Antiépileptiques d’appoint :

A - BENZODIAZÉPINES :

Les benzodiazépines (BZ) ont un effet antiépileptique majeur et immédiat sur tous les types de crises. Des phénomènes de tolérance (épuisement de l’effet antiépileptique) apparaissent après quelques semaines dans près de la moitié des cas.

De plus, une dépendance (recrudescence des crises lors du sevrage) est fréquente, rendant difficile l’arrêt du traitement.

Pour ces raisons, l’emploi des BZ reste limité dans le traitement chronique des épilepsies.

Le diazépam (Valiumt) et le clonazépam (Rivotrilt) par voie intraveineuse sont utilisés dans le traitement d’urgence des crises sérielles ou des états de mal.

Le diazépam par voie rectale est utile dans la prévention et le traitement des convulsions fébriles prolongées.

Le clobazam (Urbanylt) et le nitrazépam (Mogadont) per os sont utilisés en traitement adjuvant de certaines épilepsies rebelles ou dans d’autres indications : traitement intermittent de certaines épilepsies à recrudescence cataméniale, traitement de certaines épilepsies morphéiques.

B - AUTRES MÉDICAMENTS :

L’éthosuximide (ETH, Zarontint) est spécifiquement actif contre les absences typiques.

Il peut également être utile dans le traitement des absences atypiques et des myoclonies.

La posologie chez l’enfant est de 20 à 25 mg kg–1 j–1 en deux prises, en utilisant le sirop à 250 mg par mesure ou les capsules à 250 mg.

Le traitement doit être introduit progressivement, avec une posologie initiale de 250 mg, puis une augmentation de 250 mg par semaine, en deux prises.

La primidone (PRM, Mysolinet) se transforme dans l’organisme en PB.

Ses effets propres sont, de ce fait difficiles à distinguer de ce dernier.

La posologie est de 10 à 15 mg kg–1 j–1.

Un arrêt de commercialisation de la PRM en France est actuellement à l’ordre du jour.

La phénacémide (Epiclaset) a été retirée de la pharmacopée française dans les années 1980, comme les diones l’avaient été dans les années 1960.

L’Orténalt, association de 100 mg de PB et de 5 mg de sulfate d’amphétamine, a été retiré du marché en 1997.

Les toxicomanes pouvaient en effet extraire le correcteur amphétaminique, afin de l’utiliser à des fins non thérapeutiques.

Le progabide (Gabrènet) a été commercialisé en 1985 et retiré du marché en 1998, sa toxicité hépatique rendant compte de son faible volume de prescription.

C - AUTRES MOLÉCULES UTILISÉES DANS LE TRAITEMENT DES ÉPILEPSIES :

De nombreux médicaments ont démontré une efficacité antiépileptique dans certaines conditions particulières.

Les corticoïdes (sous forme d’hydrocortisone, de cortisolone ou de tétracosactide) sont utilisés dans certaines encéphalopathies épileptogènes de l’enfant, dans le syndrome de West et dans le syndrome de Landau-Kleffner.

Les immunoglobulines humaines peuvent être utiles dans l’encéphalite de Rasmussen.

L’acétazolamide (Diamoxt), inhibiteur de l’anhydrase carbonique, est utilisé comme adjuvant de la CBZ dans certaines épilepsies partielles rebelles.

La flunarizine (Sibéliumt), ainsi que d’autres inhibiteurs calciques, peuvent être utilisés comme traitement d’appoint de certaines épilepsies.

Molécules non disponibles en France ou en cours de développement :

A - ANTIÉPILEPTIQUES NON DISPONIBLES EN FRANCE :

En Amérique du Nord, le lorazépam injectable a supplanté les autres BZ pour le traitement de première intention des états de mal épileptiques, en raison de ses propriétés pharmacocinétiques favorables (longue demi-vie).

La zonizamide, de la famille des sulfonamides, est un inhibiteur faible de l’anhydrase carbonique.

Son développement a été interrompu aux États-Unis et en Europe en raison d’une incidence élevée de lithiases rénales.

L’incidence de cette complication étant très faible au Japon et en Corée, la zonizamide est commercialisée dans ces pays dans le traitement des épilepsies partielles.

B - MOLÉCULES EN COURS DE DÉVELOPPEMENT :

La losigamone présente une structure chimique originale. Ses mécanismes d’action sont peu connus.

La molécule est totalement métabolisée et subit l’influence des autres antiépileptiques.

La dose utile varie entre 1 000 et 1 800 mg j–1.

La molécule est efficace dans les épilepsies partielles, avec des effets secondaires discrets.

Le mode d’action du stiripentol est indirect, passant par une interaction favorable avec la CBZ.

Ce médicament, développé en France, pourrait avoir des indications privilégiées en neuropédiatrie (syndrome de Dravet).

La rémacémide, la ralitoline, le prégabalin et de nombreuses autres molécules originales sont en cours de développement préclinique et clinique.

Conduite du traitement médical :

Depuis une vingtaine d’années, les concepts thérapeutiques en épileptologie se sont profondément modifiés.

Jusqu’au milieu des années 1970, seules certaines associations (bithérapie VPAéthosuximide dans les épilepsies-absences, par exemple) avaient une efficacité réellement étayée par l’expérience ou par quelques études cliniques rigoureuses.

Pour les autres patients, une polythérapie conduite sur des bases empiriques était de mise, avec en particulier la prescription très fréquente chez l’adulte d’une bithérapie PHTPB.

Les progrès de la pharmacologie ont montré l’importance des interactions pharmacocinétiques négatives de ce type d’association, que l’on pourrait presque de nos jours considérer comme « irrationnelles ».

Les années 1980 virent, sous l’impulsion de l’école anglaise, le triomphe de la monothérapie de première, de deuxième, voire de troisième intention, concept toujours pertinent pour les patients nouvellement diagnostiqués, avec l’emploi préférentiel de deux molécules : VPA dans les épilepsies généralisées et CBZ dans les épilepsies partielles non idiopathiques.

Les années 1990 virent l’adoption d’une classification syndromique des épilepsies dont l’un des buts était l’établissement d’un profil de sensibilité aux médicaments.

Depuis, les épileptologues ont mis à profit l’essor des antiépileptiques de troisième génération pour tenter de rationaliser les indications thérapeutiques en fonction de la classification syndromique, avec plus ou moins de pertinence et de complexité.

Ainsi, plus qu’un spectre d’efficacité, se dégage graduellement, pour chaque molécule, des indications et des contre-indications syndromiques.

L’indication initiale, qui reste souvent privilégiée, des antiépileptiques les plus récents est représentée par les polythérapies (le plus souvent réduites à une bithérapie) conduites chez les patients adultes porteurs d’une épilepsie « pharmacorésistante », qui est dite « avérée » ou « absolue » si les crises persistent de façon suffisamment fréquentes ou invalidantes après 2 ans de traitement antiépileptique « bien conduit ».

Cette situation concerne dans notre pays entre 80 000 et 120 000 patients.

La période de 2 ans a été choisie empiriquement.

Procéder autrement n’est pas réaliste : en ce qui concerne les bithérapies des épilepsies partielles de l’adulte, si l’on se limite à 10 molécules de première, deuxième ou troisième génération en se donnant 6 mois pour apprécier l’efficacité de l’association retenue, il faut plus de 20 ans pour tester « rigoureusement » l’ensemble des combinaisons possibles.

On sait toutefois que certains syndromes sont très volontiers pharmacorésistants : moins de 10 % des épilepsies de la face interne temporale avec atrophie hippocampique vont être parfaitement contrôlés par les médicaments.

Il faut remarquer que toutes ces données plaident en fait pour une approche chirurgicale précoce de certains syndromes, ce qui pourrait impliquer la pratique systématique d’un examen de vidéo-électroencéphalogramme (EEG) après échec de la deuxième ou de la troisième monothérapie.

D’autres indiquent une évaluation préchirurgicale immédiatement après échec de la première bithérapie.

Quand débuter le traitement ?

Le traitement ne doit être débuté que lorsque les crises sont certaines et que l’épilepsie est suffisamment documentée aux plans clinique, neurophysiologique et neuroradiologique.

La mise en route d’un traitement antiépileptique dit « d’épreuve » est une option qu’il faudra presque toujours savoir différer : lorsque le diagnostic d’épilepsie n’est pas certain, mieux vaut temporiser et réévaluer le problème à distance.

De même, la mise en route d’un traitement antiépileptique dit « de couverture » ne se justifie que lorsque la survenue d’une crise représente un réel danger, dans les suites immédiates de certaines interventions neurochirugicales par exemple.

Devant une première crise d’épilepsie, la mise en route d’un traitement antiépileptique n’est jamais systématique.

Il peut en effet s’agir d’une crise isolée, situationnelle d’un contexte épileptogène transitoire qu’il faudra s’efforcer d’identifier et de prévenir.

À l’inverse, lorsque la crise inaugurale s’intègre dans un syndrome épileptique bien défini ou traduit une lésion structurelle hautement épileptogène du système nerveux central, la récidive des crises est quasiment certaine et il semble inutile d’attendre la deuxième crise pour traiter.

Dans les autres cas, le problème, longuement débattu, n’est pas entièrement résolu.

Bien souvent, la conduite finale dépend des convictions du thérapeute et des désirs du patient.

Lorsque les explorations neurophysiologiques et neuroradiologiques sont négatives, il semble logique d’attendre la deuxième crise pour traiter.

Dans le cas particulier de l’épilepsie à paroxysmes rolandiques, il est parfois possible, lorsque les crises sont rares et brèves, de ne pas traiter.

Comment débuter le traitement ?

Le traitement débutera toujours par une monothérapie.

Le choix de cette monothérapie initiale dépend du type de l’épilepsie, du profil d’activité connu de la molécule, de la tolérance respective des médicaments (en choisissant préférentiellement celui qui donne, à long terme, le moins d’effets indésirables, en particulier sur les fonctions cognitives), mais aussi de la condition socio-économique du patient et des habitudes de prescription du médecin.

Un traitement au long cours, non dénué d’effets secondaires, doit résulter d’un réel consensus entre le médecin et son patient.

Lors de sa mise en route, le patient doit être informé de la nature de sa maladie et des précautions à prendre en cas de crise.

Une étape importante consiste à détailler les implications sur la vie quotidienne de la maladie épileptique : règles élémentaires d’hygiène de vie, ajustements éventuels des activités sociales et des loisirs, orientation professionnelle, pratique des sports, conduite des véhicules à moteur, modification éventuelle de la contraception, précautions à prendre en cas de grossesse et de médicaments associés (anticoagulants et oestroprogestatifs surtout).

Les doses administrées doivent être modulées en fonction de l’âge.

Le métabolisme des médicaments antiépileptiques est ralenti chez le nouveau-né et le nourrisson.

Il s’accélère progressivement pour devenir plus rapide chez l’enfant qu’il ne le sera à l’âge adulte.

Les doses rapportées au poids sont donc supérieures chez l’enfant.

Chez le sujet âgé, le métabolisme se ralentit à nouveau.

Le traitement doit être mis en place à doses très lentement progressives avec une posologie finale qui sera souvent inférieure à celle de l’adulte jeune.

Chaque médicament doit être introduit progressivement, par paliers de 5 à 10 jours, afin d’éviter les effets sédatifs liés à une dose initiale trop importante.

Seule la PHT peut être prescrite d’emblée à la dose d’entretien, le taux d’équilibre n’étant atteint qu’après plusieurs jours.

Tous les médicaments doivent être administrés en fin de repas.

A - QUELLE MONOTHÉRAPIE DE PREMIÈRE INTENTION CHOISIR ?

Dans les épilepsies généralisées, et tout particulièrement dans les épilepsies généralisées idiopathiques, le traitement de choix est le VPA, actif à la fois sur les absences, les myoclonies et les crises généralisées tonicocloniques.

Une alternative est désormais la LTG, qui ne présente pas d’effet orexigène mais qui peut ponctuellement aggraver certaines épilepsies avec myoclonies.

Dans les épilepsies partielles symptomatiques ou cryptogéniques, le traitement de première intention est représenté par la CBZ ou l’OXC, qui sont actives sur les crises secondairement généralisées.

La GBP, la LTG ou le VPA constituent également des options initiales logiques, particulièrement lorsqu’on veut éviter les inconvénients d’une activité inductrice enzymatique.

Les raisons de ces choix initiaux sont les suivantes : le VPA présente l’avantage d’un spectre d’action large, d’effets secondaires modestes avec absence significative d’altération des facultés cognitives.

L’absence d’induction enzymatique permet la coprescription sans risque de contraceptifs oraux ou de médicaments à métabolisme hépatique.

Le VPA est de plus le seul médicament qui, en cas d’erreur de classement syndromique, ne risque pas d’aggraver une épilepsie.

En ce qui concerne la CBZ, ainsi que son analogue l’OXC, l’expérience clinique, sous-tendue par une efficacité reconnue, conduit fréquemment à prescrire cette molécule en première intention dans les épilepsies partielles.

La molécule présente des effets indésirables discrets, respecte les fonctions cognitives, est dépourvue d’effet orexigène, mais présente un effet inducteur enzymatique qui rend la contraception orale aléatoire.

La GBP et la LTG peuvent désormais être légalement indiquées chez l’adulte (et chez l’enfant de plus de 12 ans), en monothérapie de première intention dans les épilepsies partielles.

Ces molécules bénéficient en effet d’un profil de tolérance favorable et d’une absence d’effet inducteur enzymatique.

En 1999, dans les pays dits industrialisés, la prescription en première intention du PB ne se justifie que pour des raisons particulières : absence de prise en charge sociale, paupérisme (faible coût), mauvaise compliance probable (longue demi-vie de la molécule).

Des réserves similaires s’appliquent à la PHT, bien que ce produit soit encore largement prescrit en première intention dans les pays anglo-saxons.

B - QUE FAIRE EN CAS D’ÉCHEC D’UNE PREMIÈRE MONOTHÉRAPIE ?

L’échec d’une première monothérapie peut être dû à une insuffisance de dose ou à une inefficacité primaire de la molécule choisie.

1- Insuffisance de dose :

L’échec d’une monothérapie initiale en apparence adaptée doit faire recourir, s’il n’y a pas eu d’erreur manifeste de prescription, à un contrôle des taux plasmatiques, afin d’évaluer l’observance.

Après s’être assuré de cette dernière, une augmentation de la posologie du médicament doit être menée juste en dessous du seuil où les premiers effets secondaires doses-dépendants seront ressentis par le patient.

Les dosages ne sont cependant disponibles en routine que pour le VPA, la CBZ, la PHT et le PB.

En cas d’inefficacité persistante, un changement de stratégie thérapeutique s’impose avec deux options, soit changement de monothérapie, soit recours à une bithérapie établie en fonction de l’orientation syndromique.

2- Changement de monothérapie :

La première stratégie consiste à reprendre une monothérapie en intervertissant les molécules de première intention.

Cette procédure doit cependant faire identifier les épilepsies généralisées idiopathiques, la CBZ, la GBP et la PHT pouvant aggraver ce groupe syndromique.

Cette contre-indication prise en compte, les autres options, plus ou moins empiriques, peuvent être résumées ainsi :

– dans les épilepsies généralisées comportant des absences, monothérapie par LTG ou ETH ;

– dans les épilepsies généralisées comportant des crises tonicocloniques, monothérapie par LTG, PB, PRM, voire TPR ;

– dans les épilepsies partielles initialement traitées par VPA, monothérapie par CBZ, OXC, GBP, LTG ou PHT ;

– dans les épilepsies partielles initialement traitées par GBP, monothérapie par CBZ, OXC, VPA, LTG ou PHT ;

– dans les épilepsies partielles initialement traitées par CBZ ou OXC, monothérapie par VPA, GBP, LTG ou PHT, ou passage rapide à une bithérapie.

3- Bithérapies :

La tendance actuelle, après l’échec d’une ou de deux monothérapies de première intention, est un recours assez rapide à une bithérapie.

L’emploi de molécules inductrices (PB, PHT, CBZ, OXC) ou inhibitrices (VPA, FBM) enzymatiques expose cependant à des interactions médicamenteuses qu’il faudra savoir maîtriser.

Dans les épilepsies généralisées idiopathiques comportant des absences, une bithérapie associant VPA et LTG ou VPA et ETH peut être recommandée.

Dans les formes comportant des myoclonies, une bithérapie associant VPA et BZ (clobazam surtout) peut être conseillée.

Dans les formes comportant des crises tonicocloniques, on pourra prescrire une association comportant VPA et LTG, VPA et TPR, voire VPA et PB.

La CBZ, l’OXC, la PHT, la GBP, la TGB et le GVG ne sont pas indiqués dans ce groupe, en raison de leurs possibles effets aggravants.

En définitive, environ 90 % des patients porteurs d’une épilepsie généralisée idiopathique seront contrôlés par une monothérapie ou une bithérapie adaptée.

Dans les épilepsies généralisées cryptogéniques ou symptomatiques, les meilleurs résultats sont souvent obtenus en bithérapie, associant en particulier le VPA à la CBZ, à une BZ, au PB ou à la LTG.

Le FBM (crises atoniques et toniques) et la LTG (absences atypiques) ont prouvé leur efficacité dans le syndrome de Lennox-Gastaut.

Le TPR peut être utile en cas de crises tonicocloniques rebelles.

Le GVG constitue actuellement une thérapeutique de référence des spasmes du syndrome de West.

Dans les épilepsies partielles cryptogéniques ou symptomatiques, un grand nombre de bithérapies sont actuellement possibles.

Douze molécules (CBZ, GBP, GVG, LTG, LTR, OXC, PB, PHT, PRM, TGB, TPR, VPA) peuvent théoriquement être associées.

Le nombre des combinaisons possibles explique qu’aucune étude contrôlée comparant l’efficacité respective de ces diverses bithérapies dans les épilepsies partielles ne soit actuellement disponible.

Le choix d’une bithérapie de première intention dans les épilepsies partielles est donc encore porté sur des bases essentiellement empiriques.

Bien qu’il puisse être tout à fait licite de tenter une association entre les divers antiépileptiques classiques, la tendance actuelle est d’associer un médicament classique, tel que la CBZ, la PHT, le VPA ou le PB, à une nouvelle molécule antiépileptique.

À partir d’une méta-analyse dont les résultats doivent être interprétés avec prudence car aucune molécule ne se distingue l’une de l’autre de façon statistiquement significative, la recherche d’une efficacité antiépileptique maximale pourrait faire privilégier le GVG, le TPR ou la TGB.

L’optimisation de la tolérance pourrait faire préférer une association comportant de la GBP ou de la LTG (et, vraisemblablement, du LTR). Une autre méta-analyse utilisant le système des odds-ratio indique la séquence suivante en profil croissant d’efficacité : GBP (600-900 mg), GBP (1200-1800 mg) ; LTG, TGB, VPA, TPR.

Des résultats globalement similaires sont apportés par deux autres études, également non exemptes de biais méthodologiques, qui évaluent les molécules par la méthode du plus petit nombre nécessaire de patients à traiter.

4- Que faire en cas d’échec de plusieurs bithérapies ?

À l’évidence, il n’est nullement nécessaire de tester l’ensemble des associations médicamenteuses avant d’affirmer une pharmacorésistance, qui se définit par la persistance des crises après au moins 2 ans de traitement médical « bien conduit ».

Après l’échec de plusieurs bithérapies, une trithérapie a peu de chances de contrôler l’épilepsie.

En revanche, des phénomènes de toxicité additive, d’interactions médicamenteuses multiples, d’erreurs posologiques, voire de non-compliance délibérée, expliquent que l’allégement de polythérapies complexes en bithérapies puisse régulièrement améliorer les patients.

L’échec d’une ou de plusieurs bithérapies implique en pratique une réévaluation complète de l’épilepsie en centre spécialisé.

Une cause fréquente de pharmacorésistance est l’erreur initiale de diagnostic, le patient présentant des crises non épileptiques.

Une erreur dans la classification syndromique initiale, avec options thérapeutiques inadaptées est également une cause fréquente de pharmacorésistance relative.

Chez les patients présentant une épilepsie réellement pharmacorésistante, les crises sont en règle suffisamment fréquentes pour qu’il soit assez facile de les enregistrer par monitorage vidéo-EEG continu.

Cet examen permet de préciser au mieux les corrélations électrocliniques, d’affiner ou de corriger la classification syndromique initiale et de cerner les indications du traitement chirurgical.

Le traitement chirurgical des épilepsies, option thérapeutique longtemps sous-estimée, connaît actuellement, en Europe et en Amérique du Nord, un important développement. Seuls quelques centaines de patients sont cependant opérés annuellement en France alors qu’il existe vraisemblablement dans notre pays plusieurs milliers de candidats potentiels.

Les bénéfices d’une approche chirurgicale sont cependant évidents : d’un point de vue individuel, nombre de patients ont leur existence transformée ; d’un point de vue médico-économique, les 20 % de patients qui pourraient être concernés par une approche chirurgicale rendent compte de 75 % des coûts globaux de l’épilepsie.

Lorsqu’une chirurgie n’est ni concevable ni désirée par le patient, l’essai des molécules antiépileptiques en cours de développement peut être indiqué, de même que certaines thérapeutiques non médicamenteuses, comme par exemple la stimulation vagale.

Il faut se souvenir que les contre-indications à la chirurgie n’impliquent pas nécessairement que le patient présente une épilepsie médicalement incurable, et les diverses associations pharmacologiques doivent être poursuivies avec opiniâtreté.

C - COMMENT SURVEILLER L’EFFICACITÉ ET LA TOLÉRANCE DU TRAITEMENT ?

Les données cliniques sont en règle suffisantes dans la surveillance d’un traitement antiépileptique.

Le critère majeur d’efficacité, obligatoire, est représenté par le contrôle complet des crises.

1- Dosage plasmatique des antiépileptiques :

En routine, la mesure des taux sanguins des antiépileptiques est utile quelques semaines après la mise en route du traitement, pour évaluer le taux plasmatique initial.

Ultérieurement, un dosage est réalisé une à deux fois par an, afin de vérifier l’observance.

Si les crises sont contrôlées, l’adaptation de la posologie en fonction des dosages plasmatiques est inutile, voire néfaste.

Les taux plasmatiques dits « efficaces » sont en effet établis selon des normes statistiques et n’ont qu’une valeur d’orientation, tel patient pouvant être parfaitement équilibré avec des taux en apparence « infrathérapeutiques ».

Ponctuellement, la réalisation d’un dosage n’est justifiée que dans certaines circonstances :

– l’indication majeure est la recherche d’une mauvaise observance.

En cas d’inefficacité primaire ou secondaire du traitement, un dosage plasmatique est indispensable afin de savoir si le médicament est réellement pris ;

– en cas d’effets secondaires dose-dépendants réels ou suspectés et/ou en cas de baisse insidieuse des facultés cognitives, afin de documenter un surdosage éventuel ;

– en cas de prescription ou de coprescription de PHT, en raison de la cinétique particulière de la molécule, surtout lorsqu’on désire surveiller une ascension de la posologie ;

– dans les insuffisances rénales ou hépatiques, qui peuvent retentir sur le métabolisme des médicaments antiépileptiques ;

– lors des polythérapies comportant des inducteurs ou des inhibiteurs enzymatiques, la répétition des dosages peut se concevoir, afin de maîtriser les interactions médicamenteuses ;

– au cours de la grossesse.

2- Persistance des anomalies intercritiques sur l’électroencéphalogramme :

Si le patient est libre de crise, sont inutiles, voire néfastes, les modifications intempestives de la thérapeutique sur la persistance des anomalies EEG intercritiques.

Ces anomalies n’ont que peu de valeur pronostique, en dehors de certaines épilepsies généralisées idiopathiques, dont celles comportant des absences.

Dès lors, la pratique systématique d’un EEG en consultation chez un patient bien équilibré apparaît inutile d’un point de vue strictement médical et préjudiciable d’un point de vue médico-économique.

3- Surveillance biologique du traitement antiépileptique :

En dehors du cas particulier du FBM, les examens biologiques de routine sont en général de peu d’utilité dans la surveillance du traitement antiépileptique.

Les médicaments fortement inducteurs enzymatiques (PB, PHT, CBZ) peuvent entraîner des modifications des paramètres hépatiques (élévation modérée de la gammaglutamyl- transpeptidase, des phosphatases alcalines) qui n’ont rien de pathologique mais peuvent inutilement inquiéter le patient.

Il faut surtout insister pour que des examens biologiques appropriés soient effectués au moindre signe clinique d’appel d’une complication. Le législateur recommande cependant en France :

– pour le VPA, la pratique d’un dosage répété du taux de prothrombine pendant les 6 premiers mois avec, au moindre doute, la pratique d’autres tests hépatiques (transaminases, fibrinogène, bilirubine) ;

– pour la CBZ, la pratique d’un hémogramme et d’un bilan hépatique avant la mise en route du traitement, régulièrement ensuite.

En raison de l’incidence élevée des atteintes hépatiques et hématologiques lors des traitements par FBM, il est obligatoire de réaliser bimensuellement une enzymologie hépatique et un hémogramme.

D - QUAND DIMINUER ET ARRÊTER LE TRAITEMENT ?

Un traitement antiépileptique chronique doit périodiquement être réévalué.

Lorsque l’épilepsie est équilibrée depuis longtemps, il est souvent indiqué de réduire le nombre des médicaments associés dans une polythérapie.

Il conviendra alors de retirer en premier lieu le médicament dont l’effet bénéfique a été le moins net. Cet allégement du traitement doit être systématiquement tenté si ce dernier associe plus de deux antiépileptiques.

Toute modification doit être progressive et prudente et s’étaler sur plusieurs semaines.

Après un délai de 2 à 5 années sans crises, une réduction puis un arrêt complet du traitement peuvent être envisagés.

Ce programme d’arrêt du traitement doit être établi après information éclairée du patient et ne doit jamais être imposé contre sa volonté.

L’arrêt du traitement semble être d’autant plus facile dans les situations suivantes : épilepsie ne comportant qu’un seul type de crise, crises de type généralisé, crises contrôlées facilement par une monothérapie initiale, examen neurologique, examens neuroradiologiques et EEG intercritique normaux.

La décroissance de la posologie doit être très progressive, s’étalant sur 6 à 18 mois.

Une surveillance EEG régulière permet souvent de prévoir les récidives qui surviennent électivement pendant la première année et concernent environ la moitié des adultes et le quart des enfants.

La reprise du traitement entraîne alors souvent un nouvel équilibre avec une posologie inférieure à la dose initiale.

Certains syndromes épileptiques se prêtent mal à un arrêt du traitement : épilepsie myoclonique juvénile, épilepsies partielles dont l’équilibration a été difficile, épilepsies associées à des lésions structurelles du système nerveux, par exemple.

Thérapeutiques non médicamenteuses :

A - DIÈTE CÉTOGÈNE :

La diète cétogène, initialement proposée dans les années 1920 chez les patients avec épilepsie réfractaire, connaît actuellement un regain d’intérêt.

Elle consiste en un régime alimentaire strict et contraignant, apportant une grande quantité de matières grasses et une faible quantité d’hydrates de carbone, de protéines et d’eau.

Il en résulte une cétose qui exercerait un effet antiépileptique dont les mécanismes précis restent inconnus.

Les enfants présentant une épilepsie généralisée symptomatique ou cryptogénique réfractaire constitueraient l’indication de choix de ce traitement non médicamenteux.

Somnolence, nausées, vomissements et troubles mineurs du comportement sont fréquents lors de l’initiation de la diète et rapportés à la cétose.

Des études contrôlées, actuellement en cours, devraient clarifier l’intérêt de ce traitement alternatif.

B - STIMULATION VAGALE CHRONIQUE INTERMITTENTE :

La stimulation vagale chronique intermittente consiste en la stimulation électrique du X gauche au moyen d’une électrode implantée connectée à un stimulateur sous-cutané de type « pacemaker ».

La stimulation peut être programmée à intervalles réguliers ou déclenchée sur demande par l’intermédiaire d’un aimant que le patient applique sur sa poitrine.

La thérapeutique paraît sûre, mais nécessite une intervention chirurgicale et peut entraîner des désagréments mineurs : raucité de la voix, toux, douleur pharyngée.

Les études randomisées montrent que 39 % des sujets présentent une réduction de plus de 50 % de leurs crises.

Les sujets répondeurs peuvent continuer à s’améliorer 2 ans après l’implantation.

Le mécanisme d’action est inconnu.

Les indications concernent essentiellement les épilepsies partielles pharmacorésistantes non justifiables d’un traitement chirurgical, ou après échec de celui-ci.

Cette technique, prometteuse, est désormais mise à la disposition des assurés sociaux en France, ce qui permettra de contribuer à l’affinement des critères de sélection et à l’identification des patients répondeurs.

Situations particulières :

A - ANTIÉPILEPTIQUES ET GROSSESSE :

Les interactions entre grossesse et épilepsie sont complexes et encore sujettes à controverses.

Une grossesse est presque toujours possible chez une femme épileptique.

Les difficultés qui peuvent survenir lors de la prise en charge des patientes ne doivent pas faire perdre de vue la qualité des résultats, satisfaisants dans plus de 90 % des cas.

Dans environ un quart des cas, les crises voient leur fréquence augmenter, particulièrement en début, en fin de grossesse et pendant le post-partum immédiat.

Des modifications du métabolisme des antiépileptiques par baisse de l’absorption, augmentation du volume de distribution et accélération de la biotransformation hépatique et de l’excrétion rénale seront alors recherchées par les dosages plasmatiques.

Cependant, dans nombre de cas, l’augmentation de la fraction libre des médicaments par baisse de la liaison aux protéines sériques compense naturellement la baisse du taux plasmatique.

Outre les risques maternels, un état de mal convulsif est un facteur certain de létalité foetale.

Les crises convulsives isolées entraînent une hypoxie foetale transitoire délétère rarement mortelle et majorent le risque d’accouchement prématuré.

La fréquence des malformations congénitales des enfants de femmes épileptiques est au moins le double de celui de la population générale (6 à 8 %).

Les causes ne sont pas univoques : tératogénicité du traitement antiépileptique, facteurs génétiques, métaboliques, déficit en folates, modifications de la réponse immunitaire.

Les malformations majeures se constituent pendant les deux premiers mois de la gestation (période de l’organogenèse).

L’évaluation du risque tératogène des antiépileptiques est difficile.

Tous les médicaments classiques peuvent être rendus responsables d’une faible augmentation de ce risque, qui reste en grande partie inconnu pour les nouvelles molécules, à l’exception notable de la LTG dont les potentialités tératogènes apparaissent comme faibles ou nulles.

Plusieurs points sont à souligner :

– les enfants de femmes épileptiques non traitées présentent un taux de malformations discrètement supérieur à celui de la population générale ;

– le facteur le plus important est représenté par les antécédents familiaux de malformation congénitale ;

– le traitement augmente d’autant plus significativement les risques malformatifs qu’il est conduit en polythérapie.

Une trithérapie induit un risque substantiel, probablement supérieur à 10 % des cas ;

– les malformations observées sont diverses : malformations cardiaques, squelettiques, urogénitales, fentes orofaciales, retard de croissance intra-utérin.

Seuls les défauts de fermeture du tube neural (spina bifida) semblent significativement corrélés à un traitement par VPA ou par CBZ.

La conduite pratique peut être schématisée ainsi :

– information éclairée de la future mère ;

– évaluation des risques en fonction des antécédents familiaux de malformation, des grossesses antérieures et de la sévérité de l’épilepsie ;

– en préparation d’une éventuelle grossesse, réévaluation de l’indication du traitement antiépileptique avec arrêt de ce dernier lorsque les critères classiques sont réunis ;

– lorsque l’arrêt du traitement n’est pas souhaitable, les doses minimales qui protègent contre les crises convulsives seront recherchées, en réduisant si possible une polythérapie en monothérapie, en préférant les formes galéniques à libération prolongée et en monitorant les taux plasmatiques des antiépileptiques pour rechercher le meilleur rapport dose/efficacité.

Le nombre des prises journalières sera augmenté.

Le VPA et la CBZ seront évités s’il y a un antécédent familial de spina bifida ;

– la patiente sera supplémentée en acide folique, 10 mg j–1 (soit deux comprimés de Spéciafoldinet 5 mg) 2 mois avant la date de la conception, surtout s’il y a un traitement par VPA, CBZ ou un antécédent familial de spina bifida.

L’administration de vitamine K1, 10 mg j–1 à partir de la 36e semaine de gestation, prévient le syndrome hémorragique du nouveau-né exposé aux médicaments inducteurs enzymatiques (PHT, PB, CBZ, PRM, OXC) ;

– une première échographie sera pratiquée vers la 8e à la 10e semaine d’aménorrhée afin de préciser l’âge gestationnel.

Une deuxième échographie aura lieu entre la 16e et la 18e semaine par un échographiste expérimenté et recherchera un défaut de fermeture du tube neural, qui devra faire proposer une interruption thérapeutique de grossesse.

Une troisième échographie, pratiquée entre la 22e et la 26e semaine, recherchera une fente labiopalatine ou une malformation cardiaque.

La bonne croissance foetale sera enfin vérifiée autour du 7e mois de grossesse.

La répétition des échographies doit faire l’objet d’une demande spécifique pour remboursement auprès des caisses d’assurance maladie ;

– le dosage de l’alphafoetoprotéine par amniocentèse, pratiquée en début de deuxième trimestre, n’est plus guère indiqué chez la femme épileptique pour le seul motif d’évaluer la tératogénicité du traitement. Une échographie de bonne qualité fournit en effet des résultats plus spécifiques et plus précis.

Par ailleurs, le risque de ponction amniotique n’est pas nul ;

– le traitement antiépileptique doit être administré régulièrement jusqu’au jour de l’accouchement.

La pratique d’une anesthésie péridurale sera préférée à celle d’une anesthésie générale.

L’allaitement au sein doit être encouragé pour les raisons habituelles.

Une sédation du nouveau-né est théoriquement possible si la patiente reçoit de fortes doses de PB, PRM et BZ.

Un allaitement alterné sera alors pratiqué. Par ailleurs, l’innocuité de l’allaitement au sein n’est pas formellement établie chez les femmes prenant des antiépileptiques de troisième génération.

B - MESURES D’URGENCE DEVANT UNE CRISE CONVULSIVE :

Devant la survenue d’une crise tonicoclonique, il est inutile d’essayer d’arrêter par des manoeuvres de contention le déroulement de la crise.

La mise en place d’un objet entre les arcades dentaires (mouchoir, compresse, abaisse-langue, doigts…) est nuisible en raison de l’efficacité relative de cette mesure pour prévenir une morsure linguale ou jugale.

Par ailleurs, les risques encourus pour le patient (exacerbation du réflexe nauséeux avec risque de vomissements, lésions dentaires et vélo-pharyngées) et pour l’intervenant (morsure) ne sont pas négligeables.

Les seules mesures véritablement utiles sont d’une part la protection contre les chocs pendant la chute ou la phase clonique, d’autre part la mise en position latérale de sécurité pendant la période d’obnubilation postcritique, afin de maintenir la perméabilité des voies aériennes supérieures et de prévenir une inhalation.

Cette mesure sera complétée par une évaluation de l’état hémodynamique (pouls, tension artérielle), respiratoire (reprise d’une respiration efficace, auscultation cardio-pulmonaire) et neurologique (recherche de signes de localisation).

La traditionnelle injection de BZ ne semble pas justifiée après une crise isolée.

Au décours du deuxième épisode critique, afin de prévenir la récurrence des crises, une injection intramusculaire de 10 mg de diazépam pourra être complétée par une injection prudente de 5 mg de diazépam par voie intraveineuse lente chez un adulte jeune présentant une fonction respiratoire normale.

L’administration de 10 mg de diazépam par voie rectale est une option tout aussi efficace et qui présente l’avantage d’une totale innocuité.

C - ÉTATS DE MAL ÉPILEPTIQUES :

Plusieurs principes doivent guider le traitement.

Les crises doivent être contrôlées le plus vite possible et toujours avant la 30e minute.

Les médicaments doivent être injectés par voie veineuse et à doses suffisantes.

Le lorazépam n’étant pas disponible en France, l’injection combinée et simultanée d’une BZ (diazépam ou clonazépam, action immédiate mais brève) et de FOS (action retardée d’une quinzaine de minutes, mais prolongée) demeure, dans la plupart des cas, le traitement de première intention.

Cette thérapeutique combinée a les avantages de l’efficacité et de l’innocuité, car elle respecte la vigilance.

En cas d’échec, le PB injectable garde tout son intérêt au prix d’une constante altération de la vigilance et d’une dépression respiratoire d’intensité variable.

L’échec de ces traitements de première ou de seconde ligne impose obligatoirement un passage immédiat en unité de soins intensifs où sera mise en oeuvre une anesthésie générale barbiturique (thiopenthal) ou non barbiturique (midazolam, propofol) avec intubation et ventilation assistée.

Les états de mal épileptiques secondaires à un sevrage en antiépileptiques (PB en particulier) réagissent souvent de façon immédiate à la réadministration du produit sevré.

Le traitement du facteur étiologique est une condition essentielle de l’efficacité thérapeutique.

La conjonction de plusieurs facteurs épileptogènes n’étant pas inhabituelle, il importe, une fois la cause principale déterminée, de rechercher et de traiter des facteurs secondaires de pérennisation.

Dès l’état de mal contrôlé, il faut instaurer un traitement d’entretien par voie orale, en dose de charge, contrôlé les jours suivants par des dosages plasmatiques répétés.

Ultérieurement, l’épilepsie sera réévaluée.

Conclusion :

En dépit d’une complexification des approches thérapeutiques, des progrès importants ont été apportés dans la prise en charge médicale des épilepsies partielles de l’adulte depuis un peu plus d’une décennie.

Les antiépileptiques de troisième génération ont contribué à optimiser le rapport efficacité/tolérance du traitement chez de nombreux patients.

Il faut cependant espérer que des indications nouvelles, ciblées sur des syndromes ou des populations rigoureusement définies, voient progressivement le jour.

En termes d’efficacité, les nouvelles molécules modifient-elles pour autant radicalement la condition des patients présentant une épilepsie partielle réfractaire réellement handicapante ?

Malgré le peu de données brutes actuellement disponibles, il est, pour l’instant, permis d’en douter puisque le pourcentage de patients totalement libres de crises dans cette population ne semble pas se modifier significativement.

Dès lors, les voies de la recherche clinique restent ouvertes, et comprennent toujours trois axes principaux : poursuite de l’effort de développement des nouvelles molécules, optimisation des approches chirurgicales et recherche de thérapeutiques alternatives non médicamenteuses.

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