes hépatiques avant et pendant le traitement
(tous les 15 jours).
Les hépatites surviennent le plus souvent après
15 jours de traitement et dans les 6 premières semaines, mais on en
a décrit jusqu’à 24 semaines.
Les risques hépatiques varient, selon
les auteurs, de 1/2 000 à 1/15 000 patients, avec une augmentation
du risque chez les femmes, les alcooliques, les patients ayant des
antécédents d’atteinte hépatique ou ayant reçu de la griséofulvine.
D’autres effets secondaires ont été signalés : troubles digestifs
(nausées, vomissements, diarrhées), troubles neurologiques
(céphalées, vertiges, insomnies), signes cutanés exceptionnels à type
de prurit, urticaires, rashs prurigineux.
Chez certains sujets, la prise
de 400 mg de kétoconazole a entraîné une chute transitoire des taux
sériques de testostérone.
Ce phénomène dose-dépendant s’efface en
24 heures.
Ceci peut expliquer certains effets secondaires survenus
chez les hommes : diminution de la libido, oligospermie, chute des
cheveux, gynécomasties, réversibles à l’arrêt du traitement.
Chez les
femmes, il peut exister une chute des cheveux sous kétoconazole.
Cette interférence hormonale a conduit à des essais de traitement
par kétoconazole dans des cancers prostatiques et dans des
hirsutismes féminins.
Le kétoconazole peut aussi entraîner une baisse du cortisol sérique
sans répercussion clinique, si ce n’est une asthénie, parfois signalée.
Il est contre-indiqué pendant la grossesse (effet tératogène prouvé
chez l’animal) et nécessite une contraception certaine chez la femme
en période d’activité génitale.
* Interactions médicamenteuses :
Elles sont nombreuses.
Les associations contre-indiquées sont les antihistaminiques H1 non
sédatifs (astémizole, terfénadine), le cisapride (Prepulsidt), le
triazolam (Halciont).
Les associations déconseillées sont l’alcool (effet Antabuset), le
midazolam (Hypnovelt).
Les associations nécessitant des précautions d’emploi sont : les
anticoagulants, la ciclosporine, le didanosine (Vidext), l’isoniazide
qui diminue les taux plasmatiques de kétoconazole (espacer de
12 heures la prise des deux médicaments), la méthylprednisolone, la
rifampicine (espacer de 12 heures la prise des deux médicaments).
Les topiques gastro-intestinaux sont à prendre à plus de 2 heures
d’intervalle avec la prise de kétoconazole.
La griséofulvine ou les
médicaments hépatotoxiques sont contre-indiqués.
*
Indications. Formes galéniques :
On emploie le kétoconazole lors de mycoses systémiques ou
viscérales à germes sensibles, mais aussi dans les infections
cutanéomuqueuses très étendues qui résistent aux traitements
locaux ou qui ne peuvent être traitées localement, en cas d’allergie à
la griséofulvine, ou pour prévenir les mycoses en cas
d’immunodépression congénitale ou acquise.
La posologie pour les adultes est de 1 comprimé à 200 mg de Nizoralt (1982) par jour en fin de repas.
La dose est de deux
comprimés par jour (400 mg) en cas de mycose profonde.
Dans les
onychomycoses, la dose de 400 mg/j pendant 6 à 9 mois a entraîné
50 % de guérison environ.
Les autres formes galéniques sont :
– Nizoralt suspension buvable (1983), contenant 1 mg de
kétoconazole par goutte (200 mg = 200 gouttes = 2 cuillerées à café) ;
pour les enfants, les doses sont de 4 à 7 mg/kg/j, soit quatre à sept
gouttes/kg/j ;
– Kétodermt, crème à 2 % (1985), indiquée dans les mycoses
cutanées à raison d’une application par jour pendant 2 à 6 semaines ;
– Kétodermt, gel moussant à 2 % en sachets, indiqué dans la
dermite séborrhéique (DS) ;
– Kétodermt, gel moussant à 2 % tube monodose, utilisé dans le
traitement du pityriasis versicolor.
3- Itraconazole :
C’est un dérivé dioxolane triazolé.
Il s’agit d’une molécule lipophile,
pratiquement insoluble dans l’eau, qui a une spécificité plus grande
pour l’enzyme cytochrome P450 fongique que pour le cytochrome
P450 humain.
Le spectre d’activité de l’itraconazole, in vitro, est large et comprend
les levures (Candida surtout, Cryptococcus neoformans), les
dermatophytes (pas d’autorisation de mise sur le marché [AMM]),
les champignons dimorphiques et certains contaminants (Aspergillus,
Penicillium, Alternaria, Scepedonium, Pseudallescheria, Chrysosporium,
Paecilomyces, Curvularia, Scytalidium, etc). Un cas de basidiobolose a
été traité avec succès en 1996.
La sensibilité est faible pour Fusarium, Acremonium, Scytalidium dimidiatum et les mucorales.
*
Pharmacocinétique :
L’itraconazole est bien résorbé par voie orale avec un pic
plasmatique maximal obtenu en 3 à 4 heures après administration
d’une dose unique.
La biodisponibilité du médicament augmente
s’il est pris au cours d’un repas et diminue de 60 % si la prise se fait
à jeun.
La biodisponibilité diminue si on diminue l’acidité gastrique
(cimétidine).
La liaison aux protéines plasmatiques est de 99,8 %
environ.
Sa concentration est faible dans les liquides pauvres en
protéines tels que la salive, l’urine, le LCR.
Son affinité tissulaire est
grande et il est retrouvé à fortes concentrations dans les poumons,
les muscles, les os, la peau (plus de quatre fois le taux plasmatique)
et le vagin.
Il est aussi retrouvé dans le sébum (cinq fois le taux
plasmatique) et à des taux moindres dans la sueur.
Chez l’homme, l’élimination de l’itraconazole à partir de certains
tissus est plus lente que celle du plasma.
Dans la peau, l’élimination
est dépendante de la régénération de l’épiderme : des taux
thérapeutiques persistent de 2 à 4 semaines après l’arrêt d’un
traitement chronique.
Dans le vagin, des taux thérapeutiques
persistent 48 heures après l’arrêt d’un traitement de 3 jours à
200 mg/j et 72 heures après un traitement de 400 mg en deux prises
(1 seul jour). Une persistance encore plus longue est observée dans
l’ongle.
Détectable à la partie distale de la tablette unguéale après
7 jours de traitement, on a pu le doser dans l’ongle 6 mois, voire
1 an, après arrêt d’un traitement long d’au moins 3 mois.
* Toxicité
:
Pour les traitements courts, de moins de 1 mois, 1 % des patients a
présenté des effets indésirables, à type de nausées, douleurs abdominales, céphalées, dyspepsies.
Pour les traitements de longue
durée, 18 % des patients ont présenté des troubles : nausées, épigastralgies, mais aussi hypokaliémie (6 % des cas), hypocalcémie
et élévation des enzymes hépatiques.
Dans une étude multicentrique
portant sur 264 patients atteints d’onychomycose et traités pendant
5 à 6 mois à la dose de 100 mg par jour, on a noté des effets
secondaires dans 11 % des cas.
Il s’agissait de troubles digestifs,
d’asthénie.
Un cas de cholestase sévère a été décrit dans le traitement
d’une onychomycose et aussi quelques modifications réversibles
des tests hépatiques.
Pour les traitements longs (plus de 1 mois),
une surveillance des transaminases et des phosphatases alcalines est
recommandée, tous les mois.
Les mêmes effets secondaires sont
observés en cas de traitements séquentiels.
Il n’y a pas d’effet sur les
hormones sexuelles rapporté, ni sur la synthèse des hormones
glucocorticoïdes.
L’itraconazole est dépourvu d’effet sur le système
immunitaire et n’influence pas les taux de cholestérol.
C’est un
médicament tératogène à doses élevées chez le rat et la souris.
Chez
la femme, il faut mesurer le rapport bénéfice/risque, lorsqu’il s’agit
de mycoses systémiques à traiter.
Ce médicament est déconseillé
chez les enfants et les sujets âgés.
* Interactions médicamenteuses
:
Les associations contre-indiquées avec l’itraconazole sont les
antihistaminiques H1 (terfénadine et astémizole) : le cisapride, le
triazolam.
Le midazolam est déconseillé. Certaines associations
nécessitent des précautions : les antagonistes du calcium de la
famille des dihydropyridines (risque majoré d’oedèmes).
L’itraconazole est à prendre 2 heures avant ou 6 heures après les
antiacides ou la didanosine.
L’association avec les anticoagulants
oraux (warfarine) (risque hémorragique), la ciclosporine, la digoxine,
les inducteurs enzymatiques, les anticonvulsivants (sauf la
Dépakinet), les quinidiniques, la rifampicine nécessite aussi des
précautions.
* Indications de l’itraconazole :
– Mycoses systémiques ou viscérales : la cryptococcose et
l’aspergillose, l’histoplasmose, la blastomycose, la paracoccidioïdomycose.
– Certaines mycoses tropicales : chromomycose, sporothrichose,
basidiobolose.
Il est aussi efficace dans les infections à Penicillium.
– Les mycoses superficielles : c’est un excellent traitement pour Malassezia furfur et pour les dermatophytes du fait de sa lipophilie.
De nombreuses études font état de son efficacité dans le traitement
des onychomycoses et le traitement des teignes.
– Cet antifongique a été le premier à être prescrit en traitement
minute à 400 mg dans les candidoses vaginales.
Il a fait l’objet de
nombreuses études dans le traitement des mycoses vaginales
récidivantes.
À noter l’absence d’AMM dans les deux dernières indications.
* Posologie :
L’itraconazole ou Sporanoxt (1992 révisé
1996) se présente sous forme de gélules dosées à 100 mg.
La dose journalière est de deux à quatre
gélules par jour, à absorber après un repas, dans les
mycoses systémiques ou viscérales.
En France, il est disponible dans les
pharmacies centrales des hôpitaux uniquement, alors que
dans de nombreux pays il est utilisé plus facilement.
4- Fluconazole (1988)
:
Il s’agit aussi d’un bistriazolé, soluble dans l’eau, qui agit sur
l’inhibition de la synthèse des stérols fongiques plus que sur celle
des stérols des mammifères, avec une action très spécifique sur le
cytochrome P450 fongique.
L’activité in vivo est plus importante que ne le laissent prévoir les
tests in vitro.
Ce médicament a d’abord été étudié dans les mycoses
profondes (histoplasmose, coccidioïdomycose, cryptoccocose) et les
candidoses des muqueuses.
Il est indiqué dans les candidoses des
sujets immunodéprimés, chez qui on a trouvé des souches
résistantes d’emblée.
Les espèces fongiques habituellement sensibles in vitro sont les
levures (Candida albicans surtout, Cryptococcus neoformans), les
dermatophytes et à fortes doses sur les moisissures in vitro.
Les
espèces habituellement résistantes sont : Candida krusei, Aspergillus
sp.
* Pharmacocinétique :
Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé, avec un
pic de concentration plasmatique obtenu en 1 à 2 heures.
Sa
biodisponibilité absolue est de 90 %.
Il est soluble dans l’eau, ce qui
permet de l’utiliser par voie intraveineuse.
Les concentrations
salivaires sont voisines des concentrations plasmatiques, qui sont
elles-mêmes proportionnelles à la dose administrée.
La liaison aux
protéines est faible (environ 12 %).
La demi-vie d’élimination est
d’environ 30 heures.
L’élimination est surtout rénale et 80 % de la
dose administrée se retrouvent dans les urines sous forme
inchangée, d’où un effet bénéfique dans les candidoses rénales.
Il
passe la barrière méningée, avec des taux dans le LCR de 80 % par
rapport au taux plasmatique (utilisation dans les cryptoccocoses
méningées et l’histoplasmose, même chez les sujets atteints du
syndrome de l’immunodéficience acquise).
Le fluconazole est hydrophile mais on le détecte 48 heures après le
début du traitement, en cas de traitement long, dans la peau et
les ongles.
* Précautions d’emploi
:
La prescription de fluconazole est contre-indiquée chez la femme
enceinte, les études animales n’excluant pas un risque tératogène.
Il
n’existe pas de données précises en clinique humaine. En cas de
mycose grave, le traitement peut être poursuivi lors d’une grossesse,
en calculant le rapport bénéfice/risque.
Pour la femme en âge de
procréer, il faut une contraception efficace lors du traitement.
Les
taux de fluconazole dans le lait étant similaires à ceux du plasma, le
fluconazole est contre-indiqué lors de l’allaitement.
* Interactions médicamenteuses :
Les médicaments nécessitant des précautions d’emploi sont
nombreux : les anticoagulants oraux (warfarine), les sulfamides
hypoglycémiants, la rifampicine, la phénitoïne, la ciclosporine, la
théophylline.
Les médicaments dont l’association est à prendre en
compte sont surtout les bases xanthiques et l’isoniazide qui
nécessitent une surveillance clinique et biologique.
Avec les
diurétiques, on peut observer une augmentation du taux
plasmatique du fluconazole (hydrochlorothiazide).
À 50 mg par jour,
aucune modification de la cinétique des oestroprogestatifs n’est notée
chez la femme.
Il n’apparaît pas de modification des hormones
stéroïdiennes, même à 200 mg/j chez l’homme sain.
Les effets indésirables sont les mêmes que ceux que l’on observe
avec l’itraconazole.
Ils sont habituellement modérés et surviennent
chez moins de 10 % des patients : manifestations gastro-intestinales
(nausées, douleurs abdominales, diarrhées) ; chez 1 % des patients,
on note une toux sèche et une agueusie, des manifestations
neuropsychiques modérées mais fréquentes (céphalées surtout).
Des
cas de toxidermies bulleuses graves ont été décrits (syndrome de Stevens-Johnson).
Quelques cas d’hépatites induites ont été décrits.
Le plus souvent, il s’agissait d’anomalies du bilan hépatique, chez
des sujets qui prenaient en même temps d’autres médicaments
hépatotoxiques.
Cela justifie néanmoins une surveillance
des enzymes hépatiques tous les mois lors d’un traitement long.
* Posologie et indications :
Le Triflucant existe en gélules dosées à 50 mg, 100 mg et à 200 mg
(utilisées dans les cryptoccocoses neuroméningées).
Il existe aussi
une solution injectable pour perfusion.
Indiqué dans le traitement de la candidose oropharyngée de l’adulte,
la dose journalière est de 50 mg/j pendant 7 à 14 jours, traitement à prolonger en cas d’immunodépression sévère.
Chez le sujet âgé, il
faut ajuster la posologie à la clairance de la créatinine ; il en est de
même chez l’insuffisant rénal.
Dans les candidoses vaginales aiguës, une dose de 150 mg est
suffisante.
Le fluconazole est actif dans le traitement de la
cryptococcose.
Il est efficace dans les dermatophyties
(teignes, onychomycoses).
5- Saperconazole :
Il s’agit d’un dérivé triazolé fluoré dont le spectre d’action est le
même que celui de l’itraconazole, avec une action renforcée sur
Aspergillus.
Il existe sous forme de capsules à 100 mg et pourrait
être injecté par voie intraveineuse, car il est trois fois plus soluble
que l’itraconazole.
6- Autres molécules imidazolées :
Le sertaconazole, agit sur les moisissures, sur Scopulariopsis
brevicaulis, sur Candida albicans, y compris les souches résistant aux
autres imidazolés.
In vitro, il semble actif surtout sur Epidermophyton floccosum, mais avec des CMI plus faible que le
bifonazole.
Chez le cobaye, il semble actif sur Trichophyton mentagrophytes, avec une action plus importante que celle du
bifonazole.
Le terconazole est un triazolé disponible uniquement en traitement
externe des vulvovaginites, sous forme de crème et d’ovules dosés à
80 mg (un ovule trois soirs de suite).
Il est normalement très actif et
bien supporté ; on a néanmoins décrit des irritations vulvaires et
une fièvre inexpliquée.
Le flutrimazole (UR-4059) a été essayé in vitro sur différents
champignons.
D’autres dérivés imidazolés actifs par voie orale sont à l’étude : le
vibunazole, l’alteconazole et l’ICI 195, 739.
Le voriconazole (Vefendt) est un triazolé étudié pour ses propriétés
antifongiques sur les champignons opportunistes (moisissures).
Il dérive du fluconazole et il est 10 à 500 fois plus efficace. Sa
biodisponibilité est de 80 % avec une concentration plasmatique
maximale acquise en 1 à 2 heures.
Plusieurs médicaments diminuent
ce taux (rifampicine, rifadine, phénitoïne, barbituriques), d’autres
l’augmentent (ciclosporine, warfarine, benzodiazépine).
Chez
l’animal, on note une diffusion dans le système nerveux central et le LCR.
Il est utilisé en Europe et aux États-Unis pour le traitement de
candidoses, aspergilloses, infections à Scepedonium, Paecylomyces.
Il
a théoriquement une action antifongique sur Cryptococcus
neoformans, Fusarium sp., Penicillium marneferii, les champignons
dimorphiques mais aussi Candida glabrata, Candida guillermondi et
Candida krusei.
La dose utile est de 6 mg/kg/ deux fois par jour.
Les effets secondaires sont : photophobie et troubles visuels
réversibles et transitoires (23 %) ; augmentation des enzymes
hépatiques (10 à 15 % des cas) ; rashs cutanés (6 % des cas).
Le ravuconazole (BMS 207-147 ou ER 30346) est proche du
voriconazole.
Il est actif sur Aspergillus, Candida sp., Cryptoccocus
sp., Fusarium sp., sur les dermatophytes, Sporothrix schenckii et des
Dématiés.
De nombreuses molécules imidazolées dont la toxicité est
importante par voie générale sont utilisées uniquement en topiques.
Le bifonazole (Amycort) existe depuis 1984 sous forme de crème à
1 %, depuis 1989 sous forme de solution à 1 % et, depuis 1992, sous
forme de poudre à 1 %.
Il a une action fongicide due probablement
à une inhibition de l’hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A (HMGCoA)
actif sur les dermatophytes, les levures, certaines moisissures,
divers champignons dimorphes et sur Corynebacterium minutissimum,
agent de l’érythrasma.
Depuis 1995, nous avons à notre
disposition une forme galénique intéressante, l’Amycor Onychosett
qui contient 40 % d’urée.
Il s’agit d’une crème destinée à la
destruction des ongles malades, mais dont l’application doit être
suivie d’un traitement local de l’ongle malade (Amycort crème
à 1 %), vernis antifongique (Locérylt, Mycostert).
E - GRISÉOFULVINE (1964) :
Isolée de Penicillium griseofulvum et d’autres Penicillium, elle a été le
premier antifongique utile en clinique humaine actif sur les
dermatophytes (1958).
À doses fongicides in vitro, elle inhibe la
synthèse des acides nucléiques. In vivo, elle possède une action
uniquement fongistatique. Son spectre d’action est très étroit,
comprenant les dermatophytes et les genres Alternaria et Aspergillus.
Certains agents de mycétomes peuvent être sensibles, mais les
levures, y compris Malassezia furfur, les bactéries et les agents des
mycoses profondes sont résistants.
* Pharmacocinétique
:
Après absorption de 1 g de griséofulvine per os, le pic plasmatique
est atteint en 2 à 4 heures.
La résorption intestinale est améliorée si
le médicament est pris au cours d’un repas riche en graisse.
La
griséofulvine se fixe électivement sur la kératine (cheveux, poils et
ongles) et elle rend les cellules kératinisées résistantes à l’invasion
des dermatophytes, permettant le remplacement des cellules
atteintes par des cellules saines.
La durée du traitement est longue.
Contre-indications : les porphyries, une allergie à la griséofulvine, les oestroprogestatifs anticonceptionnels, dont l’action serait diminuée,
la grossesse et l’allaitement.
L’alcool est déconseillé, du fait d’un effet Antabuset, de même que les médicaments contenant de l’alcool.
Les
associations médicamenteuses nécessitant des précautions d’emploi
sont les suivantes : les anticoagulants, l’isoniazide, la ciclosporine.
* Effets secondaires :
Les effets secondaires rencontrés sont les suivants : troubles gastrointestinaux
(anorexie, nausées, perturbation du goût, sensation de
soif), manifestations neurologiques (céphalées, vertiges, insomnie ou
somnolence, signes qui sont majorés par la prise d’alcool).
On a
décrit des cas de cholestase hépatique et exceptionnellement des
hépatites.
Des réactions allergiques cutanées ont été signalées : rahs,
photosensibilisation exceptionnelle, rares cas d’érythème
polymorphe ou de toxidermie bulleuse.
Des cas de leucopénies,
d’anémies hypochromes, ont été signalés.
Il est conseillé de
surveiller la numération formule sanguine (NFS) et le taux des
enzymes hépatiques si le traitements est long.
* Posologie et mode d’administration :
La Griséfulinet (1964) se présente sous forme de comprimés sécables
de 250 et 500 mg, la posologie étant de 1 g par jour en deux prises,
pendant les repas, pour les adultes. Pour les enfants, elle est de 15 à
20 mg/kg/j.
La Fulcinet (1971) se présente sous forme de comprimés sécables à
500 mg.
* Indications :
Ce sont toutes les dermatophyties de la peau glabre et des phanères.
C’est actuellement le seul antifongique qui possède l’AMM dans le
traitement des teignes du cuir chevelu, où il reste très actif sur les Microsporum.
Bien que d’une efficacité inférieure aux dérivés imidazolés, il reste utile, car il est souvent bien supporté et d’un
coût réduit.
F - ALLYLAMINES :
Les allylamines agissent sur la synthèse de l’ergostérol de la
membrane fongique au stade de l’époxydation du squalène et
l’accumulation de squalène entraîne la mort du champignon.
Il s’agit
d’antifongiques fongicides qui interviennent au niveau du
cytochrome P450 (la terbinafine est un inhibiteur du CYP2D6).
1- Terbinafine :
*
Spectre et mode d’action
:
La terbinafine a une action fongicide nette pour les dermatophytes
(CMI superposable à la CMF).
Les CMI montrent une action
antifongique pour la forme filamenteuse de Candida albicans et pour
Malassezia furfur, mais la terbinafine prise par voie orale n’est pas
retrouvée dans la sueur (inactive sur le pityriasis versicolor).
La terbinafine est active sur certains champignons dimorphes.
On note
une bonne action sur Aspergillus sp.
Les leishmanioses cutanées sont
traitées à la dose de 250 à 500 mg/j pendant 4 semaines.
* Pharmacocinétique :
Chez l’homme, la terbinafine est absorbée à plus de 70 % au niveau
du tube digestif.
La concentration plasmatique maximale est atteinte
en 2 heures.
Elle est fortement liée aux protéines plasmatiques de
façon non spécifique.
Métabolisée largement dans le foie (sept
enzymes du cytochrome P450 [CYPS] sont impliqués), elle
diffuse ensuite rapidement vers le derme et se concentre dans le
stratum corneum et dans les régions riches en sébum, atteignant des
concentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux, les
ongles et le tissu graisseux.
Cette distribution reflète bien le caractère
lipophile et kératinophile de la molécule.
Dans l’ongle, la
pénétration se fait par la matrice et par le lit de l’ongle, avec des
concentrations efficaces dès la quatrième semaine de traitement.
Il
faut 3 mois de traitement pour obtenir une diffusion du produit sur
la totalité de la tablette unguéale.
La rémanence du produit dans la
peau, les ongles, les cheveux, explique une amélioration prolongée
des signes cliniques après arrêt du traitement.
L’élimination du
produit se fait sous forme de métabolites inactifs, dans les urines
(70 % de la dose administrée).
*
Précautions d’emploi :
La terbinafine a la même efficacité chez le sujet jeune et chez le sujet
âgé, elle n’est ni mutagène ni embryotoxique pour l’animal, mais
son emploi est contre-indiqué en cas de grossesse et doit
s’accompagner d’une contraception efficace chez la femme en âge
de procréer.
Le médicament, excrété dans le lait maternel, est
déconseillé pendant l’allaitement.
La terbinafine est contre-indiquée
en cas d’hypersensibilité à la terbinafine, d’insuffisance hépatique
ou rénale sévères.
En cas de traitement par rifampicine, on peut
noter une diminution des taux plasmatiques de terbinafine.
Il existe
une interaction avec la warfarine qui se traduit par l’apparition
d’hémorragies.
* Toxicité
:
Les effets indésirables décrits dans la littérature sont des troubles
digestifs (nausées, douleurs abdominales, diarrhées, anorexie), des
troubles du goût (agueusie ou dysgueusie) réversibles après arrêt
du traitement en 1 à 2 mois le plus souvent, des éruptions
cutanées transitoires (urticaires ou rashs non spécifiques, érythèmes
polymorphes), un exanthème pustuleux généralisé.
Des réactions
cutanées sévères ont été décrites, de façon exceptionnelle, à type de
syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell, qui sont
apparues dans les 2 premiers mois de traitement.
Des troubles
neurologiques (céphalées, vertiges) ont été décrits, ainsi que des
troubles hépatiques (hépatites de type mixte, à prédominance cholestatique, avec un risque de 2,5/100 000.
Une
augmentation des transaminases peut se produire, en cas de
traitement, dans un cas sur 10 000.
Des modifications de la formule
sanguine (neutropénie, thrombopénie, agranulocytose), réversibles
à l’arrêt du traitement, ont été notées.
Des cas de lupus
érythémateux sont apparus ou ont été exacerbés par la terbinafine
et on a noté l’apparition de psoriasis pustuleux sur terrain
psoriasique.
Les atteintes hépatiques, qui sont rares et imprévisibles, justifient
pour nous une surveillance sanguine tous les mois en cas de
traitement long. Nous demandons une NFS et le dosage des
enzymes hépatiques.
* Indications et posologie
:
La terbinafine est efficace pour traiter les dermatophyties cutanées
et phanériennes :
– comprimés de Lamisilt (1992) : la dose est de 1 comprimé à
250 mg par jour chez l’adulte ; pour l’enfant, bien qu’il n’y ait pas
d’AMM, les posologies sont de 250 mg/j pour les enfants de plus de
40 kg, 125 mg/j pour les enfants de 20 à 40 kg, 67,5 mg/j pour
ceux qui pèsent de 10 à 20 kg ; la durée du traitement est de
15 jours pour les mycoses étendues de la peau glabre, de 6 semaines
à 3 mois pour les onyxis à dermatophytes des mains, 3 à 6 mois
pour les onyxis dermatophytiques des orteils ;
– Lamisilt crème à 1 % (1995) : traitement local des dermatophyties
de la peau glabre en 1 à 2 semaines à raison d’une application par jour, du pityriasis versicolor en 2 semaines, des intertrigos à
dermatophytes en 2 à 4 semaines (une fois par jour ou deux
applications par jour pendant une semaine) ; certains auteurs
donnent de bons résultats dans 80 à 90 % des cas de mycoses de la
peau glabre, 75 à 85 % des cas d’intertrigos ; la guérison est clinique
et mycologique.
2- Autres allylamines :
La naftifine (crème à 1 %) est commercialisée dans plusieurs pays.
Des études comparant la naftifine avec des dérivés imidazolés
(clotrimazole, éconazole) dans les dermatophyties des plantes et de
la peau glabre ont montré des résultats identiques.
L’activité antiinflammatoire
de la naftifine reste inexpliquée.
D’autres allylamines comme la buténafine sont à l’étude.
G - MORPHOLINES :
L’amorolfine est un dérivé de la morpholine, fongistatique et
fongicide.
Sa fongicidie vient d’une double action sur la synthèse de
l’ergostérol : inhibition de deux enzymes, la delta-4 réductase et la
delta-7-8 isomérase.
Réservée à un usage local, du fait de sa toxicité, l’amorolfine est
utilisée sous forme de solution filmogène à 5 %, depuis 1992, pour
le traitement des onychomycoses, sous le nom de Locérylt.
L’amorolfine a un large spectre antifongique. Elle est fongicide pour
les dermatophytes (CMI = CMF in vitro comme la terbinafine).
Microsporum canis offre une certaine résistance.
L’amorolfine agit
sur certains agents des mycoses unguéales : les levures, les Dématiés
(Scytalidium dimidiatum) et sur certaines moisissures (Scopulariopsis
brevicaulis).
Les espèces peu sensibles sont : Aspergillus spp.,
Fusarium spp., Mucor spp.
Son efficacité clinique a été étudiée sur
les onychomycoses.
Il existe chez l’animal un effet embryotoxique de l’amorolfine, ce
qui contre-indique son emploi chez la femme enceinte ou qui allaite.
La rémanence du produit permet un traitement efficace à raison
d’une application par semaine.
La prévention de l’atteinte unguéale
à l’aide d’un vernis antifongique est une interrogation sans réponse.
L’amorolfine seule peut être utile pour les onychomycoses sans
atteinte matricielle.
Zaug obtient 52,1 % de guérison mycologique
au niveau des ongles des mains et 64,3 % pour les ongles des
pieds.
En cas d’atteinte matricielle, un traitement général est
associé (griséofulvine ou terbinafine).
H - CICLOPIROXOLAMINE :
Il s’agit d’un antifongique de la famille des pyridones, réservé à un
usage local.
Il a une action fongistatique en inhibant l’entrée d’ions
métalliques, de phosphates et de potassium dans la cellule fongique.
Il a une action fongicide en perturbant l’activité des chaînes
respiratoires du champignon.
Son spectre d’activité in vitro est large : dermatophytes, levures,
moisissures (Scopulariopsis et Aspergillus).
L’activité antifongique est
inconstante sur Scytalidium dimidiatum.
Les germes à Gram positif
et négatif rencontrés en dermatologie sont sensibles.
Cette molécule
possède aussi une action anti-inflammatoire importante, intéressante
sur les lésions des plis.
La crème Mycostert 1 % (1982) est indiquée dans le traitement de
toutes les mycoses cutanées (dermatophyties, candidoses et
pityriasis versicolor).
La solution Mycostert 1 % (1982) est utile pour le traitement des
zones pileuses.
La solution filmogène à 8 % (1991) est utile au traitement local des
mycoses unguéales.
Les applications sont journalières. La
concentration utile à la saturation de la tablette unguéale est obtenue
après 14 à 30 jours sur les ongles des mains, 30 à 45 jours pour ceux
des orteils.
La rémanence du produit est de 8 jours pour les ongles
des mains, 15 jours pour les ongles des pieds.
I - AUTRES FAMILLES D’ANTIFONGIQUES À L’ÉTUDE
:
– Les sordarines ont été isolées du milieu de culture de Graphium
putredinis.
Elles sont actives sur Pneumocystis carinii, sur les Candida,
Cryptococcus neoformans, certains dimorphes, mais pas sur les
dermatophytes.
– La cilofungine, analogue de l’echinocandine B, agit en inhibant
la synthèse de B-glucan de la paroi cellulaire fongique.
Il s’agit d’un
antifongique fongicide à l’étude dans les candidoses, aspergilloses,
mais aussi dans les pneumocystoses.
– La dermaseptine, peptide de la peau des amphibiens, a des
propriétés antifongiques sur les Candida et les Aspergillus.
– La Nikkomycin Z qui inhibe la synthèse de la chitine fongique est
active sur les champignons dimorphiques.
– Les pradimicins sont fongicides sur les Candida et les
Aspergillus.
– Des souches de Bacillus licheniformis FSJ-2 sont antifongiques pour
les dermatophytes in vitro.
– Des facteurs de croissance (granulocyte-colony stimulating factor,
granulocyte macrophage-colony stimulating factor) sont utilisés chez les
patients immunodéprimés atteints de mycoses profondes.
– Les cytokines ont été essayées (interleukine 12 et interféron
gamma) dans le traitement d’infections fongiques graves chez les
animaux.
Leur utilisation en pathologie humaine est hypothétique.
– Certaines molécules soufrées auraient une activité antifongique,
surtout sur les dermatophytes.
Il s’agit d’études in vitro.
J - ANTIFONGIQUES LOCAUX
:
Ils restent le plus souvent recommandés dans les mycoses
superficielles.
On constate souvent une amélioration rapide des
lésions avec ces traitements locaux seuls, mais le taux de guérison
clinique est voisin de 90 % dans les meilleurs cas et la guérison
mycologique n’excède pas 85 % des cas.
Aux pieds ou dans les plis,
le dermatophyte peut rester à l’état latent après un traitement
insuffisant (espaces interdigitoplantaires surtout), et il attend des
conditions favorables de chaleur et d’humidité pour se développer
(saison chaude, voyage sous les tropiques, port de chaussures
fermées).
Les antifongiques locaux sont parfois responsables de dermites
irritatives (1 à 5 % des cas), d’eczémas de contact par sensibilisation
à un constituant du véhicule ou à la molécule antifongique.
Il
existe des allergies croisées entre dérivés imidazolés.
Si le kétoconazole local est contre-indiqué pendant la grossesse, d’autres
antifongiques locaux ont montré leur innocuité lors d’applications
de crèmes ou d’ovules (le miconazole ou Daktarint, l’éconazole ou
Pevarylt, la nystatine ou Mycostatinet, le clotrimazole ou
Trimystent, le ciclopiroxolamine ou Mycostert).
Traitements d’appoint
:
Le décapage des lésions cutanées squameuses, des teignes et des
onychomycoses est nécessaire avant de traiter par un antifongique
local, afin de mettre en contact champignon et antifongique.
La
désinfection des lésions contaminées par un germe associé au
champignon peut être utile, mais l’utilisation d’un antifongique à
large spectre est souvent suffisante.
L’association avec des corticoïdes, préconisée par certains auteurs
en cas de lésions inflammatoires, est à éviter.
L’application de
corticoïdes locaux sur une mycose a toujours augmenté les signes
cliniques de la mycose (extension d’une candidose vulvaire aux plis,
apparition de granulomes sur une dermatophytie cutanée qui
traduit la pénétration dermique du champignon, extension d’une
teigne du cuir chevelu traitée comme une dermite séborrhéique).
L’association d’un antifongique et d’un corticoïde dans la même
préparation est inutile.
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