Nosologie :

En 1956, Lyell décrit quatre patients à l’aspect ébouillanté, évoquant une nécrolyse épidermique d’origine toxique.

En réalité, la publication originale de Lyell portait sur trois pathologies totalement distinctes : l’érythème pigmenté fixe (EPF) généralisé, l’épidermolyse staphylococcique d’origine toxinique (staphylococcal scalded skin syndrome [SSSS]) et le syndrome de Lyell ou nécrolyse épidermique toxique (NET), seule détaillée ici.

En 1922, Stevens et Johnson avaient rapporté deux observations d’enfants présentant une éruption cutanée disséminée fébrile associée à une stomatite érosive et une atteinte oculaire sévère.

Les lésions cutanées étaient faites de macules discrètes rouge foncé, comprenant parfois un centre nécrotique.

En fait, il apparut très vite que NET et syndrome de Stevens-Johnson (SJS) étaient des maladies proches : atteinte muqueuse souvent superposable, évolution possible d’un SJS sévère vers une NET par confluence des lésions initiales, association chez un même malade de macules en cible et de lésions d’épidermolyse proprement dite, mêmes médicaments inducteurs dans la majorité des cas.

Ces faits ont plaidé pour l’existence d’un spectre de l’érythème polymorphe (EP) dont le SJS et a fortiori la NET constitueraient les formes ultimes.

Toutefois, l’assimilation ne pouvait être totale et des difficultés nosologiques persistaient ; en particulier, la confusion était maximale entre EP majeur et SJS.

En 1992, un groupe d’experts internationaux s’est réuni pour proposer une classification clinique et une définition unanime de l’EP, du SJS et de la NET. Cette classification a permis de séparer l’EP du spectre SJS/NET.

– l’EP bulleux associe un décollement cutané inférieur à 10 % de la surface corporelle (SC) et des cocardes typiques (ou atypiques mais en relief et palpables) ;

– le SJS associe un décollement cutané inférieur à 10 % de la SC, des cocardes atypiques planes et non palpables, et des macules érythémateuses purpuriques étendues ;

– le syndrome frontière SJS/NET associe un décollement cutané compris entre 10 et 30 % de la SC, des cocardes atypiques planes et non palpables, et des macules érythémateuses purpuriques étendues ;

– la NET avec macules associe un décollement cutané supérieur à 30 % de la SC, des cocardes atypiques planes et non palpables, et des macules érythémateuses purpuriques étendues ;

– la NET sans macules correspond à un décollement cutané supérieur à 10 % de la SC avec un décollement cutané en larges lambeaux sans autre lésion.

Les formes muqueuses pures d’EP et de SJS constituent cependant la limite de cette classification. Plusieurs études récentes ont confirmé l’intérêt de cette nouvelle classification.

La première a testé cette classification sur 76 malades et a permis de montrer qu’il existait bien une corrélation entre l’aspect clinique et l’étiologie, à savoir que l’EP est plus souvent d’origine infectieuse, en particulier herpétique, alors que le SJS est quasiment toujours lié à une étiologie médicamenteuse.

Cette distinction étiologique semble à l’heure actuelle acceptée par la quasi-totalité des auteurs.

D’autres études ont mis en évidence des différences histologiques entre EP et SJS.

Une étude rétrospective de 38 cas a montré que dans l’EP il existe moins de nécrose épidermique, un infiltrat inflammatoire dermique plus important et une exocytose plus importante que dans le SJS et inversement.

Une autre étude portant sur 111 cas a également montré des différences histologiques entre EP et SJS/NET.

Celle-ci retrouvait un infiltrat lymphocytaire plus dense et une extravasation érythrocytaire plus importante dans l’EP que dans le SJS et la NET.

Enfin, une troisième étude histologique et immunohistochimique est venue confirmer qu’il existait bien un infiltrat inflammatoire différent en nature et en densité entre NET et EP.

Ainsi, il est désormais possible de séparer l’EP du spectre SJS/NET grâce à des critères étiologiques, cliniques et histologiques.

Épidémiologie :

La NET a été observée dans le monde entier sans prédilection ethnique particulière.

Une étude épidémiologique réalisée en France et en Allemagne entre 1980 et 1985 donne pour les deux pays une fréquence identique de survenue de 1 à 1,3 nouveau cas de NET par million d’habitants et par an, ce qui correspond à 333 cas en France et à 259 cas en Allemagne durant cette période.

Plus récemment, une autre étude épidémiologique allemande réalisée entre 1990 et 1992 rapportait une incidence de 1,89 cas de NET et de SJS par million d’habitants et par an.

De même, des incidences de 1,4 à Singapour et de 1,2 en Italie ont été rapportées ces dernières années. Quoi qu’il en soit, la NET reste une maladie rare.

Causes :

La principale cause de la NET est médicamenteuse.

La NET constitue 1 % des réactions cutanées aux médicaments nécessitant l’hospitalisation. Dans une série de 90 NET, un médicament suspect était clairement retrouvé dans 90 % des cas.

En 1956, dans la description princeps, Lyell suspectait au moins dans un cas une origine médicamenteuse.

Cette origine s’est rapidement confirmée, une fois le SSSS bien individualisé de la NET.

La recherche du médicament responsable chez des patients souvent polymédicamentés impose une enquête méticuleuse.

On peut d’ailleurs « mettre a priori en doute » l’interrogatoire des patients atteints de NET qui réfutent toute prise médicamenteuse.

Dans une série de 87 patients, seulement trois ont dénié toute prise médicamenteuse avant le début de la NET. Cependant, la preuve formelle de l’origine médicamenteuse fait habituellement défaut.

En effet, il n’existe pas à ce jour de tests suffisamment fiables qui permettent de prouver un lien de cause à effet entre un cas de NET et une drogue spécifique.

Le test de réintroduction ne doit pas être réalisé car, même s’il est rarement positif, il ne présente pas d’intérêt dans la NET.

Les autres tests in vitro disponibles n’ont pas été étudiés de manière adéquate.

Le test MIF (inhibition de la migration des macrophages) utilisé dans deux cas a permis de retrouver le médicament responsable mais cette étude doit être confirmée sur un plus grand nombre de malades.

Les tests épicutanés ont une très mauvaise sensibilité dans le SJS/NET puisqu’une étude récente a montré que ce test n’était positif que dans deux cas sur 22.

En fait, seuls les critères d’imputabilité du médicament mis au point par les Centres de pharmacovigilance fournissent, lorsqu’ils sont adaptés aux problèmes de la NET, un outil fiable et intéressant.

Ces critères sont en premier lieu chronologiques : un délai de 7 à 21 jours entre la première prise du médicament et l’apparition des premiers signes est considéré comme « très suggestif ».

Dans l’étude Severe Cutanenous Adverse Reactions (SCAR), le risque relatif de faire une NET avec un médicament pris au long cours était très largement maximal dans les 2 premiers mois du traitement.

Après 2 mois, ce risque devenait très faible, voire nul pour certains médicaments.

À côté des critères chronologiques, des critères sémiologiques sont examinés : en l’absence de tableau clinique spécifique d’un médicament particulier, il faut rechercher une exceptionnelle cause non médicamenteuse.

Lorsque plusieurs médicaments ont une imputabilité intrinsèque (chronologique et sémiologique) identique, c’est celui dont l’imputabilité extrinsèque (bibliographie) est la plus élevée qui est retenu en premier.

L’imputablité de certains médicaments comme les antibiotiques et les analgésiques-antipyrétiques est habituellement difficile car ils sont souvent administrés pour des symptômes grippaux, déjà parfois prodromes de la NET.

De nombreux médicaments ont été rapportés comme responsables de NET.

En 1993, une revue de la littérature anglophone et francophone a permis de dresser une liste de 146 médicaments responsables de NET.

Depuis cette date, de nombreux autres médicaments ont été rapportés et il est impossible de tous les citer ici ; néanmoins, quelques-uns doivent être connus des dermatologues : griséofulvine, fluconazole, terbinafine, thiabendazole, méthotrexate, bléomycine et bien sûr des antibiotiques tels que les quinolones et les tétracyclines. Cependant, pour la plupart de ces médicaments, il ne s’agit que de cas isolés.

Compte tenu de la fréquence des cas rapportés, on considérait que les molécules les plus à risque de NET appartenaient à trois grands groupes : les sulfamides, les anticomitiaux et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), mais la responsabilité de tel ou tel type de médicament était toujours difficile à préciser.

De plus, le risque réel de développer une NET lors de l’utilisation d’une molécule était incalculable car il s’agissait uniquement de cas isolés ou de petites séries rétrospectives.

En 1995, les résultats d’une étude prospective européenne de type cas-témoins (étude SCAR) ont permis de préciser au mieux la responsabilité de ces médicaments dans la NET.

En comparant les médicaments utilisés chez 245 cas de SJS ou de NET aux médicaments utilisés par 1 147 témoins, cette étude a permis de montrer que le risque de SJS ou de NET était important lors de l’utilisation des sulfamides antibactériens, des anticomitiaux et en particulier la carbamazépine, le phénobarbital et les phénytoïnes, des AINS de type oxicam, de l’allopurinol, de la chlormezanone (retirée du marché) et curieusement des corticoïdes.

On constate que le risque de NET est maximal avec les sulfamides antibactériens, les anticomitiaux et les AINS oxicams.

En revanche, le risque avec les antibiotiques courants est plus faible, en particulier avec les aminopénicillines dont le risque relatif est comparable à d’autres antibiotiques comme les quinolones, les céphalosporines ou les tétracyclines.

Il est intéressant de noter qu’il n’y a pas de démonstration d’un risque associé aux autres AINS qu’oxicams.

Cette étude montre enfin que des cas rapportés de façon isolée n’ont que peu de valeur quand il s’agit de médicaments d’usage fréquent qui peuvent être associés par hasard.

Ainsi, aspirine, bêtabloquants, inhibiteurs calciques, diurétiques thiazidiques et sulfamides antidiabétiques (qui sont pourtant apparentés aux sulfamides) ne sont pas associés à un risque significatif dans l’étude SCAR même s’il existe des cas rapportés.

Depuis 1995, deux nouvelles molécules semblent être associées à un risque élevé de SJS/NET, la névirapine et la lamotrigine.

La névirapine est un antirétroviral utilisé depuis peu chez les malades atteints par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

La lamotrigine est un nouvel agent anticonvulsivant qui peut entraîner des éruptions cutanées dans 10 % des cas.

L’incidence du SJS/NET avec la lamotrigine est d’environ 1/1 000 chez les adultes et 1/50 à 1/100 chez les enfants.

Les médicaments responsables de NET doivent être pris au sens large, des additifs médicamenteux, des herbes chinoises traditionnelles ou du ginseng, des insecticides et des contacts avec des produits chimiques ayant été suspectés dans quelques cas.

D’exceptionnels cas de NET ont été attribués à des infections bactériennes sévères.

En fait, ces cas sont toujours très discutables car il s’agit en général de SSSS.

Enfin, des cas exceptionnels de NET ont été attribués à Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Yersinia enterolitica ou à des éruptions virales aiguës.

Dans une série de 126 malades où une infection était recherchée de façon exhaustive grâce à de nombreuses sérologies virales et bactériennes, seules deux infections aiguës ont pu être mises en évidence, l’une à mycoplasme, l’autre à parvovirus B19, montrant ainsi que les infections aiguës au cours de la NET sont exceptionnelles et que leur rôle comme cofacteur causal est peu probable.

Ces cas infectieux isolés ne remettent pas en cause le concept que les médicaments restent la cause très largement majoritaire de la NET.

Terrain. Facteurs de risque :

Une prédominance féminine est retrouvée chez les patients non infectés par le VIH, avec un sex-ratio de 0,6.

Aucune tranche d’âge n’est épargnée mais l’incidence est plus élevée chez le sujet âgé, probablement du fait d’une consommation médicamenteuse plus importante dans cette population.

Une étude rétrospective récente portant sur 77 patients âgés de plus de 65 ans a montré que l’incidence de la NET dans cette population était 2,7 fois plus élevée que dans une population plus jeune et que la mortalité était plus élevée chez les personnes âgées (51 % versus 25 %).

En revanche, cette étude n’a pas permis de retrouver une prédominance féminine au sein de cette population.

La NET est plus rare chez l’enfant que chez l’adulte mais il peut apparaître même chez les nouveau-nés, y compris semble-t-il après une exposition maternelle aux médicaments.

La NET de l’enfant présente un sex-ratio équilibré, une proportion plus élevée de cas idiopathiques, des anticomitiaux comme principaux inducteurs et, à l’exception d’une série, un bien meilleur pronostic que chez l’adulte.

À l’inverse, la NET chez le nourrisson semble de mauvais pronostic puisque les trois cas rapportés ont eu une issue fatale.

La NET peut être associée à certaines pathologies, en particulier le syndrome immunodéficitaire acquis (sida), la greffe de moelle osseuse allogénique et le lupus systémique.

A - NÉCROLYSE ÉPIDERMIQUE TOXIQUE ET VIRUS DE L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE :

Les patients infectés par le VIH présentent une incidence plus élevée de réactions cutanées aux médicaments.

Cette augmentation de fréquence est liée d’une part au nombre élevé de médicaments utilisés chez ces patients et d’autre part à la baisse de l’immunité.

Au cours du sida, l’incidence de la NET serait environ 1 000 fois plus élevée que dans la population générale, soit de 1/1 000 patients/an.

Le sex-ratio est différent de celui de la population générale, avec ici une majorité d’hommes comme l’a montré une série de 90 cas de NET entre 1985 et 1991.

Dans cette série, la présence de 20 malades infectés par le VIH (22 %), dont 16 hommes, permettait de calculer à titre purement indicatif un sex-ratio égal à 4 si l’on ne considère que la population VIH et un sex-ratio égal à 1 si l’on tient compte de la totalité des 90 malades.

Les principaux médicaments responsables de SJS et de NET dans la population VIH sont les sulfamides antibactériens, avec un risque estimé à 0,1 %.

Dans une série de 50 malades VIH ayant fait une NET, les médicaments responsables étaient des agents anti-infectieux dans 82 % des cas, dont 73 % de sulfamides (sulfadiazine et cotrimoxazole).

En Afrique, la thiacétazone est une cause fréquente de NET dans la population VIH.

Les médicaments antirétroviraux utilisés jusqu’à présent dans cette maladie semblaient relativement bien tolérés sur le plan cutané avec peu de SJS/NET rapportés : on ne retrouve qu’un cas de NET attribué à la zidovudine, deux cas de SJS induits par la didanosine et un cas de SJS induit par l’indinavir.

Récemment, plusieurs cas de SJS/NET ont été induits par la névirapine, un nouvel agent antirétroviral.

Cette molécule est responsable d’environ 30 % d’effets secondaires cutanés avec une incidence de SJS comprise entre 0,3 % et 1 % selon les auteurs, soit nettement supérieure aux sulfamides antibactériens.

La névirapine semble donc être devenue la molécule dont le risque de SJS/NET est le plus important dans la population VIH.

Le pronostic de la NET dans la population VIH n’est pas plus mauvais que dans la population générale.

B - GREFFE DE MOELLE OSSEUSE ALLOGÉNIQUE :

La NET est la manifestation cutanée la plus sévère de la réaction aiguë du greffon contre l’hôte (GVH), comme en témoigne la survenue de NET dans des modèles animaux de GVH et des greffés ne prenant aucun médicament.

Neuf cas de NET parmi 154 greffés de moelle (6 %) ont été observés sur une période de 6 ans.

Dans cinq cas, la NET était clairement secondaire à la GVH, alors que dans les quatre autres cas la NET était imputable à un médicament. À l’exception d’un début plus insidieux et d’une progression plus lente de la nécrose épidermique, le tableau clinique des deux variétés de NET était identique.

En prolongeant cette étude, 18 patients ont développé une NET sur les 620 (3 %) greffés entre 1978 et 1996. Cette fréquence est trop élevée pour être une coïncidence.

L’histologie des lésions cutanées précoces montrait une vacuolisation plus ou moins importante des cellules basales, une dyskératose des cellules épidermiques, un aspect de satellite cell necrosis (cellules mononucléées satellites des kératinocytes nécrosés) et un infiltrat périvasculaire superficiel mononucléé.

Dans aucun des cas l’anatomopathologiste n’a pu attribuer de manière formelle ces modifications histologiques à la GVH aiguë ou à une toxidermie.

Ces similarités histologiques entre NET secondaire au médicament et à la GVH aiguë sont d’ailleurs parfaitement décrites dans la littérature.

Dans cette série, le pronostic était sombre avec 81 % de décès quelle que soit la pathogénie de la NET après greffe de moelle osseuse (médicament ou GVH).

Plus rarement, une NET peut survenir après allogreffe hépatique.

C - NÉCROLYSE ÉPIDERMIQUE TOXIQUE ET LUPUS :

L’association NET-lupus systémique a été plusieurs fois rapportée sans que l’on sache précisément quelle est la part de l’un ou de l’autre dans le tableau réalisé.

Toutefois, l’étude SCAR a confirmé que les collagénoses étaient un facteur de risque de NET.

Une étude rétrospective a retrouvé cinq cas sur 169.

Elle a permis de montrer une survenue préférentielle dans la population noire ou orientale.

Le lupus systémique ne semble pas aggraver le pronostic de la NET.

D - AUTRES ASSOCIATIONS :

La NET serait associée significativement au groupe human leukocyte antigen (HLA) B12.

La NET de l’adulte liée à l’usage d’anticomitiaux survient dans une proportion élevée chez des patients neurochirurgicaux traités par radiothérapie pour tumeur cérébrale ou présentant un traumatisme crânien.

Enfin, la NET a également été associée avec des leucémies, des lymphomes, la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn.

De manière générale, on ne sait pas si, au cours de ces associations, la NET est secondaire uniquement à l’usage de médicaments utilisés pour traiter une maladie ou si la maladie elle-même augmente le risque.

E - NÉCROLYSE ÉPIDERMIQUE TOXIQUE ET CORTICOTHÉRAPIE AU LONG COURS :

Une étude rétrospective récente portant sur 179 NET a permis de retrouver 13 patients (7,6 %) qui étaient traités par corticothérapie générale avant le début de la NET.

L’analyse comparative des deux groupes a permis de montrer que, chez les patients sous corticothérapie, le délai entre la prise médicamenteuse et le début de la NET est allongé ainsi que le délai entre les premiers symptômes et l’hospitalisation.

En revanche, la corticothérapie générale n’empêche pas l’apparition de la NET et ne diminue pas son intensité.

Des résultats identiques avaient été retrouvés par une équipe allemande quelques années plus tôt.

Aspect clinique :

Le premier signe de certitude est l’apparition de bulles et/ou d’érosions qui sont en général précédées par des signes (érythème, conjonctivite, énanthème, fièvre) ou des symptômes (brûlures muqueuses, douleur cutanée, toux...) non spécifiques.

Ces signes et symptômes apparaissent en moyenne 48 heures avant les signes de certitude, ce qui entraîne parfois la prise de nombreux médicaments antibiotiques et/ou analgésiques-antipyrétiques.

Il faut donc faire attention à l’imputabilité à tort d’un médicament prescrit pour les symptômes initiaux.

A - LÉSIONS CUTANÉES :

L’éruption initiale est douloureuse, fébrile, atteignant le visage et la partie supérieure du tronc puis s’étend rapidement à l’ensemble du tégument avec une prédominance sur le tronc et la partie proximale des membres. Un érythème palmoplantaire douloureux et oedémateux est habituel.

La lésion cutanée élémentaire forme le plus souvent une macule à centre foncé, réalisant une « cocarde » atypique en raison des bords moins réguliers et non oedémateux.

Un érythème scarlatiniforme extensif initial est moins fréquemment observé.

La durée d’extension maximale est habituellement de 2 à 3 jours, parfois quelques heures, rarement 1 semaine.

Les zones cutanées soumises à compression (sous-vêtements, ceintures...) sont curieusement moins atteintes.

Le soleil constitue peut-être un facteur aggravant.

À la phase d’état, la NET réalise typiquement dans les régions atteintes un décollement épidermique en « linge mouillé ».

Le signe de Nikolsky est positif sur la plupart du tégument.

L’épiderme entier se décolle, en particulier dans les zones de pression (face postérieure des épaules, fesses) ou traumatisées (électrodes adhésives), et fait place à un derme rouge suintant.

Ailleurs, l’épiderme pâle et nécrotique reste en place mais prend un aspect plissé.

L’ensemble du tégument peut être atteint avec 100 % de décollement de l’épiderme.

L’extension de l’épidermolyse doit être appréciée quotidiennement car elle constitue le facteur pronostique essentiel et un guide pour le traitement.

Elle est habituellement exprimée en pourcentage de la SC atteinte (body surface area [BSA]) en utilisant les mêmes tables que pour les brûlés.

Cette évaluation précise du décollement pose parfois des problèmes pratiques difficiles.

Le siège de la NET est parfois atypique, atteignant avec prédilection une jambe lymphoedémateuse ou épargnant au contraire une zone de peau ayant été greffée ainsi que la zone de prise de greffe.

B - ATTEINTE MUQUEUSE :

Une atteinte muqueuse est présente chez la majorité des patients (85 à 95%), précédant les lésions cutanées de 1 à 3 jours dans environ un tiers des cas.

Les localisations sont par ordre de fréquence : l’oropharynx, les yeux, les organes génitaux, l’anus.

Ces érosions sont douloureuses et responsables de lésions croûteuses des lèvres, d’une hypersialorrhée, de difficultés d’alimentation, de photophobie et de brûlures mictionnelles. Les lésions oculaires nécessitent une attention toute particulière en raison du risque élevé de séquelles.

Une étude rétrospective récente a montré qu’une atteinte oculaire était présente en phase aiguë dans 37 cas sur 54 (69 %) de SJS douloureux, les paupières souvent adhérentes, toute tentative de séparation entraînant perte des cils et détachement de l’épiderme des paupières.

Les érosions conjonctivales pseudomembraneuses ont tendance à former des synéchies entre paupières et conjonctives.

Kératite et érosions cornéennes sont moins fréquentes.

Un syndrome sec peut apparaître dès les premiers jours.

Les lésions génitales sont elles aussi très fréquentes à la phase aiguë.

Chez la femme, elles ont été retrouvées dans 70 % des cas d’une série rétrospective de 40 malades.

Dans 24 cas sur 28 (89 %), l’atteinte était uniquement vulvaire avec présence d’érosions et d’ulcérations douloureuses et dans trois cas sur 28 (11 %) l’atteinte était mixte, vulvaire et vaginale, avec présence de vaginites érosives et extensives.

Ces lésions vulvovaginales peuvent être responsables de douleurs, brûlures, prurit, sécheresse ou écoulement purulent.

Histologie :

Pour des raisons médico-légales (nécessité d’« affirmer » cet accident iatrogène tant pour les patients que pour la pharmacovigilance), la biopsie cutanée est systématique.

L’histologie montre typiquement une nécrose de la totalité de l’épiderme, se détachant d’un derme peu altéré.

La biopsie extemporanée en peau totale (que nous préférons à l’analyse d’un fragment d’épiderme décollé) différencie en quelques heures la nécrose totale de la NET et le décollement superficiel du SSSS.

De même, la biopsie cutanée permet de différencier la NET de l’EP depuis que plusieurs études ont montré des différences histologiques entre ces deux entités.

Le derme superficiel montre une infiltration modérée par des cellules mononucléées sans altération vasculaire.

Les modifications épidermiques débutent dans la couche basale avec un oedème intercellulaire associé à une exocytose modérée des cellules mononucléées qui vont progressivement envahir la totalité de la couche de Malpighi.

Des contacts étroits entre cellules mononucléées et dyskératosiques (satellite cell necrosis) peuvent être observés.

À un stade plus avancé, la nécrose des cellules basales s’étend à tout l’épiderme.

Dans notre expérience, l’immunofluorescence directe (IFD) a toujours été négative, sauf en cas de lupus systémique associé.

La microscopie électronique montre une lamina densa constituant le plancher de la bulle et interrompue de manière discontinue.

Les cellules nécrotiques présentent une kératine en « paquets » et prédominent dans la couche basale.

Évolution et séquelles :

Le derme à nu saigne facilement et se recouvre de croûtes.

La régénération épidermique débute après quelques jours, alors même que la maladie est parfois encore évolutive.

La majorité du tégument est réépithélialisée en 2 à 3 semaines.

La cicatrisation des régions périorificielles et de pression est souvent plus longue à obtenir.

La durée moyenne d’hospitalisation est d’environ 3 à 4 semaines.

Les érosions cutanées guérissent habituellement sans cicatrices, sauf parfois au niveau des sites d’infection ou de pression.

Les troubles de pigmentation (hypo- et/ou hyperpigmentation), presque constants, régressent lentement avec le temps.

La chute des ongles est habituelle et la repousse peut être anormale, voire absente. La plupart des patients se plaignent d’une hypersudation.

Un effluvium télogène est possible. Les érosions muqueuses persistent parfois pendant des semaines et peuvent laisser des cicatrices atrophiques ou des synéchies.

A - SÉQUELLES OCULAIRES :

Les séquelles oculaires restent les plus sévères, atteignant de 40 à 50 % des survivants.

Quelques patients peuvent avoir un larmoiement chronique par obstruction du canal lacrymal.

Cependant, la plupart du temps, on observe un syndrome sec mis en évidence par le test de Schirmer, associé à une infiltration lymphocytaire des glandes salivaires identique à celle observée dans le syndrome de Sjögren.

Le syndrome sec, la perte des cils, la prolifération épithéliale avec métaplasie malpighienne et la néovascularisation de la conjonctive et de la cornée participent au syndrome oculaire post-NET avec kératite ponctuée et formation d’un « pannus » cornéen, responsable de photophobie, de brûlures oculaires, d’altération de l’acuité visuelle et même à terme de cécité.

L’atteinte oculaire peut évoluer au cours du temps avec parfois de sévères complications plus de 20 ans après l’épisode initial, ce qui souligne l’importance d’un suivi ophtalmologique au long cours.

B - SÉQUELLES GÉNITALES :

La cicatrisation des érosions génitales est plus longue de 1 à 3 semaines comparativement à la peau.

Dans une série rétrospective de 40 femmes, des séquelles vulvaires et vaginales ont été retrouvées dans cinq cas (12,5 %) mais la fréquence de ces séquelles est probablement sous-estimée car seulement 18 femmes sur 40 ont pu être retrouvées.

Les séquelles peuvent survenir très tôt, dès la phase aiguë, mais peuvent aussi apparaître tardivement, 12 mois après la phase aiguë.

Il peut s’agir d’atrophie vulvaire, de synéchies entre petites et grandes lèvres ou au niveau de la fourchette, de sténose vestibulaire, de synéchies intravaginales ou de sténose du canal vaginal.

Elles peuvent être responsables de dyspareunie ou d’apareunie, ou d’anomalies menstruelles.

Afin d’éviter ces séquelles génitales, un traitement local par gel lubrifiant doit être instauré dès le début de la phase aiguë, associé à une surveillance gynécologique régulière.

L’utilisation d’un moule souple intravaginal semble difficile et pourrait favoriser une surinfection.

Le phimosis est chez l’homme la principale séquelle génitale.

Complications :

A - ATTEINTE VISCÉRALE :

Une atteinte systémique est habituelle dans la NET.

Il est maintenant prouvé que certaines manifestations viscérales, en particulier les atteintes digestive et respiratoire, sont spécifiques de la NET, c’est-àdire liées à un processus de destruction de l’épithélium.

1- Syndrome général :

Fièvre et syndrome grippal précèdent souvent de 1 à 3 jours la survenue des lésions cutanéomuqueuses.

Une fièvre élevée est habituelle au cours de la NET et persiste parfois jusqu’à la cicatrisation cutanée complète, même en l’absence de surinfection.

En revanche, une chute brutale de la température peut évoquer un sepsis sévère.

Asthénie, douleur cutanée et anxiété sont extrêmes.

Agitation et confusion sont fréquentes, traduisant souvent des complications hémodynamiques ou un sepsis.

2- Atteinte respiratoire :

L’atteinte respiratoire clinique est fréquente et toujours inquiétante.

Elle pose habituellement un problème au clinicien, d’autant plus qu’il s’agit d’un facteur majeur de mortalité.

L’expectoration de moules cylindriques bronchiques et la constatation autopsique d’érosions trachéales et bronchiques chez quelques patients ont plaidé indirectement pour une atteinte spécifique de l’épithélium respiratoire.

En 1997, une étude prospective portant sur 37 malades consécutifs a permis de mettre en évidence cette atteinte bronchique spécifique.

L’atteinte spécifique de l’épithélium bronchique a été retrouvée chez dix malades (27 % des cas).

Elle débute dans les 4 premiers jours de l’atteinte cutanée et ne semble pas être corrélée à l’étendue de la surface cutanée atteinte, ni à un médicament particulier.

Elle doit être suspectée devant l’apparition d’une dyspnée, d’une hypoxémie sévère ou d’une hypersécrétion bronchique faite d’un liquide jaune clair non purulent.

La radiographie pulmonaire est normale dans huit cas sur dix mais peut révéler la présence d’un infiltrat interstitiel témoin d’un oedème pulmonaire (deux cas sur dix).

La fibroscopie bronchique montre à un stade précoce un aspect en « verre dépoli » blanchâtre, puis rapidement des décollements de boudin muqueux apparaissent, laissant à nu la muqueuse ulcérée.

Le décollement de l’épithélium bronchique peut atteindre la totalité de l’arbre respiratoire.

Les prélèvements bronchiques permettent d’éliminer une étiologie infectieuse.

Les biopsies bronchiques confirment la nécrose de l’épithélium.

L’évolution est marquée dans six cas sur dix par l’apparition d’une complication pulmonaire entre les septième et quinzième jours à type de pneumonie bactérienne, d’oedème pulmonaire ou d’atélectasie.

L’atteinte bronchique spécifique est de mauvais pronostic puisqu’une ventilation mécanique est nécessaire dans neuf cas sur dix et une évolution fatale survient dans sept cas sur dix.

À côté de cette atteinte bronchique spécifique, la NET peut se compliquer d’autres atteintes pulmonaires ou laryngées comme épiglottite, atélectasie, pneumopathie infectieuse et surtout oedème pulmonaire avec risque de syndrome de dépression respiratoire aiguë (SDRA).

Quand ces complications surviennent en l’absence d’atteinte bronchique spécifique, elles semblent de meilleur pronostic avec guérison après un traitement adapté.

Cependant, il peut persister des séquelles pulmonaires plus de 1 an après la NET, comme le montre l’absence de normalisation des tests pulmonaires (baisse de la diffusion du monoxyde de carbone) chez quatre malades.

3- Atteinte digestive :

L’atteinte du tube digestif par nécrose spécifique de l’épithélium a été confirmée ces dernières années.

La nécrose peut atteindre tout le tube digestif et apparaît le plus souvent au même moment que l’atteinte cutanée.

La symptomatologie est non spécifique et dépend de la topographie de l’atteinte :

– dysphagie, hématémèse ou vomissement de boudin muqueux en cas d’atteinte oesophagienne, avec risque d’oesophagite nécrotique et de sténose cicatricielle ;

– douleur abdominale, diarrhée aqueuse ou sanglante, hémorragie intestinale avec élimination par voie basse de manchon fibrinoleucocytaire ou de boudin muqueux en cas d’atteinte intestinale ; celle-ci peut se compliquer de perforation colique avec péritonite et septicémie à point de départ digestif et de sténose segmentaire du tube digestif.

L’endoscopie digestive peut montrer une simple muqueuse érythémateuse et congestive, des érosions et ulcérations muqueuses ou parfois un aspect de colite pseudomembraneuse avec fausses membranes.

Les sténoses segmentaires sont précisées au mieux par le transit du grêle.

L’histologie montre une nécrose plus ou moins complète de la muqueuse, un oedème du chorion avec un discret infiltrat lymphocytaire sans polynucléaire témoignant du caractère superficiel des lésions.

Il n’y a pas d’atteinte de la musculaire muqueuse et de la musculeuse, ni de lésion vasculaire.

L’atteinte digestive spécifique est de mauvais pronostic, avec un nombre important de décès dans les quelques cas rapportés.

Le traitement repose sur la nutrition parentérale et la résection chirurgicale précoce en cas de sténose segmentaire du tube digestif ou de perforation colique.

À côté de cette atteinte spécifique, d’autres manifestations digestives peuvent survenir.

Près de la moitié des patients présentent une élévation significative des transaminases sériques (deux à trois fois la normale).

Une hépatite franche est présente dans environ 10 % des cas, peut-être secondaire à divers facteurs (médicaments, sepsis, hypovolémie).

L’hyperamylasémie est fréquente, retrouvée dans environ un tiers des cas, mais elle est rarement d’origine pancréatique.

Elle est habituellement d’origine salivaire et semble être corrélée à la survenue d’un syndrome sec post-NET.

L’hyperamylasémie pourrait ainsi constituer un marqueur pronostique de l’atteinte oculaire au cours de la NET.

Toutefois, quelques rares cas de pancréatite aiguë véritable ont été rapportés.

4- Atteinte rénale :

Alors que les troubles de la fonction rénale sont particulièrement fréquents, seuls de très rares cas de glomérulonéphrite ont été rapportés, dont la spécificité n’est pas certaine.

De même, la spécificité des cas autopsiques de nécrose tubulaire aiguë (NTA) rapportés est discutable car la NTA est le plus souvent induite par un choc septique.

Récemment, une étude prospective portant sur dix malades a retrouvé une protéinurie dans 60 % des cas, le plus souvent inférieure à 1g/24 heures et une microalbuminurie élevée dans 100 % des cas, traduisant une atteinte glomérulaire.

Par ailleurs, une élévation parfois importante des enzymes urinaires (NAG [N-acétyl-D-glucosaminidase] et AAP [alanineaminopeptidase]) a été retrouvée chez les dix malades, révélant une atteinte tubulaire proximale.

Ces atteintes glomérulaires et tubulaires pourraient être spécifiquement liées à la NET par le biais de la toxicité directe des cytokines sur les structures rénales.

En l’absence d’étude histologique par ponction-biopsie (éthiquement difficile chez ce type de malades), l’atteinte rénale spécifique est impossible à prouver.

5- Anomalies hématologiques :

Elles sont presque constamment retrouvées.

L’anémie, quasiment présente chez tous les patients, est d’étiologie multifactorielle (érythroblastopénie notamment).

Nous avons observé une lymphopénie chez 90 % des patients, secondaire à une déplétion sélective et transitoire en lymphocytes T helper CD4 +.

La neutropénie est observée dans 30 % des cas et la thrombopénie dans 15 % des cas. Une hyperéosinophilie est très inhabituelle.

6- Autres anomalies :

L’augmentation sérique de la créatine-kinase est fréquente, retrouvée dans 50 % des cas d’une série de 40 NET.

Son étiologie n’est pas encore parfaitement déterminée mais elle n’est probablement pas liée à la nécrose kératinocytaire comme cela avait été suspecté.

L’apparition retardée de lésions næviques éruptives a été rapportée.

Il s’agit habituellement de nævus composés ou jonctionnels, sans signe de dysplasie.

Plus rarement, il peut s’agir de l’extension d’un nævus préexistant qui se propage en coulée sur une cicatrice d’une lésion bulleuse.

Enfin, l’apparition d’ossification hétérotopique limitant la mobilité des articulations des coudes et des genoux a été rapportée dans un cas.

B - CONSÉQUENCES DE L’ÉPIDERMOLYSE EXTENSIVE : LE « SYNDROME DE DÉTRESSE CUTANÉE AIGUË » :

La plupart des manifestations viscérales observées dans la NET sont identiques à celles observées dans les brûlures étendues.

Ces manifestations, proportionnelles à l’importance de la destruction épidermique, sont non spécifiques et de mécanisme imparfaitement élucidé.

Cependant, elles accréditent le fait de considérer la peau comme un organe extrêmement complexe avec des fonctions régulatrices multiples.

Le concept de « syndrome de détresse cutanée aiguë » peut aider à comprendre à la fois la nature et la sévérité de l’atteinte polyviscérale secondaire à la destruction cutanée étendue.

1- Pertes liquidiennes :

Il existe une perte de la fonction barrière (stratum corneum) qui permet normalement d’éviter la perte des liquides biologiques et de protéger l’organisme des dangers de l’environnement.

La bulle de la NET contient approximativement 40 g/L de protides et des électrolytes en concentration identique à celles du plasma. Les pertes cutanées quotidiennes totales avoisinent 3 à 4L en moyenne chez les patients adultes avec une nécrose épidermique de 50 % de la surface cutanée.

En l’absence de remplissage adapté s’installe plus ou moins rapidement une hypovolémie sévère avec ses risques d’insuffisance rénale organique et de défaillance cardiaque.

2- Infection :

L’épiderme nécrosé et les exsudats favorisent la prolifération de nombreux micro-organismes (nosocomiaux notamment) susceptibles d’entraîner une infection systémique, et ce d’autant plus qu’il existe une destruction de la barrière mécanique et des altérations des mécanismes de défense normaux de l’hôte.

Les infections systémiques sévères restent une cause importante de décès dans la NET.

Les lésions cutanées sont habituellement colonisées durant les premiers jours par Staphylococcus aureus puis secondairement par les bacilles à Gram négatif provenant de la flore digestive, en particulier Pseudomonas aeruginosa.

Staphylococcus aureus est responsable de sepsis systémique à point de départ cutané.

Les cathéters centraux et les voies périphériques comportent un risque élevé de dissémination infectieuse, en particulier lorsqu’ils sont posés en peau lésée ou périlésionnelle.

Enfin, le sepsis à point de départ digestif peut survenir alors même que la peau n’est pas colonisée par la même souche.

L’utilisation des corticoïdes et des antibiotiques à large spectre favorise la sélection de souches microbiennes inhabituelles (Candida albicans) ou multirésistantes.

L’infection cutanée peut ralentir la réépidermisation, favoriser la survenue des chéloïdes et même être à l’origine de cellulite.

La gravité du sepsis dans la NET souligne l’importance d’une approche bactériologique réfléchie.

Savoir interpréter une fausse positivité des hémocultures par contamination cutanée, évaluer régulièrement de manière semi-quantitative l’écologie cutanée (cartes bactériennes) et surveiller la survenue des signes indirects de sepsis constituent les principes essentiels d’une telle approche.

3- Troubles de la thermorégulation :

La fièvre et les tremblements sont habituels dans la NET, même en l’absence d’infection caractérisée.

L’interleukine 1 (IL1) d’origine épidermique joue probablement un rôle prédominant dans les fièvres induites.

Les tremblements sont le reflet d’un hypercatabolisme musculaire nécessaire pour maintenir une température centrale élevée chez ces patients dont la peau n’assure plus son rôle dans la thermorégulation.

Chez certains patients, en particulier les enfants, la température corporelle est dépendante de la température externe.

Dans ce cas, élever la température de la chambre permet de contrôler partiellement le trouble de la thermorégulation.

Chez l’adulte, l’hypothermie est inhabituelle et traduit plus souvent une infection sévère qu’un effet délétère des traitements.

4- Augmentation de la consommation énergétique :

La réponse métabolique de l’organisme à la destruction épidermique étendue a été largement étudiée chez les brûlés.

L’IL1 d’origine épidermique, comme le cortisol et les catécholamines, joue un rôle clé comme médiateur de cette réponse (hypercatabolisme).

Le rôle de l’IL1 dans l’état hypermétabolique de la NET est probable.

Nous avons retrouvé un taux élevé d’IL1 biologiquement active dans le liquide de bulles de patients avec une NET.

Ces différentes constatations nous ont fait calquer la politique énergétique de la NET sur celle des brûlés et nous ont conduit aux conclusions suivantes :

– la déperdition énergétique augmente avec l’extension des lésions cutanées (le métabolisme basal est doublé quand le BSA est supérieur ou égal à 50 %) ;

– une température externe inférieure à 25 °C augmente la déperdition énergétique ;

– les pertes protéiques (exsudation cutanée, hypercatabolisme) peuvent atteindre 100 à 200 g/j ;

– l’inhibition de la sécrétion insulinique et/ou la résistance tissulaire périphérique à l’insuline est fréquente, entraînant l’élévation de la glycémie et souvent une glycosurie franche ; ces troubles de la glycorégulation sont responsables d’une augmentation du catabolisme des acides aminés.

5- Anomalies immunologiques :

Diverses anomalies de la réponse immune, décrites chez des patients avec des brûlures étendues, ont également été retrouvées dans la NET. Elles comprennent une diminution du chimiotactisme et de la phagocytose des

polynucléaires, une déplétion en immunoglobulines sériques, une diminution du nombre de lymphocytes T CD4+ circulants, une altération de la réponse lymphocytaire in vitro après stimulation antigénique, une diminution de la réponse cytolytique T et de l’activité natural killer.

L’IL1 et le tumour necrosis factor alpha (TNFa libérés par les kératinocytes jouent probablement, tout comme d’autres médiateurs, un rôle important dans la survenue des effets systémiques de la NET.

Pronostic :

À la différence du SSSS, la NET constitue une maladie à morbidité sévère et à forte mortalité.

Dans les premiers cas rapportés, quand on pensait qu’il s’agissait d’une seule et même maladie, la mortalité globale était d’environ 25 %.

En réalité, la mortalité avoisine 0 % pour le SSSS et 30 % pour la NET.

La mortalité du syndrome frontière SJS/NET est d’environ 10 % et celle du SJS est de 5 %.

Le sepsis (Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa) est une cause importante de mortalité.

L’oedème pulmonaire, l’embolie pulmonaire et les hémorragies digestives ont également été incriminés.

L’atteinte pulmonaire est un facteur majeur de mortalité.

Le décès se fait dans un tableau de défaillance multiviscérale, avec en particulier SDRA, dans lequel on a du mal à faire la part du sepsis et de l’atteinte pulmonaire spécifique (les deux étant souvent intriqués).

Les facteurs pronostiques péjoratifs sont :

– l’atteinte pulmonaire : baisse de la pression partielle en oxygène ou de la réserve alcaline ;

– l’âge du patient ;

– le pourcentage de peau décollée ;

– l’élévation de l’urée sanguine ;

– l’arrêt tardif du médicament responsable ;

– le retard à l’hospitalisation en milieu spécialisé (facteur de surmortalité dans une analyse multivariée de NET en service de brûlés) ;

– la corticothérapie générale. Une étude récente a permis de valider un indice pronostique de la NET, le SCORTEN.

Cet indice permet de prédire statistiquement, à partir de paramètres cliniques et biologiques recueillis à l’admission, la mortalité au cours de la NET.

Les paramètres du SCORTEN sont :

– âge supérieur à 40 ans ;

– fréquence cardiaque supérieure à 120/min ;

– présence d’un cancer ou d’une hémopathie ;

– surface cutanée décollée supérieure à 10 % ;

– urée supérieure à 10 mmol/L ;

– bicarbonates totaux inférieurs à 20 mmol/L ;

– glycémie supérieure à 14 mmol/L.

Diagnostic différentiel :

Parfois cliniquement proche de la NET, les diagnostics suivants ne peuvent être éliminés que grâce à la biopsie cutanée systématique avec étude histologique et IFD.

A - ÉPIDERMOLYSE STAPHYLOCOCCIQUE :

Le staphylococcal scaled skin syndrome (SSS) atteint essentiellement le nourrisson et l’enfant, exceptionnellement l’adulte (qui présente habituellement une maladie sous-jacente sévère).

Les muqueuses ne sont pas atteintes (à l’exception d’une habituelle conjonctivite).

En quelques heures, on observe une extension de l’éruption érythémateuse d’où se détachent de grands lambeaux épidermiques avec un signe de Nikolsky positif.

Il n’y a pas de lésions à type de cible et le décollement est nettement superficiel.

Histologiquement, le décollement, qui est plus superficiel que dans la NET, apparaît dans et sous la couche granuleuse.

L’examen extemporané permet un diagnostic rapide.

Le SSSS est secondaire à des toxines (épidermolysines) produites par certaines souches de staphylocoque doré (essentiellement phage du groupe II).

Les staphylocoques responsables sont habituellement présents au niveau d’une infection purulente focale.

Les antibiotiques entraînent un arrêt de l’épidermolyse en quelques heures.

Une observation de SSSS avec un clivage sous-épidermique rend théoriquement possibles des confusions histologiques avec la NET.

B - « TOXIC SHOCK SYNDROME » (TSS) :

Les manifestations cutanées habituelles du TSS (érythème diffus suivi par une desquamation palmoplantaire secondaire) sont habituellement très différentes de celles de la NET.

Seuls des cas exceptionnels de TSS bulleux pourraient être confondus avec une NET.

C - AUTRES ACCIDENTS MÉDICAMENTEUX CUTANÉS :

– L’EPF bulleux généralisé prête souvent à confusion avec la NET, ce qui a d’ailleurs été probablement le cas pour un des patients de la description originale de Lyell.

Les lésions arrondies et bien limitées, l’absence de lésions en cible, la rareté des érosions muqueuses et un antécédent identique avec le même médicament sont en faveur de l’EPF bulleux généralisé, maladie plus rare que la NET.

Certains médicaments inducteurs sont communs aux deux maladies, en particulier les barbituriques, les sulfamides et la pyrazolone.

L’EPF laisse une pigmentation résiduelle et réapparaît de manière pathognomonique après tests de provocation (qui doivent être évités dans les cas généralisés).

– Les dermatoses bulleuses à immunoglobulines A linéaires médicamenteuses peuvent parfois mimer une NET.

Le médicament le plus souvent rapporté dans la littérature est la vancomycine.

L’histologie et surtout l’IFD permettent de les différencier de la NET.

– La pustulose exanthématique aiguë généralisée peut ressembler à la NET lorsque les pustules confluent sur une érythrodermie généralisée.

L’histologie permet ici aussi de faire la différence en montrant un décollement sous-corné par confluence de pustules.

D - BRÛLURES ET BULLES CHEZ LES PATIENTS COMATEUX :

Les brûlures du second degré, notamment chimiques, et les bulles survenant chez les patients comateux peuvent ressembler à la NET.

Les muqueuses ne sont habituellement pas atteintes et la topographie des lésions est limitée aux zones exposées à l’agent brûlant ou aux zones de pression chez les patients comateux.

E - AUTRES DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS :

La varicelle est parfois confondue avec un SJS.

Certaines éruptions maculopapuleuses sévères, en particulier dans la population VIH, sont parfois étiquetées à tort SJS en raison de la présence d’une desquamation, d’érosions des bourses et de chéilite.

Physiopathologie :

La physiopathologie exacte de la NET demeure inconnue.

Toutefois, des progrès récents ont permis de montrer qu’il existait d’une part des anomalies du métabolisme médicamenteux, et d’autre part une réponse immune, probablement de type cytotoxique à médiation cellulaire.

A - ANOMALIES DU MÉTABOLISME MÉDICAMENTEUX :

1- Déficit de détoxification de certains métabolites réactifs :

La toxicité d’un médicament peut parfois être due à l’accumulation exagérée de ses métabolites réactifs dans l’organisme.

Cette accumulation peut elle-même être due à un métabolisme anormal du médicament.

Dans les NET et SJS liés aux sulfamides et aux anticomitiaux, un déficit de la détoxification des métabolites réactifs a été démontré.

Ce défaut de détoxification semble être constitutionnel et génétiquement transmis puisque le même déficit a été retrouvé chez l’un des parents dans les quatre cas testés.

2- Acétylation lente :

L’acétylation joue un rôle important dans le métabolisme de certains médicaments.

En particulier, elle est une des voies majeures de détoxification des sulfamides. Un génotype d’acétylation lente prédispose à des réactions secondaires à certains médicaments.

Dans une étude récente, 90 % des malades ayant fait une NET ou un SJS aux sulfamides avaient un génotype d’acétylation lente.

Dans une étude comparable portant sur 15 cas de SJS et de NET, un génotype d’acétylation lente a été retrouvé chez tous les patients alors que seuls quatre cas sur 15 étaient liés à un sulfamide, ce qui semble montrer qu’un génotype d’acétylation lente est un facteur de risque de SJS et de NET.

B - RÉPONSE IMMUNITAIRE :

De nombreux arguments plaident en faveur d’une réaction cytotoxique à médiation cellulaire dirigée contre les cellules épidermiques :

– le délai entre la prise médicamenteuse et la réaction, qui est de 7 à 21 jours lors d’un premier épisode mais se raccourcit nettement, parfois moins de 2 jours, en cas de récidive lors de la réintroduction du médicament responsable, ce qui suggère une sensibilisation primaire et une mémoire immunologique ;

– l’association à certains groupes HLA ou à des maladies autoimmunes ; l’association de la NET avec le lupus érythémateux systémique ou d’autres maladies auto-immunes d’une part, la survenue fréquente d’un syndrome de Sjögren dans les suites de NET d’autre part, sont également en faveur d’une réaction immune ;

– les similitudes histologiques et immunologiques avec la GVH aiguë cutanée ; la réponse immune au cours de la NET semble être proche de la réaction cytotoxique à médiation cellulaire observée au cours des GVH aiguës cutanées avec aspects histologiques de satellite cell necrosis qui correspondent à des lymphocytes accolés aux kératinocytes nécrosés ;

– la positivité de certains patch-tests plaide aussi pour un processus immun ;

– la nature de l’infiltrat cutané est très évocateur d’un mécanisme immun cytotoxique à médiation cellulaire ; l’infiltrat dermique est majoritairement constitué de lymphocytes CD4+ (helper) alors que l’épiderme et le liquide de bulles sont envahis par des lymphocytes cytotoxiques CD8 + activés ; les kératinocytes expriment des marqueurs d’activation (HLA-DR et ICAM [Induced cell adhesion molecule] 1) ; à un stade plus avancé, les lymphocytes CD8 + dans le liquide de bulles diminuent tandis que le nombre de macrophages augmente ; ainsi, lymphocytes CD8 + et/ou monocytes-macrophages semblent être les cellules effectrices participant à la nécrose kératinocytaire.

Des études portant sur des clones lymphocytaires CD4 ou CD8 obtenus à partir de lymphocytes issus du sang ou de la peau de malades atteints de toxidermies, dont des toxidermies bulleuses, ont été effectuées.

Il a été démontré que ces clones proliféraient de façon spécifique en présence du médicament incriminé dans la toxidermie.

De même, ces clones ont une capacité cytotoxique.

La nature de l’antigène reconnu par ces lymphocytes n’est pas connue.

Il pourrait s’agir d’une modification du soi par une modification de la structure de la molécule HLA présentant les épitopes antigéniques ou de l’association d’un épitope et du médicament formant un néoantigène.

Récemment, il a été démontré que les lymphocytes présents dans le liquide de bulle au cours de la NET exprimaient des récepteurs de type KIR/KAR (Killer inhibitory receptor/Killer activator receptor).

Les récepteurs KIR initialement décrits sur les cellules NK reconnaissent les molécules HLA.

Si ces molécules HLA d’une cellule autologue sont modifiées ou absentes, la cellule NK devient cytotoxique pour cette cellule autologue du fait de la non-reconnaissance KIR/HLA.

Au cours de la NET, la modification de la molécule HLA par le médicament pourrait activer la cytotoxicité des lymphocytes portant ces récepteurs KIR. Récemment, il a été montré que le mécanisme final de mort des kératinocytes était l’apoptose.

Le mécanisme exact aboutissant à l’apoptose au cours de la NET n’est pas encore connu.

La présence d’acide ribonucléique messager de perforine, retrouvée dans le cytoplasme des lymphocytes CD8 +, semble indiquer que la perforine est un des médiateurs de l’apoptose des kératinocytes.

La gélatinase MMP2, retrouvée dans le liquide de bulles, pourrait aussi jouer un rôle en provoquant l’activation du TNFa.

Toutefois, l’avancée récente la plus intéressante dans la compréhension du mécanisme aboutissant à l’apoptose concerne le système Fas, Fas-ligand.

Le Fas, un récepteur de surface exprimé physiologiquement par les kératinocytes, peut induire l’apoptose des cellules lorsqu’il est en contact avec son ligand spécifique, le Fasligand. Au cours de la NET, il a été montré que le Fas-ligand était présent sur les lymphocytes mais également sur les kératinocytes.

Ainsi, l’apoptose pourrait être induite par les lymphocytes et amplifiée par les kératinocytes eux-mêmes.

L’intervention d’un ou plusieurs facteurs d’apoptose explique sans doute la brutalité de la destruction massive de l’épiderme alors même que les cellules « spécifiques » sont peu nombreuses au site des lésions.

Traitement :

La NET met rapidement en jeu le pronostic vital.

À ce titre, les patients nécessitent une hospitalisation en unité de soins intensifs, permettant ainsi leur prise en charge par des équipes soignantes multidisciplinaires.

Le transfert doit s’effectuer par véhicule médicalisé (Service d’aide médicale urgente [SAMU]...) en prenant garde à l’état cutané (gants et draps stériles, éviction d’électrodes adhésives...) et en commençant d’emblée le remplissage.

La mise en oeuvre précoce d’une prise en charge adaptée permet seule d’attendre dans les meilleures conditions le temps nécessaire à la cicatrisation spontanée.

A - TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE :

1- Arrêt du ou des médicaments suspects :

Il s’agit d’une priorité car la survie est meilleure si les médicaments à demi-vie courte sont arrêtés dès les premiers signes de certitudes (érosions et bulles).

Une étude récente a permis de prouver qu’un arrêt précoce des médicaments suspects permettait de réduire la mortalité de la NET et du SJS.

2- Réhydratation :

La réhydratation nécessite, au moins dans les premiers jours, un abord veineux, si possible en peau non lésionnelle et en évitant l’utilisation de cathéters centraux.

Comme chez les brûlés, la quantité de liquides à apporter est proportionnelle à la surface décollée, en sachant que les besoins volémiques sont habituellement inférieurs dans la NET.

La supplémentation en phosphates est systématique car l’habituelle hypophosphorémie comporte un risque d’encéphalopathie, de résistance à l’insuline et de dysfonction diaphragmatique.

L’importance et le débit des apports hydroélectrolytiques et macromoléculaires sont ajustés quotidiennement en fonction des paramètres cliniques (surface décollée, poids, constantes « vitales », bilan des entrées et des sorties...) et biologiques (ionogrammes sanguin et urinaire, bilan phosphocalcique...).

L’exploration hémodynamique invasive doit être si possible évitée.

La réhydratation parentérale est progressivement diminuée au profit de l’alimentation entérale.

3- Apports nutritionnels :

Les apports nutritionnels, hypercaloriques et hyperprotidiques sont indispensables pour compenser les pertes protéiques et favoriser la cicatrisation (2 à 3 mg/kg/j de protides). Ils reposent essentiellement sur l’alimentation entérale continue sous faible débit par sonde gastrique siliconée vérifiée radiologiquement.

En raison des risques d’inhalation bronchique, la surveillance du résidu gastrique est systématique.

Un résidu supérieur à 50 mL fait temporairement suspendre l’alimentation entérale. Une insulinothérapie intraveineuse est le plus souvent nécessaire du fait des troubles fréquents de la glycorégulation.

4- Prévention des infections :

Elle est assurée par les soins locaux, effectués au mieux par une équipe paramédicale habituée à s’occuper de ce type de malades. Le port de gants stériles réduit pour une part le risque d’infection nosocomiale.

Certains adoptent même des précautions identiques à celles des grands brûlés (chambres stériles).

Toutes les voies d’abord (y compris les sondes urinaires et gastriques) sont changées à intervalles réguliers et mises en culture.

Les antiseptiques, chlorhexidine à 0,05 % et solution aqueuse de nitrate d’argent à 0,5 %, sont largement utilisés (bains, applications directes) et leur efficacité contrôlée par des cartes bactériennes réalisées tous les 2 jours.

En raison de l’imputabilité fréquente des sulfamides dans la NET, les topiques sulfamidés sont de principe évités.

L’antibiothérapie prophylactique à large spectre est à proscrire afin d’éviter la sélection de germes multirésistants.

Le sepsis, difficile à affirmer, doit être évoqué sur des signes indirects, en particulier cartes bactériennes monomicrobiennes, hypothermie, altération brutale de l’état général, chute de la diurèse, résidu gastrique important, dégradation de l’état respiratoire, intolérance glucidique.

Les antibiotiques choisis dépendent des germes retrouvés sur les cartes bactériennes et de leur antibiogramme.

Du fait de l’exsudation protéique cutanée et des différentes perturbations métaboliques et viscérales, la pharmacocinétique des antibiotiques est souvent pathologique, obligeant à recourir régulièrement aux dosages sériques.

5- Réchauffement :

Élévation de la température extérieure à 30-32 °C, bains chauds (de 35 à 38 °C), lampe infrarouge et lit fluidisé permettent habituellement le réchauffement.

Le lit fluidisé possède également un effet antiseptique asséchant, améliore le confort du malade et présente des propriétés sédatives.

Il est essentiellement indiqué dans les grands décollements du dos et du périnée.

Son emploi reste cependant assorti de quelques restrictions, en particulier augmentation importante des pertes insensibles, risque de confusion mentale ou parfois d’hypothermie sévère.

6- Autres mesures :

L’héparinothérapie intraveineuse à dose efficace prévient les accidents thromboemboliques.

Les antiacides, l’aspiration bronchique et la kinésithérapie respiratoire sont indispensables.

Les antalgiques majeurs (buprénorphine) et les anxiolytiques (si l’état respiratoire le permet) sont souvent nécessaires tant pour le confort du malade que pour la qualité des soins.

La relation médecinmalade et infirmière-malade est ici comme ailleurs fondamentale.

B - TRAITEMENT LOCAL :

Par comparaison avec les brûlés, certaines équipes débrident chirurgicalement les zones d’épiderme pathologique puis réalisent dans le même temps un recouvrement par des xénogreffes de porc, des allogreffes cutanées cryopréservées ou encore des substituts artificiels tels que des membranes amniotiques, des membranes biologiques (Biobranet), des fibres d’alginate calciumsodium, des préparations iodées (Iodoplext) [44] ou des vêtements imprégnés de nitrate d’argent.

Notre attitude, plus nuancée, conserve d’une part la couverture épidermique, même médiocre, et réalise d’autre part l’ablation des fragments totalement nécrosés et décollés, suivie éventuellement d’un recouvrement partiel par pansements biologiques.

L’oxygène hyperbare a été proposé par certains pour accélérer la cicatrisation.

Les soins et la surveillance oculaires sont réalisés conjointement avec les ophtalmologistes : collyres antiseptiques et/ou antibiotiques administrés plusieurs fois par jour et ablation régulière des brides conjonctivales permettent habituellement d’éviter les complications les plus graves. Les bains de bouche permettent l’antisepsie muqueuse.

C - TRAITEMENT DE FOND :

Il n’existe pas de traitement spécifique de la NET.

La corticothérapie générale, y compris en « bolus », a été et reste utilisée par certains, invoquant une physiopathologie d’hypersensibilité retardée au médicament.

Des résultats spectaculaires d’arrêt du processus de nécrose ont été rapportés sous forte dose de corticothérapie.

Cette attitude thérapeutique n’est pourtant pas fondée car :

– de tels résultats peuvent survenir en l’absence de tout traitement spécifique ;

– l’efficacité de la corticothérapie générale n’a jamais été démontrée dans la NET ;

– en revanche, plusieurs études ont clairement montré une diminution de la survie sous corticothérapie qui augmente les risques infectieux et le catabolisme protidique et retarde la cicatrisation ; la corticothérapie générale apparaît donc comme un facteur de mauvais pronostic chez les patients ayant des décollements étendus ;

– des patients recevant une corticothérapie générale pour une maladie préexistante ont cependant présenté une NET ; 9% de l’ensemble des NET recensées en France sont survenues chez des patients traités par corticothérapie générale ;

– enfin, l’étude SCAR a montré que les corticoïdes sont un facteur de risque de NET.

Ainsi, en l’absence d’étude contrôlée prouvant son efficacité, la corticothérapie générale ne doit pas être utilisée dans le traitement de la NET.

Cette attitude est d’ailleurs largement partagée par la plupart des équipes.

L’efficacité d’autres traitements spécifiques a été rapportée dans des cas isolés ou de courtes séries ouvertes : plasmaphérèse, ciclosporine, cyclophosphamide, pentoxifylline, N-acétyl-cystéine, granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF).

Toutes ces tentatives thérapeutiques n’emportent pas la conviction à la fois en raison du nombre réduit de malades traités et de l’absence de prise en compte de la guérison spontanée de la NET.

Une étude contrôlée versus placebo a montré que le thalidomide était dangereux dans la NET puisqu’elle a retrouvé une augmentation de la mortalité dans le groupe thalidomide.

Dans cette étude, le thalidomide a eu un effet paradoxal en augmentant le taux de TNFa au lieu de le baisser, ce qui pourrait expliquer la surmortalité liée au thalidomide dans cette étude.

Récemment, une série ouverte portant sur dix malades a suggéré l’intérêt possible des immunoglobulines humaines administrées précocement.

Celles-ci pourraient empêcher le processus d’apoptose en bloquant le récepteur Fas avant que l’interaction Fas/Fas-ligand ne déclenche le processus d’apoptose.

Ici aussi, des études contrôlées devront venir confirmer ces premiers résultats.

D - TRAITEMENT DES SÉQUELLES :

En raison de l’aggravation possible des troubles de la pigmentation, l’éviction solaire associée à une photoprotection sont indispensables.

La sécheresse cutanée nécessite l’emploi plusieurs fois par jour d’émollients.

Les cicatrices hypertrophiques peuvent être traitées avec des plaques de gel de silicone.

Le syndrome oculaire « post- NET » impose une surveillance ophtalmologique régulière.

Le traitement fait appel aux larmes artificielles, à l’ablation des cils en repousse vicieuse, à la chirurgie, voire à la trétinoïne locale pour certains.

La kératoplastie a été réalisée avec succès.

En cas de séquelles cornéennes sévères, des techniques de reconstruction sont possibles par transplantation de membrane amniotique avec ou sans allogreffe de limbe cornéen ou plus récemment par greffe de cellules souches cornéennes.

Le phimosis chez l’homme, les synéchies vaginales chez la femme, peuvent nécessiter une chirurgie réparatrice à type de nymphoplastie, posthectomie, périnéotomie ou dissection intravaginale.

Enfin, des dilatations oesophagiennes ont été proposées en cas de rétrécissement.

E - NÉCROLYSE ÉPIDERMIQUE TOXIQUE ET UTILISATION FUTURE DES MÉDICAMENTS :

Les patients doivent être informés du médicament supposé responsable.

Une liste contenant l’ensemble des molécules analogues et leurs noms commerciaux est confiée aux patients afin d’éviter toute réintroduction malencontreuse qui pourrait en outre avoir des conséquences médico-légales.

En revanche, il n’y a pas de données pour justifier la contre-indication systématique de tous les médicaments « à risque ».

La contre-indication doit être limitée au(x) seul(s) médicament(s) suspect(s) et à ceux suffisamment proches pour pouvoir induire des réactions croisées (par exemple, la famille des sulfamides antibactériens ou l’ensemble des AINS oxicams... alors que sulfamides antidiabétiques ou diurétiques et AINS d’autres classes peuvent être utilisés).

Le cas doit être notifié tant en pharmacovigilance hospitalière qu’en pharmacovigilance industrielle.

En effet, seul le bon report national et international de cet accident médicamenteux exceptionnel peut éventuellement permettre de déclencher une alerte auprès des autorités sanitaires.

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