Médicaments antiépileptiques :

Les caractéristiques de l’antiépileptique idéal sont bien identifiées : rapport efficacité/tolérance élevé, absorption rapide et totale après prise orale, relation linéaire dose/taux plasmatique, faible liaison avec les protéines, grand volume de distribution, petit volume d’élimination, absence de métabolites actifs, absence de pouvoir inducteur hépatique, demi-vie longue autorisant une prise unique quotidienne, disponibilité d’une forme injectable.

Aucun des médicaments actuellement disponibles ne réunit l’ensemble de ces critères.

A - PRÉSENTATION :

On distingue ainsi les antiépileptiques de première, deuxième et troisième génération, ces derniers ayant émergé dans la pharmacopée à partir de 1991.

Ainsi, en 2004, le nombre de nouvelles molécules antiépileptiques mises à la disposition des cliniciens est supérieur à celui des molécules mises sur le marché pendant le demi-siècle précédent.

Quatre molécules classiques sont toujours considérées comme des médicaments antiépileptiques majeurs, du fait de leur efficacité, de leur large spectre d’activité et de leur large diffusion.

En France, les deux plus anciens, le phénobarbital (PB, Gardénalt, Alepsalt, Kaneuront) et la phénytoïne (PHT, Di-Hydant) ont tendance à être progressivement supplantés par la carbamazépine (CBZ, Tégrétolt) et par le valproate (VPA, Dépakinet).

Depuis 1991, neuf nouveaux médicaments antiépileptiques ont été commercialisés en France : vigabatrin (GVG, Sabrilt), felbamate (FBM, Taloxat), gabapentine (GBP, Neurontint), lamotrigine (LTG, Lamictalt), tiagabine (TGB, Gabitrilt), fosphénytoïne (FOS, Prodilantint), topiramate (TPR, Epitomaxt), oxcarbazépine (Trileptalt, OXC) et levetiracetam (LTR, Kepprat).

La place de ces nouvelles molécules est toujours en cours d’évaluation, bien que des indications spécifiques soient établies pour certaines d’entre elles.

D’autres molécules de dernière génération sont commercialisées dans d’autres pays (lorazépam, zonizamide) ou sont en cours de développement (losigamone, rémacémide, ralitonine, prégabalin, etc.).

En raison de limitations pharmacologiques à leur utilisation chronique, les benzodiazépines (BZ) telles que le diazépam (Valiumt), le clonazépam (Rivotrilt), le clobazam (Urbanylt) et le nitrazépam (Mogadont) ont des indications restreintes en dehors de leur rôle d’antiépileptique d’urgence.

Il en va de même pour la primidone (PRM, Mysolinet) et pour l’éthosuximide (ETH, Zarontint), qui se caractérisent par un spectre d’activité plus étroit.

Enfin, d’autres médicaments (corticoïdes, immunoglobulines, acétazolamide, flunarizine…) ont démontré une efficacité antiépileptique dans certaines conditions.

B - MÉCANISMES D’ACTION DES ANTIÉPILEPTIQUES :

Les mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques ne sont pas univoques.

Pour certaines molécules (VPA, GBP), ces mécanismes sont en grande partie inconnus. Pour d’autres, les mécanismes comportent :

– effet stabilisateur des membranes cellulaires par blocage des canaux sodium voltage-dépendant (PHT, CBZ, OXC, LTG, TPR) ;

– blocage des canaux calciques voltage-dépendant de type T (ETH) ;

– augmentation de l’action inhibitrice de l’acide gamma aminobutyrique (GABA) par action agoniste sur le récepteur ionophore-chlore GABA-A (BZ, PB, TPR), par inhibition de la dégradation (GVG) ou par inhibition de la recapture synaptique (TGB) du GABA ;

– inhibition de la libération d’acides aminés excitateurs, glutamate et aspartate (LTG) ;

– blocage du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) (FBM) ;

– blocage des récepteurs au glutamate de type kaïnate/AMPA (TPR).

C - PARAMÈTRES PHARMACOLOGIQUES :

Parmi les paramètres à prendre en considération, la biodisponibilité, quantité de principe actif atteignant la circulation générale, est fonction de la vitesse et de la quantité de l’absorption digestive.

Le Tmax mesure le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale.

Le pourcentage de liaison aux protéines détermine les rapports entre la fraction libre, seule biologiquement active, et la fraction liée.

Plus la liaison protéique est faible, plus la distribution de la molécule dans l’organisme est importante.

Le temps de demi-vie correspond au temps nécessaire pour que l’organisme élimine la moitié de la quantité de médicament initialement introduite.

Ce temps de demivie influence le nombre de prises journalières du médicament, ainsi que le délai d’équilibre, qui est compris entre quatre et sept demivies.

Les paramètres pharmacocinétiques de certaines molécules antiépileptiques diffèrent notablement chez l’adulte et chez l’enfant, ce qui explique les différences de doses journalières et de taux plasmatiques recommandés.

D - EFFETS INDÉSIRABLES :

Les effets indésirables idiosyncrasiques, dose-indépendants, imprévisibles, aigus, peuvent mettre en jeu le pronostic vital et nécessitent l’arrêt du médicament.

Ils sont dominés, pour les antiépileptiques classiques (PHT, CBZ, PB) et pour la LTG (surtout en coprescription trop rapide avec le VPA), par les syndromes d’hypersensibilité avec éruption cutanée, fièvre, arthralgies, polyadénopathie pouvant évoluer, en l’absence d’arrêt du médicament vers une épidermolyse avec défaillance hépatorénale ou vers un syndrome cutanéomuqueux gravissime (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell).

Les autres effets indésirables idiosyncrasiques graves comportent des hépatites immunoallergiques (FBM, PHT, CBZ, VPA exceptionnellement) et des aplasies médullaires irréversibles (FBM, CBZ exceptionnellement).

Des psychoses aiguës réversibles sont décrites avec le GVG chez les sujets prédisposés. Les pancréatites au VPA sont très rares, de même que les thrombopénies, habituellement asymptomatiques.

Les effets indésirables non idiosyncrasiques, doses et temps dépendants, peuvent être d’expression précoce ou, au contraire, survenir tardivement et de façon insidieuse.

Pour les molécules les plus anciennes (PB, PHT, PRM, BZ), les effets délétères sur les fonctions cognitives et les capacités d’apprentissages sont les plus fréquents.

Un syndrome comportant obtusion intellectuelle et perturbations du caractère, résultant d’une association de troubles de la vigilance, d’une diminution des capacités d’attention et de concentration avec lenteur des performances psychomotrices, était assez souvent dans le passé la rançon des polythérapies lourdes comportant en particulier des doses excessives de PB.

Ces tableaux neuropsychologiques invalidants ne doivent plus se rencontrer de nos jours chez les épileptiques.

Dans le même état d’esprit, les atrophies cérébelleuses à la PHT devraient être dépistées par un diagnostic clinique et neuroradiologique précoce.

Parmi les autres effets indésirables doses-dépendants, citons également les effets cérébellovestibulaires liés à un surdosage en PHT ou à une ascension posologique trop rapide en CBZ, les effets orexigènes du VPA et du GVG, les effets anorexigènes du FBM et du TPM, les effets cosmétologiques disgracieux lors des traitements prolongés par PHT et par PB, les effets rhumatologiques tardifs du PB.

E - INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :

Conséquence inévitable des polythérapies, les interactions mutuelles des différents antiépileptiques, qu’elles soient pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques, sont très nombreuses et en règle négatives.

Ces interactions, plus marquées avec les antiépileptiques classiques qu’avec les nouvelles molécules, n’affectent cependant qu’inconstamment les effets thérapeutiques et/ou la fréquence des effets indésirables.

Schématiquement, aux effets inducteurs enzymatique du PB, de la PHT, de la PRM et de la CBZ, s’opposent les effets inhibiteurs enzymatiques du VPA et du FBM.

Antiépileptiques classiques :

Quatre molécules sont considérées comme appartenant au groupe des antiépileptiques « classiques » ou « majeurs » : PB, PHT, CBZ et VPA.

A - PHÉNOBARBITAL :

Le phénobarbital (PB, Gardénalt, Alepsalt, Kaneuront) est actif dans toutes les formes d’épilepsie à l’exception des absences typiques.

Il semble particulièrement efficace dans les crises convulsives généralisées d’emblée ou secondairement.

Son faible coût en fait l’antiépileptique le plus prescrit dans le monde.

La demivie du PB est longue et sa cinétique est régulière, ce qui permet une prescription en monoprise quotidienne.

L’efficacité ne saurait cependant être évaluée avant 3 ou 4 semaines.

Malgré ces qualités, dans les pays dits industrialisés, le PB ne devrait plus être prescrit en monothérapie de première intention dans le traitement des épilepsies, en raison de la fréquence de ses effets indésirables.

En début de traitement, outre la possibilité d’éruptions cutanées allergiques, sédation chez l’adulte et excitation chez l’enfant sont fréquentes.

Lors des traitements chroniques, une diminution de la vivacité intellectuelle et de la capacité de concentration, avec augmentation des temps de réaction, peuvent être problématiques chez l’enfant d’âge scolaire ou l’adulte jeune actif.

Comme souligné plus haut, une accumulation chronique, insidieuse, peut donner le change avec une détérioration intellectuelle.

Les effets indésirables rhumatologiques s’expriment à moyen ou à long terme par des syndromes algodystrophiques ou par une maladie de Dupuytren.

Le PB est un inducteur enzymatique particulièrement puissant, modifiant profondément la pharmacocinétique des antiépileptiques associés (PHT, CBZ, VPA, LTG, TGB, TPR) mais aussi celle d’autres médicaments, comme les antivitamines K et les contraceptifs oraux.

Lorsque le traitement est arrêté trop brutalement, il existe un risque important de recrudescence des crises.

La posologie usuelle est de 3 à 4 mg kg–1 j–1 chez l’enfant et de 2 à 3 mg kg–1 j–1 chez l’adulte, soit 120 à 150 mg par jour, en observant une dose initiale de 50 mg puis en augmentant progressivement les doses, réparties en une, voire deux prises quotidiennes.

B - PHÉNYTOÏNE :

La phénytoïne (PHT, Di-Hydant) possède un large spectre d’activité antiépileptique s’étendant des crises partielles aux crises secondairement généralisées.

Elle est inefficace dans les absences typiques, qu’elle semble même pouvoir aggraver.

En raison de ses effets sédatifs peu marqués, une prodrogue de la PHT en préparation injectable (FOS, Prodilantint) est un médicament de choix dans le traitement des états de mal épileptique.

Malgré son efficacité, l’utilisation en première intention de la PHT dans le traitement au long cours des épilepsies n’est pas conseillée.

En effet, la pharmacocinétique du médicament, non linéaire, se caractérise par une marge thérapeutique étroite.

De ce fait, la PHT est un antiépileptique peu maniable : à partir d’un certain seuil, une augmentation minime de la dose administrée provoque une brutale élévation du taux plasmatique, entraînant des signes d’intoxication, inaugurés par un nystagmus, puis par des signes cérébellovestibulaires.

L’ajustement des doses, délicat, nécessite habituellement de répéter les dosages plasmatiques.

La molécule possède de plus de puissants effets inducteurs enzymatiques.

À moyen terme, la PHT a des effets cosmétologiques marqués, caractérisés par une hypertrophie gingivale, un épaississement des traits du visage, un hirsutisme, une hyperséborrhée, une acné.

À long terme, les effets délétères sur la fonction cérébelleuse sont certains.

La posologie est de 5 à 8 mg kg–1 jour–1 chez l’enfant et de 3 à 5 mg kg–1 j–1 chez l’adulte, soit 250 à 350 mg j–1 en une ou deux prises.

La dose totale journalière peut être prescrite d’emblée, en une ou deux prises.

Des dosages plasmatiques seront pratiqués toutes les 3 semaines pendant les 3 premiers mois, afin de dépister un surdosage précoce.

C - CARBAMAZÉPINE :

La carbamazépine (CBZ, Tégrétolt), synthétisée en 1961, possède un large spectre d’activité antiépileptique s’étendant des crises partielles aux crises secondairement généralisées.

C’est un médicament de choix dans le traitement des épilepsies partielles, en raison de son efficacité, de sa bonne tolérance clinique et de l’absence de perturbation des fonctions cognitives lors des traitements au long cours.

Elle est déconseillée dans les épilepsies généralisées idiopathiques, car elle peut aggraver les absences typiques et les myoclonies. Les formes galéniques à libération contrôlée permettent de limiter le nombre de prises quotidiennes à deux.

Lors de la mise en route du traitement, une éruption érythémateuse et prurigineuse survient dans 2 à 5 % des cas et impose en règle l’arrêt du traitement.

Une sensation de malaise général, liée à un surdosage transitoire, avec nausées, diplopie, asthénie, difficultés de concentration, est pratiquement constante lorsque l’ascension posologique a été trop rapide.

La CBZ a des effets inducteurs enzymatiques marqués sur les autres médicaments.

La contraception orale est, de fait, aléatoire. Une leuconeutropénie modérée est fréquente lors des traitements chroniques à la CBZ.

Une hyponatrémie est plus rare.

Ces anomalies biologiques restent le plus souvent sans traduction clinique.

La posologie est de 20 à 25 mg kg–1 j–1 chez l’enfant, sous forme de solution buvable dosée à 100 mg pour 5 ml (soit une cuillère à café) en deux ou trois prises, ou sous forme de comprimés à effet prolongé dosés à 200 ou 400 mg en deux prises.

Chez l’adulte, la posologie est de 10 à 20 mg kg–1 j–1, soit 600 à 1 200 mg j–1 en deux prises.

Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 100 à 200 mg, puis une augmentation de 100 mg par semaine.

D - VALPROATE :

Le valproate (VPA), sel sodique de l’acide dipropylacétique ou acide valproïque ou valproate de sodium (Dépakinet), synthétisé dès 1882, est un solvant organique dont les propriétés antiépileptiques ont été découvertes par hasard en 1963.

Il s’agit d’un antiépileptique à très large spectre, actif sur tous les types de crises.

Son efficacité est remarquable dans les épilepsies généralisées idiopathiques qui constituent son indication privilégiée.

Son efficacité dans les épilepsies partielles est démontrée. Elle est probablement comparable à celle des produits de référence dans ce domaine (PHT, CBZ).

La tolérance du VPA est le plus souvent excellente.

Lors d’une administration chronique, l’altération des fonctions cognitives est nulle ou très minime.

La molécule se comporte, à l’inverse du PB, de la PHT et de la CBZ, comme un inhibiteur enzymatique.

Les formes galéniques à libération contrôlée peuvent autoriser une seule prise quotidienne.

Les inconvénients du VPA comprennent une prise de poids par effet orexigène, un tremblement d’attitude dose-dépendant et une alopécie partielle, inconstante et réversible.

Les hépatopathies graves sont désormais exceptionnelles et doivent être prévenues par un diagnostic précoce.

Les signes d’appel comportent des troubles digestifs, une recrudescence des crises et des modifications des paramètres hépatiques.

Une hyperammoniémie modérée est constante mais rarement symptomatique chez les sujets à fonction hépatique normale.

La posologie usuelle est de 35 mg kg–1 j–1 chez l’enfant et de 15 à 20 mg kg–1 j–1 chez l’adulte, soit 1 200 à 1 500 mg par jour en une ou trois prises selon la forme galénique.

La posologie usuelle est de 30 mg kg–1 j–1 chez l’enfant, en deux prises, sous forme de solution buvable à 200 mg ml–1, de sirop à 200 mg par cuillère-mesure ou de microgranules à libération prolongée (Micropakinet).

Chez l’adolescent et l’adulte, la posologie est de 15 à 20 mg kg–1 j–1 en utilisant préférentiellement des comprimés à action prolongée sécables dosés à 500 mg, soit 1 000 à 1 500 mg par jour en une ou deux prises.

Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 250 à 500 mg, puis une augmentation de 250 à 500 mg par semaine.

Nouvelles molécules antiépileptiques :

Les nouvelles molécules antiépileptiques (GVG, FBM, GBP, LTG, TPM, TGB, FOS, OXC, LTR) présentent un certain nombre de caractéristiques communes.

Leurs indications reconnues sont représentées par les épilepsies mal contrôlées par les molécules antiépileptiques classiques ou par les patients qui présentent une intolérance à ces médicaments.

Ces nouvelles molécules bénéficient d’une meilleure tolérance globale et respectent en règle les fonctions cognitives.

La plupart d’entre elles bénéficient d’interactions médicamenteuses nulles ou moins marquées que celles caractérisant les molécules plus anciennes.

Leur coût est cependant élevé et les réserve quasi exclusivement aux pays à haut niveau de vie.

L’efficacité des nouveaux antiépileptiques est démontrée, et de bons résultats sont souvent obtenus dans les épilepsies de sévérité moyenne.

Cependant, les études cliniques d’efficacité, obligatoirement conduites en association pour des raisons éthiques, renseignent assez peu sur le profil pharmacodynamique réel de ces produits, qui pourrait être précisé par des études en monothérapie.

Par ailleurs, le critère d’efficacité essentiel de ces études, définissant les sujets dits « répondeurs », n’est pas le contrôle complet des crises, mais la réduction de ces dernières de plus de 50 %.

Dans une méta-analyse réalisée à partir de 28 études contrôlées et randomisées chez des patients porteurs d’une épilepsie partielle réfractaire, aucun produit ne se distinguait statistiquement de son concurrent en termes d’efficacité ou de tolérance.

En France, d’après le législateur, en dehors de notables exceptions (LTG, GBP, OXC) et de situations particulières, les nouveaux médicaments antiépileptiques sont typiquement indiqués après échec d’une monothérapie de première intention, en thérapeutique additive des épilepsies partielles.

Une monothérapie dite de « repli » ou de « seconde intention » par abandon progressif du médicament le plus ancien reste cependant possible.

A - VIGABATRIN :

Le vigabatrin ou gamma-vinyl-GABA (GVG, Sabrilt) est un inhibiteur irréversible de la GABA-transaminase, et élève ainsi les taux intracérébraux de GABA, principal neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central.

L’inhibition étant irréversible, la durée d’action du GVG est prolongée, ce qui autorise une monoprise quotidienne et rend inutile le dosage plasmatique.

Les interactions médicamenteuses sont limitées à une baisse modérée des taux de PHT.

Une indication privilégiée du GVG est représentée par le traitement des spasmes du syndrome de West, où le GVG peut être prescrit en monothérapie de première intention.

Le GVG est contre-indiqué dans les épilepsies idiopathiques comportant des absences typiques et des myoclonies, qu’il semble pouvoir aggraver.

Le GVG est en règle bien toléré.

Une psychose aiguë réversible, rare, survient surtout chez les patients prédisposés.

Les effets indésirables dosesdépendants comportent une asthénie, fréquente en début de traitement mais transitoire, et un effet orexigène.

Le principal inconvénient du GVG est la possibilité de rétrécissements concentriques du champ visuel, débutant au-delà du premier mois de traitement, mais s’installant parfois au bout de plusieurs années.

Ces rétrécissements surviennent chez 30 à 50 % des patients adultes, ils sont généralement non réversibles et asymptomatiques. Ils sont vraisemblablement liés à une toxicité directe sur la rétine périphérique, et nécessitent un arrêt progressif du traitement.

Le législateur impose, afin de les dépister, une campimétrie préalable à répéter tous les six mois et restreint désormais l’usage du GVG aux indications « de nécessité absolue », « lorsque toutes les associations thérapeutiques appropriées se sont révélées insuffisantes ou mal tolérées ».

La dose utile est de 40 à 80 mg kg–1 j–1 chez l’enfant, en utilisant préférentiellement les sachets de poudre à dissoudre dosés à 500 mg, et de 20 à 55 mg kg–1 j–1j chez l’adulte, soit 1 500 à 4 000 mg (trois à huit comprimés à 500 mg) en une ou deux prises.

Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 500 mg, puis une augmentation de 500 mg par semaine.

B - FELBAMATE :

Le felbamate (FBM, Taloxat) a été synthétisé à partir de la famille des carbamates. Son absorption est rapide et sa biodisponibilité élevée.

C’est un inhibiteur enzymatique puissant qui subit les actions métaboliques des autres médicaments antiépileptiques et augmente les taux plasmatiques de PHT, CBZ et VPA.

Ses mécanismes d’action sont multiples et son efficacité est souvent importante.

En revanche, sa tolérance est parfois moyenne, avec effets cognitifs et anorexie.

Le problème majeur est la possibilité d’hépatites fulminantes et d’aplasies médullaires souvent mortelles, ce qui a considérablement réduit son utilisation et explique que sa délivrance soit soumise à des conditions particulières : usage hospitalier, indication de nécessité absolue après évaluation du rapport bénéfice/risque.

L’indication légale est actuellement limitée aux patients présentant un syndrome de Lennox-Gastaut réfractaire.

La dose utile est de 15 à 45 mg kg–1 j–1, soit 600 à 3 000 mg par jour en deux ou trois prises.

Des comprimés à 400 et 600 mg sont disponibles.

Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 400 mg, puis une augmentation de 400 mg par semaine.

Chez l’enfant, une dose initiale de 15 mg kg–1 j–1 doit être prescrite, en utilisant la solution buvable à 600 mg pour 5 ml. La coprescription de PHT, CBZ et VPA impose une réduction des doses de ces médicaments.

Une surveillance bimensuelle de l’hémogramme et de l’enzymologie hépatique est nécessaire.

C - GABAPENTINE :

La gabapentine (GBP, Neurontint) avait initialement été conçue pour exercer des propriétés GABAergiques, mais s’est avérée ultérieurement exercer ses propriétés antiépileptiques par d’autres mécanismes.

Son absorption est rapide, avec une biodisponibilité de 60 % environ et une demi-vie de 5 à 9 heures.

La GBP est bien tolérée, non métabolisée et n’exerce aucune interaction métabolique.

En raison de son profil de tolérance favorable, la GBP est indiquée en monothérapie de première intention ou en thérapeutique additive dans les épilepsies partielles de l’adulte et de l’enfant de plus de 12 ans.

Elle doit être utilisée en association chez l’enfant de 2 à 12 ans. Son efficacité semble être dose-dépendante.

Les patients porteurs d’une épilepsie partielle de gravité moyenne et d’une intolérance aux autres médicaments pourraient ainsi constituer une indication de choix de la GBP.

En revanche, la GBP n’est pas indiquée dans les épilepsies généralisées idiopathiques car elle peut aggraver les absences typiques.

La dose utile est de 15 à 35 kg–1 j–1, soit 1 800 à 3 600 mg chez le grand enfant et l’adulte, en trois prises.

Des gélules à 100, 300 et 400 mg et des comprimés à 600 et 800 mg sont disponibles.

Le traitement doit être introduit avec une posologie initiale de 400 mg, puis peut être rapidement augmenté de 400 mg toutes les 72 heures.

D - LAMOTRIGINE :

La lamotrigine (LTG, Lamictalt) est une phényltriazine initialement développée pour ses propriétés antifoliques.

Elle agit par baisse de la libération des neurotransmetteurs excitateurs, glutamate essentiellement, mais aussi sur les canaux sodiques voltagesdépendants.

L’absorption est rapide et la biodisponibilité totale, avec une demi-vie longue.

La molécule présente l’avantage d’un large spectre antiépileptique, s’étendant des crises partielles aux crises généralisées.

La LTG est indiquée dans les épilepsies généralisées ou partielles, chez l’adulte et chez l’enfant de plus de 12 ans, en monothérapie de première intention ou en association.

Chez l’enfant de moins de 12 ans, elle est légalement indiquée en association en cas d’insuffisance d’efficacité du traitement antérieur.

La LTG est bien tolérée.

Elle bénéficierait même d’un effet psychotrope favorable. Elle est sensible aux effets inducteurs des autres antiépileptiques, qui accélèrent son métabolisme, tandis que ce dernier est diminué de moitié par le VPA.

La dose utile, de 5 à 15 mg kg–1 j–1 chez l’enfant et de 3 à 7 mg kg–1 j–1 chez l’adulte, soit 100 à 500 mg par jour en deux prises, doit être doublée en cas d’inducteurs enzymatiques associés (PB, CBZ, OXC, PHT, PRM), sans dépasser 600 mg par jour et divisée par deux en cas de coprescription d’un inhibiteur enzymatique tel que le VPA.

Un dosage plasmatique de la LTG, actuellement non disponible en routine, pourrait, de ce fait, être utile.

La mise en route du traitement doit être très progressive en raison de la possibilité, surtout en cas de prescription initiale trop rapide et/ou en cas d’association avec le VPA, d’éruptions cutanées en règle bénignes mais parfois graves.

Le conditionnement « instauration du traitement » à 25 mg doit être utilisé le premier mois de traitement lorsque la LTG est coprescrite avec du VPA ou avec des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques.

L’ascension posologique est de 25 mg 1 jour sur 2 pendant 14 jours, puis de 25 mg par jour les 14 jours suivants.

La dose d’entretien doit alors être atteinte par paliers de 25 à 50 mg tous les 7 à 14 jours, en utilisant le conditionnement habituel (comprimés dispersibles), pour atteindre 100 à 200 mg par jour en une ou deux prises.

Le conditionnement « instauration du traitement » à 50 mg doit être utilisé le premier mois de traitement lorsque la LTG est coprescrite avec des inducteurs enzymatiques (PB, CBZ, OXC, PHT, PRM).

L’ascension posologique est de 50 mg par jour pendant 14 jours, puis de 100 mg par jour en deux prises les 14 jours suivants.

La dose d’entretien doit être atteinte par paliers de 50 à 100 mg tous les 7 à 14 jours, en utilisant le conditionnement habituel (comprimés dispersibles), pour atteindre 200 à 500 mg par jour en une ou deux prises.

Des comprimés à 2 et 5 mg sont disponibles depuis peu pour les épilepsies pédiatriques.

E - TIAGABINE :

La tiagabine (TGB, Gabitrilt) est un inhibiteur spécifique de la recapture synaptique, neuronale et gliale, du GABA.

La molécule, rapidement absorbée, fortement métabolisée, est liée à 95 % aux protéines plasmatiques.

La demi-vie est de 7 à 9 heures.

Les inducteurs enzymatiques (PB, CBZ, PHT) accélèrent l’élimination de la TGB, nécessitant une augmentation de ses doses.

En revanche, la TGB est dépourvue d’effet inducteur enzymatique, rendant une contraception orale possible.

La TGB est indiquée en thérapeutique additive dans les épilepsies partielles de l’adulte.

Des sensations vertigineuses avec étourdissements, une asthénie et une sédation résument les effets indésirables.

Ils seront évités par une augmentation posologique progressive et la prise du médicament en fin de repas.

De rares encéphalopathies réversibles sous BZ sont décrites, surtout lorsque la dose-cible est atteinte trop rapidement.

La dose utile est de 0,5 à 1 mg kg–1 j–1 chez l’adulte, soit 30 à 70 mg par jour en trois prises.

Des comprimés à 5, 10 et 15 mg sont disponibles.

L’ascension posologique est, au maximum, de 5 mg par semaine.

F - TOPIRAMATE :

Le topiramate (TPM, Epitomaxt) est un inhibiteur faible de l’anhydrase carbonique.

Ses mécanismes d’action sont multiples.

La biodisponibilité est totale avec une demi-vie longue et une faible fixation protéique.

Les interactions sont minimes.

L’action antiépileptique du TPM dans les crises partielles et les crises secondairement généralisées est certaine et parfois importante.

Le TPM est un antiépileptique à large spectre qui est indiqué en thérapeutique additive dans les épilepsies partielles de l’adulte et de l’enfant de plus de 4 ans, ainsi que dans les épilepsies comportant des crises généralisées convulsives réfractaires.

La tolérance neuropsychiatrique du TPM est parfois moyenne, avec sédation, troubles de la concentration et du langage, modification du comportement.

Il est de ce fait nécessaire d’augmenter très progressivement les doses, par paliers de 25 à 50 mg toutes les deux semaines.

Le médicament possède de plus un effet anorexigène net, responsable d’une fréquente perte de poids.

Il multiplie par 3 à 10 le risque de lithiase rénale, ce qui le fait contre-indiquer chez les sujets ayant présenté des antécédents de coliques néphrétiques.

Récemment, des cas de glaucome secondaire à angle fermé ont été décrits en début de traitement.

Les symptômes comprennent une diminution rapide de l’acuité visuelle et/ou une douleur oculaire.

Ils imposent l’arrêt immédiat du médicament et un avis ophtalmologique avec prise de la pression intraoculaire.

La dose utile est de 3 à 15 mg kg–1 j–1 chez l’adulte, soit 200 à 600 mg par jour en deux prises, et de 5 à 9 mg kg–1 j–1 chez l’enfant.

Des comprimés à 50, 100 et 200 mg et des gélules à 15 et 25 mg sont disponibles.

Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 25 à 50 mg, puis une augmentation de 25 à 50 mg tous les 14 jours, en deux prises.

G - FOSPHÉNYTOÏNE :

La fosphénytoïne (FOS, Prodilantint) est un ester de la PHT qui se comporte comme une prodrogue hydrosoluble et de PH neutre, convertie en PHT dans l’organisme. Une ampoule à 750 mg de FOS est équivalente à 500 mg de PHT.

Son principal intérêt est sa solubilité dans l’eau, ce qui permet d’utiliser la voie intramusculaire lorsque l’administration orale de PHT est impossible ou contreindiquée.

De plus, la tolérance locale de la FOS est bien supérieure à celle de la PHT injectable (Dilantint), dont elle supplante actuellement toutes les indications en épileptologie.

La FOS est disponible pour le traitement des états de mal épileptiques (où la voie intraveineuse reste seule indiquée) et la prévention des crises sérielles post-traumatiques ou postneurochirurgicales.

La dose utile pour le traitement des états de mal, chez l’adulte et l’enfant de plus de 5 ans, est de 20 mg kg–1 d’équivalent-PHT en injection IV.

Le rythme de la perfusion ne doit pas dépasser 150 mg d’équivalent-PHT par minute.

H - OXCARBAZÉPINE :

L’oxcarbazépine (OXC, Trileptalt) a une efficacité comparable à celle de la CBZ avec un meilleur profil de tolérance.

Il s’agit d’un analogue de la CBZ dont la voie métabolique n’implique pas le métabolite toxique époxy-CBZ.

Le spectre antiépileptique est étroit, et la molécule est contre-indiquée dans les épilepsies idiopathiques.

L’OXC peut être prescrite en substitution à la CBZ dans les épilepsies partielles, surtout s’il existe des problèmes de tolérance et si la CBZ était antérieurement efficace.

Il n’existerait pas d’allergie croisée avec l’OXC pour plus de la moitié des patients qui ont présenté un rash lors de l’introduction de la CBZ.

L’OXC peut également être d’emblée prescrite en monothérapie de première intention dans les épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte et chez l’enfant de plus de 6 ans.

À l’exception d’une hyponatrémie rarement symptomatique, les effets indésirables sont similaires à ceux de la CBZ mais moins prononcés et plus rares, justifiant l’absence de nécessité d’un contrôle biologique hépatique et hématologique.

La titration peut être un peu plus rapide que pour la CBZ car la relation toxicité/dose est moins prononcée.

La discrétion des effets d’induction hépatique simplifie le problème des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sauf avec les contraceptifs oraux dont l’efficacité reste diminuée.

La dose utile est de 10 à 30 mg kg–1 j–1 chez l’adulte, soit 600 à 2 400 mg par jour en deux prises. Des comprimés à 150, 300 et 600 mg sont disponibles.

Chez l’enfant, elle est de 10 à 45 mg kg–1 j–1.

Le traitement doit être débuté à une posologie initiale de 150 à 300 mg, puis augmenté par paliers de 150 mg chaque semaine.

I - LÉVÉTIRACÉTAM :

Le lévétiracétam (LTR, Kepprat) est un dérivé de la pyrrolidone d’efficacité comparable aux antiépileptiques de dernière génération.

Le médicament, rapidement absorbé, peu lié aux protéines plasmatiques, a comme avantage une pharmacocinétique linéaire et une absence d’interactions.

Son profil de tolérance apparaît comme particulièrement favorable.

Le LTR est un antiépileptique dont le spectre, probablement large, pourrait être intéressant dans certains syndromes de l’épilepsie généralisée, en particulier ceux comportant des myoclonies.

Il est pour l’instant légalement indiqué en addition dans les épilepsies partielles rebelles de l’adulte, à la posologie de 1 000 à 3 000 mg j–1 en deux prises.

Le traitement doit être débuté à une posologie initiale de 250 à 500 mg, puis augmenté par paliers de 250 mg chaque semaine.

Des comprimés à 250, 500 et 1 000 mg sont désormais disponibles en officine, après prescription hospitalière ou libérale.

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