Examens complémentaires :

A - Examen électromyographique :

L’examen électromyographique est indispensable pour le diagnostic de maladie du motoneurone.

Il n’existe pas de signes électriques pathognomoniques pour ce type d’affection, mais un ensemble d’arguments qui permettent d’évoquer une lésion localisée aux motoneurones.

La première étude électromyographique importante sur une large série de patients atteints de SLA a été réalisée par Lambert à la Mayo Clinic de Rochester. Par la suite, de nombreuses publications n’ont fait que compléter ce remarquable travail.

1- Examen électromyographique proprement dit ou examen de détection à l’aiguille électrode :

En détection à l’aide d’aiguilles électrodes concentriques, on examine les activités de repos et d’effort des muscles.

Au repos, la présence de fasciculations à l’examen est retrouvée de façon si fréquente que, selon Lambert, le diagnostic de SLAne doit pas être accepté en leur absence.

Cependant, des fasciculations existent chez des sujets sains ou dans des affections relativement bénignes.

Près de deux tiers de sujets normaux auraient ou présenteraient des fasciculations.

D’autre part, il existe des affections qui associent crampes ou douleurs et fasciculations, réunies parfois sous le nom de syndrome « douleur-fasciculation » dans lesquelles il n’existe pas d’atrophie ou de déficit musculaire et où l’évolution est bénigne.

D’autres cas ont été rapportés où crampes et fasciculations survenaient plusieurs années après une poliomyélite. Dans aucun de ces cas suivis sur au moins 3 ans ne survenait de déficit moteur et dans deux cas sur trois, au contraire, une hypertrophie compensatrice de dénervation apparaissait.

Les potentiels d’action associés aux fasciculations ont les dimensions de ceux observés lors de la contraction volontaire.

Ils peuvent être simples, diphasiques ou triphasiques, ou encore polyphasiques de longue durée.

L’étude en fibre unique montre que les fasciculations sont plus stables et faciles à recruter au cours de la phase précoce de la maladie et que, plus tardivement, elles sont volontiers instables, plus complexes et plus difficiles à recruter.

Les fasciculations seraient d’origine proximale dans les phases précoces de la maladie et distale dans les phases plus tardives.

Les fasciculations peuvent être un des premiers signes de la maladie et observées dans des territoires musculaires qui sont habituellement épargnés dans les autres affections du système nerveux périphérique, comme les muscles du tronc ou de l’abdomen.

Les fasciculations peuvent aisément être enregistrées par électrodes de surface.

Leur présence et leur extension ont, semble-t-il, peu de valeur pronostique.

Cependant, elles diminuent lorsque progresse la maladie et que les fibres musculaires perdent leur innervation.

Les activités de dénervation détectées au repos (potentiels de fibrillation et potentiels lents d’énervation) ne sont pas fréquemment observées dans les phases précoces de la maladie.

En général, leur présence signale une poussée évolutive de la maladie.

Sur 100 patients examinés par Lambert, des potentiels de fibrillation furent détectés dans 25 % de 24 muscles (biceps) avec une force normale à l’examen clinique, dans 54 % de 39 muscles avec une force aux trois quarts de la normale, et dans 97 %de 56 muscles avec une force de moins de la moitié de la normale.

Néanmoins, leur présence, même aux stades confirmés de la maladie, ne semble pas aussi fréquente, trouvée dans seulement 30 %des cas.

Elles sont plus fréquemment observées dans les muscles paraspinaux.

Les salves pseudomyotoniques ne sont en revanche jamais observées dans les formes habituelles de SLA, mais peuvent l’être dans des formes de plus lente évolution.

À l’effort, le tracé recueilli reflète la perte en unité motrice.

Il existerait une disproportion entre la perte sévère des neurones et la discrétion relative de l’atrophie musculaire dans certains cas de SLA, cela malgré la disparition d’un tiers à un quart des motoneurones.

L’atrophie ou le déficit musculaire peuvent ne pas être évidents cliniquement, en raison de la réinnervation collatérale par les fibres nerveuses restantes.

Ce processus pourrait rendre compte de la rareté de la fibrillation et de l’élargissement des potentiels d’unité motrice, rencontrés précocement dans l’évolution de cette affection.

Ainsi, l’amplitude moyenne des potentiels d’unité motrice est trois fois plus grande dans les muscles dont la force est diminuée de moitié ou plus que dans ceux à force normale et 38 % des muscles à force normale ont déjà des amplitudes de potentiels plus grandes que la normale.

Ainsi, l’augmentation d’amplitude des potentiels est un des traits caractéristiques des affections de la corne antérieure.

Les potentiels d’action peuvent atteindre, dans la SLA, 20 mVen amplitude, soit dix fois l’amplitude trouvée dans un muscle normal.

De telles unités sont parfois appelées « potentiels géants ».

De même, la durée des potentiels d’action d’unité motrice est prolongée jusqu’à deux fois les valeurs trouvées dans un muscle normal.

Une grande proportion de potentiels polyphasiques est fréquemment observée dans la SLA : dans 10 à 20 % des muscles modérément atteints contre 4 % à l’état normal.

L’élargissement des potentiels d’unité motrice peut être dû à la réinnervation collatérale (sprouting) mais aussi à un mécanisme de synchronisation des unités motrices.

Les études quantitatives réalisées (en estimant le nombre d’unités motrices dans les muscles pédieux et court abducteur du pouce) sur des patients avec SLA ont montré une très rapide déperdition en unités motrices dans la phase initiale de la maladie, puis un ralentissement de cette perte lors des phases ultérieures.

Assez rapidement, les unités motrices géantes disparaissent, peut-être en raison d’un defect présynaptique.

La rapidité de disparition des unités motrices surpasse sans doute les capacités de réinnervation et rend compte de l’apparition de l’atrophie musculaire.

L’examen électromyographique de détection permet ainsi de recueillir des aspects parfois caractéristiques d’une affection du motoneurone.

La sélection des différents muscles à étudier présente aussi une grande importance.

Ainsi l’étude des muscles à innervation bulbaire, telle la langue, doit toujours être faite, mais aussi les muscles du cou et les muscles respiratoires.

Si presque tous les muscles striés peuvent être touchés par la maladie, il existe des exceptions remarquables et pas toujours expliquées.

Il en est ainsi des muscles oculomoteurs et des muscles anaux.

2- Examens de stimulodétection :

Les vitesses de conduction nerveuse motrice sont habituellement normales chez les patients atteints de SLA.

Dans l’étude de Lambert, l’examen a porté sur 322 patients.

Les vitesses de conduction motrice des nerfs cubital et sciatique poplité externe étaient respectivement de 8 et 16 % inférieures aux valeurs normales moyennes.

Cependant, des valeurs plus basses sont généralement trouvées lorsque l’atrophie musculaire progresse.

Dans l’étude de Denys, portant sur 186 patients atteints de SLA, la valeur moyenne des vitesses de conduction motrice était réduite de 11 % par rapport aux sujets témoins (11 % pour le nerf cubital, 14 % pour le médian et 8 % pour le sciatique poplité externe).

Les vitesses de conduction motrice diminuaient parallèlement à l’atrophie musculaire.

Ainsi, des valeurs anormalement basses peuvent être observées en présence d’une atrophie importante.

Les latences distales motrices sont également dans les limites de la normale mais peuvent être prolongées, plus particulièrement pour le nerf médian.

Le mécanisme régissant le ralentissement de la conduction nerveuse motrice n’est pas clairement élucidé.

Il pourrait s’agir d’une déperdition élective des fibres efférentes de gros calibre à conduction rapide.

Mais il semble que la destruction des motoneurones se fasse de façon aléatoire.

Ainsi est-il possible d’observer des vitesses de conduction motrice normales en présence d’atrophie musculaire marquée, ce qui est fortement évocateur de ce type de maladie.

En présence d’une perte axonale notable, la conduction nerveuse motrice ne descend jamais en dessous de 80 % de la limite inférieure de la normale.

Il n’y a pas de bloc de conduction ou de dispersion temporelle.

L’onde F est une onde tardive obtenue par stimulation antidromique du motoneurone ; son étude permet de recueillir des renseignements sur l’état d’excitabilité du pool motoneuronal. Les latences des ondes F peuvent être légèrement allongées.

Il existe surtout des anomalies dans la fréquence des réponses (réduction) et une augmentation des réponses identiques, repeater F wave.

L’amplitude des ondes F peut aussi être augmentée, jusqu’à 30 % de la réponse motrice directe.

La conduction nerveuse dans les fibres afférentes est habituellement normale et cette normalité est d’une grande valeur pour le diagnostic.

Dans l’étude de Lambert, les vitesses de conduction sensitive étaient normales, de même que l’amplitude des potentiels évoqués sensitifs.

En revanche, Brown et Jaatoul trouvaient une diminution des potentiels évoqués digitaux, suggérant ainsi l’existence d’une très discrète dégénérescence des axones sensitifs distaux dans la SLA sans altération notable des ganglions ou des racines postérieures.

Une réduction minime ou plus marquée de l’amplitude du potentiel évoqué sensitif a été notée dans certaine séries et une discrète diminution de la conduction chez quelques patients qui présentaient une forme, par ailleurs classique, de SLA.

L’étude des potentiels évoqués somesthésiques a montré un ralentissement de la conduction le long des voies sensitives centrales dans quelques séries.

Ces altérations sensitives infracliniques semblent parallèles à la détérioration des fonctions motrices.

Le réflexe H, réflexe monosynaptique, est plus facilement obtenu chez les patients atteints de SLA que chez les sujets normaux, ce qui témoignerait d’une hyperexcitabilité des motoneurones, correspondant peut-être au syndrome pyramidal et sa persistance serait corrélée avec des patients présentant une durée de survie plus longue.

Le système nerveux autonome ne paraît pas épargné, puisqu’une altération des réponses cutanées sympathiques était absente dans 40 % des cas de SLA étudiés.

3- Étude de la transmission neuromusculaire :

Denys et Norris, chez 55 patients atteints de SLA, ont trouvé une anomalie de la transmission dans 67 %des cas, en utilisant la technique de stimulation répétitive sur le couple nerf cubital-muscle hypothénar.

Le décrément était plus prononcé sur les muscles les plus atrophiés.

De plus, les muscles présentant des fasciculations avaient un décrément plus important que ceux sans fasciculation.

Le refroidissement du muscle entraînait, comme dans la myasthénie, une réduction du décrément.

L’injection d’édrophonium améliorait le defect synaptique.

Les auteurs suggéraient que le trouble de transmission résultait d’une diminution de la fonction trophique du neurone, suivie de modifications morphologiques de la plaque motrice.

Pour Bernstein et Antel, le décrément n’était présent que dans les formes rapidement évolutives ; pour chaque patient, il n’y avait pas de relation significative entre le décrément et l’amplitude du potentiel évoqué musculaire.

Ainsi, selon ces auteurs, le décrément observé chez les patients atteints de SLA est lié directement au degré d’activité de la maladie.

Une anomalie de la jonction neuromusculaire a été montrée par étude intracellulaire et pourrait ainsi expliquer la fatigabilité fréquemment observée dans la SLA.

Les études électrophysiologiques ont aussi comme objectif de juger de la sévérité et de la course évolutive de la maladie.

L’étude en fibre unique et par macro EMG (macroélectromyographie) a rendu ces objectifs réalisables.

Globalement, un jitter anormal est une caractéristique de la réinnervation précoce.

Une augmentation du jitter serait associée à des blocages des influx nerveux et une augmentation de la densité en fibres serait suggestive d’un réarrangement des fibres musculaires dû à la réinnervation collatérale (sprouting).

On peut décrire quatre stades évolutifs de la maladie. Dans la phase précoce de la maladie, la force musculaire est normale et la densité en fibres est légèrement augmentée due à la réinnervation précoce.

Dans la seconde phase de la maladie, la force et la trophicité musculaires demeurent normales mais la densité en fibres est augmentée et il existe quelques anomalies du jitter et des blocages.

C’est une phase de réinnervation relativement bien compensée.

Les potentiels en macroEMG atteignent leur plus grande amplitude.

Dans le troisième stade de la maladie, le muscle est faible et l’atrophie musculaire présente, la densité en fibres est augmentée de façon importante, le jitter est augmenté et il y a de nombreux blocages.

C’est la phase de décompensation précoce et de perte en unités motrices.

Dans le dernier stade de la maladie, le muscle est très faible et atrophié, la densité en fibres diminue et les blocages sont nombreux dans les rares unités motrices survivantes.

De petits potentiels sont observés en macroEMG.

La réinnervation a échoué.

Les études électrophysiologiques sont nécessaires dans l’évaluation des essais thérapeutiques.

Pour cela, des critères ont été définis en 1990 par la Fédération mondiale de neurologie à El Escorial.

Des techniques apparues plus récemment permettent aussi d’étudier l’excitabilité et la conduction motrice des voies centrales.

Les premières études ont montré un allongement du temps de conduction central après stimulation magnétique du cortex.

L’amplitude du potentiel évoqué moteur était aussi réduit.

Eisen et al ont montré une absence de réponse chez des patients avec une sévère paralysie bulbaire et une hyperréflexie.

Le seuil cortical d’excitation par stimulation magnétique est bas dans la phase précoce de la maladie et augmente au cours de l’évolution de la maladie.

Le recueil des réponses évoquées sur la langue et les muscles orofaciaux a montré qu’il existait une atteinte infraclinique précoce des faisceaux corticobulbaires dans la SLA.

L’estimation du nombre des unités motrices est une technique ancienne.

Elle a récemment été utilisée pour évaluer les modalités de progression de la maladie.

Cette technique paraît être la plus fiable pour juger de la progression de la maladie.

B - Examens par imagerie :

Les aspects en IRM : les IRM cérébrale et médullaire sont souvent pratiquées pour éliminer d’autres diagnostics.

Il est néanmoins fréquent de constater des hypersignaux de la substance blanche correspondant aux voies corticospinales.

Des hypersignaux ont également été constatés dans les faisceaux corticospinaux de la moelle en T1 et T2.

Des anomalies du signal (diminution d’intensité) ont aussi été constatées dans le cortex moteur.

L’IRM de la langue a montré que celle-ci était plus souvent et plus sévèrement atteinte que ne le laissait supposer l’aspect clinique.

L’examen spectroscopique des protons par résonance magnétique a montré des modifications du cortex moteur de patients atteints de SLA, notamment une réduction du NAA (N-acétylaspartate) qui correspondrait à une perte motoneuronale dans cette région.

Le rapport NA(N-acétylaspartate et Nacétylaspartylglutamate) sur Cr (créatine/phosphocréatine) serait très abaissé dans les formes avec spasticité importante ou atteinte bulbaire marquée, alors que dans les formes avec atteinte prédominante du motoneurone périphérique, le rapport serait proche de la normale.

C - Liquide céphalorachidien :

Il est généralement normal.

Les seules anomalies rencontrées résident dans le taux de la protéinorachie.

Castaigne et al ont rapporté l’existence d’une élévation de la protéinorachie dans 39 %des cas de SLA. Guiloff et al ont étudié les corrélations entre l’âge et le taux de la protéinorachie chez 38 patients atteints de SLA.

Huit patients avaient un taux entre 0,75 et 1,52 g/L.

Ces patients étaient généralement plus jeunes que la moyenne des patients atteints de SLA, mais les aspects cliniques et pathologiques n’étaient pas significativement différents de ceux qui présentaient un taux de protéinorachie inférieur.

D - Biopsie neuromusculaire :

La biopsie neuromusculaire présente peu d’intérêt dans le diagnostic de la SLA.

Des altérations des nerfs sensitifs prélevés à la biopsie ont été rapportées.

Dans la majorité des cas, le nerf sensitif est normal, ce qui, en présence d’un aspect de dénervation musculaire marquée, est un argument important pour le diagnostic.

Les résultats de la biopsie musculaire confortent le diagnostic d’atteinte du motoneurone.

Les aspects habituellement rencontrés et les plus significatifs sont les suivants : on trouve des petites fibres angulées dans presque tous les cas, une atrophie des fibres de type I et II dans la plupart des cas et parfois une hypertrophie concernant généralement les fibres de type II ; enfin, un aspect fasciculaire ou grouping des fibres est observé dans tous les cas.

Les autres anomalies ne sont pas spécifiques.

Patten et al ont constaté que le degré de déficit musculaire était corrélé avec le degré de densité de fibres atrophiques et qu’un meilleur pronostic était en rapport avec un regroupement des fibres de type I.

Bien que les deux types de fibres soient intéressés dans la majorité des cas de SLA, ces constatations laissent supposer que l’atteinte des fibres de type I est en relation plus directe avec l’activité de la maladie.

E - Autres examens :

Une élévation modérée de la créatine-kinase sérique a été observée dans 35 à 100 %des cas de patients atteints de SLA.

Cette activité enzymatique semble être en rapport avec le déficit musculaire axial et l’atrophie musculaire, mais non avec la durée ou le type d’évolution de la maladie. Une élévation de l’isoenzyme MB de la créatine-kinase, considérée comme d’origine cardiaque, a été trouvée chez plus de 30 % de patients atteints de SLA.

Sa présence serait corrélée avec la présence, dans les biopsies musculaires, de fibres positives à la phosphatase alcaline correspondant à des fibres en voie de régénérescence.

Anatomie pathologique :

Depuis les grandes séries de Lawyer et Netsky, Brownell et al et Castaigne et al, peu de changements ont été apportés dans les descriptions pathologiques de la SLA, tout du moins en ce qui concerne les aspects macroscopiques.

Plus récemment, grâce à l’utilisation des marquages immunohistochimiques et à la microscopie électronique, des altérations du cytosquelette des motoneurones ont pu être mises en évidence.

Pour les formes familiales, les plus grandes séries sont, avant la découverte des mutations de la superoxyde dismutase (SOD1), celles de Hirano et al et de Horton et al.

Les aspects anatomopathologiques des formes héréditaires avec mutations de la SOD1 ont été rapportés par Takahashi et al, Orrell et al, Rouleau et al et Shaw et al.

Dans les formes de SLA et démence, là-aussi il s’agit le plus souvent de cas isolés.

Mitsuyama a publié une étude anatomopathologique de 25 cas de démence présénile et SLA rencontrés au Japon.

D’autres observations, plus récentes, font état de cas particuliers. Les études anatomiques sur les cas observés dans l’île de Guam sont nombreuses (Hirano et al).

McGeer et al ont récemment fait le point sur les aspects observés dans les formes Parkinson-démence (bodig) et dans les formes SLA (lytico).

A - Aspects macro- et microscopiques :

1- Formes sporadiques de SLA :

L’association d’une atteinte bilatérale et symétrique des cornes antérieures, de la voie pyramidale et des noyaux bulbaires est la forme la plus habituelle de cette affection.

Dans quelques rares cas, l’atteinte est localisée à l’une ou l’autre de ces structures, permettant ainsi de décrire des formes anatomocliniques plus ou moins bien individualisées telles l’atrophie musculaire progressive, la sclérose latérale primitive (SLP) et la paralysie bulbaire progressive.

Dans la série de Lawyer et Netsky, sur 53 cas de patients atteints de maladie du motoneurone, 51 cas de SLA typique comportaient des lésions des motoneurones et une démyélinisation des faisceaux antérolatéraux.

Les deux autres cas étaient des exemples d’atrophie musculaire progressive avec une évolution plus lente, mais ils rejoignaient ultérieurement le groupe de SLA classique.

Dans la série de Brownell et al, 36 cas sur 45 étaient considérés comme typiques.

Cependant, huit d’entre eux n’avaient pas de lésions de la voie corticospinale.

Dans la série de Castaigne et al, 42 cas sur 61 appartenaient à la forme typique.

L’atteinte des cornes antérieures est constante, quoique d’intensité et de répartition variables.

Le degré de dépopulation neuronale est souvent massif (dans 44 cas sur 53 pour Lawyer et Netsky).

La dépopulation est d’importance et d’intensité égales, quel que soit le niveau médullaire considéré (dans 18 cas sur 42 pour Castaigne et al).

La dépopulation cellulaire était observée à tous les niveaux (cervical, lombaire et bulbaire) ; cependant, dans trois cas, seuls les segments cervicaux et lombaires étaient affectés et, dans trois autres cas, le segment lombaire était épargné. Dans les cas de Castaigne et al, l’atteinte prédominait au renflement cervical et dans aucun cas l’atteinte ne prédominait sur le renflement lombaire.

Cette localisation cervicale préférentielle ne semble pas correspondre à un type clinique particulier.

En effet, elle a été constatée avec la même intensité aussi bien dans les formes typiques de SLA que dans les formes pseudopolynévritiques.

La dépopulation neuronale s’accompagne d’une gliose astrocytaire.

Lorsque la dépopulation est moins marquée, ce sont semble-t-il les noyaux antérolatéraux et antéromédians qui sont affectés préférentiellement.

Au sein d’un groupe de neurones affectés, la susceptibilité individuelle de chaque neurone n’est pas uniforme.

Il est en effet fréquent de noter des motoneurones survivants qui paraissent morphologiquement normaux, dans un groupe motoneuronal sévèrement dépeuplé.

Dans la SLA comme dans d’autres affections du motoneurone, telle la maladie de Werdnig-Hoffmann, les noyaux situés au niveau du deuxième segment sacré ou noyau d’Onufrowicz, innervant les muscles périnéaux (sphincter externe de l’urètre et de l’anus), sont anatomiquement indemnes.

L’atteinte des noyaux bulbaires est remarquable par sa constance et comparable à celle des cellules de la corne antérieure. Pour Brownell et al et Castaigne et al, les noyaux du XII (nerf hypoglosse) étaient altérés dans tous les cas.

Les atteintes nucléaires duV(nerf trijumeau), du VII (nerf facial) et du X (nerf vague) étaient fréquemment observées. Castaigne et al observèrent une atteinte du noyau du X dans 29 cas, du noyau ambigu dans sept cas et du noyau du VII dans deux cas seulement.

Les noyaux oculomoteurs sont toujours épargnés. La seule observation de lésion anatomique des noyaux oculomoteurs est celle de Harvey et al.

Enfin, Castaigne et al n’ont révélé aucune lésion anatomique des noyaux du V, malgré la présence d’un déficit clinique des masséters.

L’atteinte de la voie pyramidale est variable selon les niveaux.

Elle est visible à tous les étages médullaires, mais plus particulièrement au niveau du renflement cervical.

Dans la majorité des cas, la démyélinisation déborde sur le cordon antérolatéral et, à un moindre degré, sur les faisceaux rubro-, vestibulo- et tectospinaux, ainsi que sur les faisceaux spinothalamiques et spinocérébelleux.

L’atteinte isolée des faisceaux pyramidaux n’a été observée que dans quatre cas dans la série de Castaigne et al, dans huit de la série de Brownell et al et de Lawyer et Netsky.

Dans le tronc cérébral, la démyélinisation n’est visible sur toute sa hauteur que dans 23 cas sur 42 dans la série de Castaigne et al, les lésions dégénératives les plus intenses étant situées dans les pyramides bulbaires.

La démyélinisation peut rester limitée au bulbe (dans huit cas).

La dégénérescence se retrouve au niveau de la capsule interne où elle prédomine au niveau du bras postérieur.

À l’étage thalamique et sous-thalamique, on peut observer des lésions discrètes. Des aspects de gliose sous-corticale étendue ont été observés.

Les lésions corticales sont généralement peu marquées.

Dans l’étude de Castaigne et al, les lésions prédominaient dans la partie supérieure de la frontale ascendante.

Une dépopulation neuronale, souvent par plages, accompagnée de gliose, était observée dans 31 cas.

Les autres aires corticales paraissaient normales ou très modérément altérées.

Pour Brownell et al, la dépopulation ou l’absence des cellules géantes pyramidales dans le gyrus précentral était observée dans tous les cas sauf six.

Dans les huit cas où il n’existait pas de signe d’atteinte du système pyramidal, une perte des cellules géantes corticales était notée dans six cas.

Les lésions des nerfs et des muscles sont variables dans leur intensité et leur répartition.

Les nerfs moteurs présentent des lésions de dégénérescence axonale.

Parmi dix patients atteints de la SLA, biopsiés, deux présentaient des paresthésies et quatre autres des anomalies objectives de la sensibilité, sept sur dix présentaient des altérations des fibres sensitives au teasing.

Dans l’étude de Bradley et al, les anomalies histologiques observées sur les nerfs phréniques de 11 patients atteints de SLA suggéraient l’existence d’une atrophie axonale distale superposée à la dégénérescence des corps cellulaires des motoneurones.

Les altérations musculaires sont celles d’une atrophie fasciculaire par dénervation.

Des études des protéines microtubulaires des nerfs intercostaux suggèrent qu’il existe des modifications de la bêtatubuline et des protéines tau précédant les altérations morphologiques des nerfs.

2- Aspects microscopiques particuliers :

La simple atrophie du neurone est la modification le plus fréquemment rencontrée dans la SLA.

Cette atrophie est caractérisée par une contraction du cytoplasme qui devient sombre et basophile, tandis que le noyau devient pycnotique et que les dendrites sont déformés en tire-bouchon.

Une autre anomalie fréquemment observée est un dépôt intracytoplasmique de granules de lipofuchsine.

Il ne semble pas s’agir d’un mécanisme actif, mais plutôt d’une accumulation excessive de pigment due à la contraction du cytoplasme. Une chromatolyse peut être notée, différente des aspects de chromatolyse centrale observés après axotomie.

Ce dernier aspect ne se verrait que dans les formes à évolution rapide.

Castaigne et al les ont observés dans quatre cas, mais ceux-ci ne semblaient pas relever de formes aiguës.

Des cellules « fantômes » (ghost-cells) peuvent être observées, elles sont probablement dues à un gonflement du péricaryon et des prolongements cytoplasmiques.

La neuronophagie est rarement observée, elle est le plus souvent associée aux aspects de chromatolyse.

Les altérations du cytosquelette ont été récemment mises en évidence par l’immunocytochimie et les études en microscopie électronique.

L’accumulation de neurofilaments dans les parties proximales de l’axone et dans le péricaryone a été largement décrite.

Cette accumulation est probablement responsable des aspects de gonflement axonal proximal.

Il s’agit de neurofilaments phosphorylés dont l’accumulation serait une des modifications les plus précoces dans la SLA. Dans le corps cellulaire, les neurofilaments prennent l’aspect de corps sphéroïdes observés dans près de 70 % des cas de SLA.

Ils sont présents aussi bien dans les formes sporadiques de SLA que dans les formes de l’île de Guam et dans certaines formes familiales avec dégénérescence des cordons postérieurs et des faisceaux spinocérébelleux.

L’accumulation de neurofilaments phosphorylés serait la conséquence d’une perturbation du transport axonal.

La fragmentation de l’appareil de Golgi, présente dans 30 %des cas de SLA, serait aussi un événement précoce dans la dégénérescence neuronale observée dans la SLA.

Les corps de Bunina ont d’abord été décrits dans les formes familiales de SLA, puis dans les formes sporadiques et dans celles de l’île de Guam.

Ils représenteraient une accumulation anormale de matériel protéique d’origine inconnue associé à l’appareil de Golgi. Pour certains, les corps de Bunina seraient les seuls marqueurs spécifiques de la SLA.

L’ubiquitine est une protéine de petite taille (8,5 kDa) trouvée dans toutes les cellules impliquées dans la protéolyse non lysosomaleATP (acide adénosine triphosphorique)-dépendante des protéines cellulaires anormales.

Les études immunohistochimiques ont montré que des structures positives à l’ubiquitine étaient présentes dans les cornes antérieures de la moelle des formes sporadiques, familiales et de l’île de Guam.

B - Formes anatomocliniques :

1- Formes avec atteinte prédominante de la corne antérieure :

Dans aucun cas de Castaigne et al à forme cliniquement purement amyotrophique, il n’y avait intégrité des faisceaux pyramidaux.

Dans la série de Lawyer et Netsky, deux cas seulement sur 53 étaient des atrophies musculaires progressives sur lesquelles existaient anatomiquement des lésions des voies pyramidales.

En revanche, dans la série de Brownell et al, huit cas sur 36 n’avaient aucune lésion de la substance blanche médullaire.

Dans la série de Chou, 28 cas étaient des atrophies musculaires progressives sans lésions anatomiques décelables du système pyramidal.

Dans trois cas, malgré la présence de signes pyramidaux à l’examen, l’autopsie révélait l’intégrité de la voie pyramidale. Dans deux cas d’atrophie musculaire progressive de longue durée, une dégénérescence des faisceaux pyramidaux ou une perte neuronale des cellules de Betz ont été observées.

Ces observations permettent de mettre en doute l’existence d’une forme purement périphérique de SLA.

2- SLA à forme pyramidale pure : SLP

Brownell et al ont rapporté trois cas comportant des lésions dégénératives sévères des faisceaux pyramidaux avec une atteinte minime des cellules de la corne antérieure.

Dans les séries de Castaigne et al et de Lawyer et Netsky, aucun cas ne comportait de lésions massives et prédominantes des voies pyramidales.

La forme pyramidale pure ou SLP paraît ainsi très rare et même discutée.

Les rares cas d’autopsie de patients suspects de SLP ont montré une perte souvent marquée, voire complète, des cellules de Betz de la couche 5 du cortex précentral, associée à une diminution des neurones pyramidaux des couches 3 et 5 et une gliose sous-corticale.

Les voies pyramidales tout au long de leur trajet paraissent démyélinisées.

Les motoneurones du tronc cérébral et de la moelle paraissent indemnes bien que, dans d’autres cas, il existe une perte modérée en motoneurones dans la corne antérieure de la moelle.

Des observations isolées ont pu révéler des aspects histopathologiques particuliers, notamment la présence de façon diffuse de corps de Lewy dans le cortex, les régions sous-corticales, le tronc cérébral et la moelle.

3- SLA à forme bulbaire :

Elle est fréquente cliniquement, tout du moins si l’on considère uniquement les formes de début.

Mais, habituellement, les lésions anatomiques débordent les noyaux bulbaires.

Dans la série de Brownell et al, quatre cas sur huit de formes atrophiques pures sans lésions des voies pyramidales avaient débuté par une atteinte bulbaire.

Trois cas de Castaigne et al avaient des lésions bulbaires massives, mais un seul présentait une forme pure, sans démyélinisation significative de la voie pyramidale.

4- SLA et lésions des cordons postérieurs :

Trois cas de Castaigne et al présentaient une démyélinisation des cordons postérieurs.

Dans les trois cas, le tableau clinique était celui d’une SLA classique et aucun trouble sensitif objectif n’avait été noté.

Le troisième patient avait cependant présenté des douleurs avec sensations de cuisson et de froid glacial. De même, Brownell et al relevaient, au sein de leurs 36 cas typiques, trois cas où existait une démyélinisation marquée des cordons postérieurs.

Sa signification demeure obscure car, à côté de formes classiques de SLA, elle se voit aussi dans des formes familiales où on la retrouve dans 70 % des autopsies contre 10 % dans la forme sporadique.

Dans six familles sur dix dans lesquelles existait une atteinte des cordons postérieurs, il existait également une dégénérescence de la colonne de Clarke, et dans quatre une dégénérescence spinocérébelleuse.

5- Formes familiales de SLA :

Elles comportent donc quelques particularités anatomiques : d’une part, une plus grande fréquence de dégénérescence des cordons postérieurs (70 % des cas) ; d’autre part, des lésions des faisceaux spinocérébelleux et des inclusions hyalines dans les cellules des cornes antérieures.

Dans les trois familles où coexistaient SLA et syndrome démentiel, il n’y avait pas de dégénérescence des cordons postérieurs et spinocérébelleux.

L’atrophie corticale était à prédominance frontotemporale.

Dans les formes familiales associant SLA, syndrome démentiel et syndrome extrapyramidal, il existait des aspects de dégénérescence neurofibrillaire dans le cortex, les régions sous-thalamiques, le gyrus parahippocampique et, moins fréquemment, dans l’hippocampe.

Les auteurs rapportèrent deux cas anatomiques provenant d’une même famille.

Il existait, dans les deux cas, des lésions dégénératives des cordons postérieurs et spinocérébelleux.

Dans le deuxième cas, les lésions étaient plus étendues, touchant également les noyaux sacrés du groupe X d’Onuf et les noyaux oculomoteurs dans lesquels des inclusions hyalines intracytoplasmiques furent observées.

Ces constatations pathologiques laissent supposer que les SLA familiales sont des affections dégénératrives multisystémiques.

Horton et al considèrent qu’il existe au moins trois types différents de SLA familiales : le premier est caractérisé par des lésions limitées aux cornes antérieures de la moelle et au faisceau pyramidal ; le second présente, en plus, des lésions des cordons postérieurs, de la colonne de Clarke et des faisceaux spinocérébelleux ; le troisième type n’est pas anatomiquement différent du second mais l’évolution clinique en est beaucoup plus prolongée.

Les aspects histopathologiques des formes avec mutations de la SOD1 ont été rapportés récemment.

Il ne s’agit que de formes isolées et les aspects neuropathologiques paraissent discordants.

Dans un cas, la maladie évoluait depuis 20 ans.

Il existait, dans les neurones du pallidum, de la substance noire, du locus coeruleus et dans le noyau olivaire inférieur, des dégénérescences neurofibrillaires qui réagissaient aux anticorps de neurofilament et tau mais pas à l’ubiquitine.

Un autre cas présentait une forme plus classique d’évolution.

Il existait une accumulation importante et étendue de neurofilaments dans les motoneurones suggérant que deux mécanismes, l’accumulation de neurofilaments et la toxicité de la SOD1, agissaient ensemble.

Dans un autre cas d’évolution rapide, présentant des symptômes sensitifs marqués, il existait une atteinte des cordons postérieurs et des faisceaux spinocérébelleux.

Des inclusions semblables aux corps de Lewy, réagissant à l’ubiquitine, étaient présentes dans les motoneurones de la moelle et du tronc cérébral.

Enfin, dans un autre cas, il existait une accumulation de neurofilaments réagissant à l’ubiquitine, dans les motoneurones du cortex, du tronc cérébral et de la moelle.

Cette observation laisserait supposer que les formes sporadiques et familiales de SLA ne seraient pas différentes, tout du moins sur le plan neuropathologique.

Il faut cependant souligner que dans l’étude neuropathologique de Cudkowicz et al, l’atteinte des faisceaux corticospinaux était discrète ou absente, contrastant avec l’atteinte sévère constatée dans les formes sporadiques de SLA.

6- SLA et démence :

Dans sa revue de la littérature, Hudson trouve 27 cas anatomiques sur 42 cas de SLA avec syndrome démentiel avec ou sans syndrome extrapyramidal.

Une dégénérescence du motoneurone est retrouvée dans tous les cas et une démyélinisation du faisceau pyramidal dans trois quarts des cas, tandis que les cordons postérieurs ne sont touchés que dans deux cas.

Dixhuit cas ne présentaient qu’un syndrome démentiel associé à la SLA.

L’atrophie corticale prédominait dans les régions frontotemporales.

Ces lésions dégénératives et la dépopulation neuronale, accompagnée de gliose, étaient présentes dans tous les cas et, dans la moitié des cas, elles prédominaient dans les couches 2 et 3 du cortex.

Une apparence spongieuse était souvent notée dans ces couches.

Dans trois quarts des cas, il existait des lésions dégénératives dans les noyaux gris et la région sous-thalamique.

Les aspects de dégénérescence neurofibrillaire, granulovacuolaire et des inclusions argentophiles n’ont pas été observés.

Dans huit cas, le syndrome démentiel était associé à un syndrome extrapyramidal.

Les lésions étaient à peu près identiques aux précédentes, mais la dégénérescence de la substantia nigra et du pallidum était notée dans tous les cas sauf un.

Le dernier cas était un exemple de SLAavec Parkinson sans démence.

La dépopulation neuronale et la gliose étaient massives dans la substantia nigra et le pallidum avec des aspects de dégénérescence neurofibrillaire dans la substantia nigra.

Mitsuyama a rapporté 26 cas de SLA associée à une démence présénile observés au Japon.

Les modifications pathologiques observées dans le cerveau n’avaient rien de spécifique, hormis ce qu’il est habituel d’observer dans les SLA sporadiques classiques.

On considère ainsi qu’il existe au moins trois types de syndrome démentiel associé à la SLA : type Alzheimer, type Pick et type frontal avec gliose sous-corticale et modifications spongiformes, sans doute la forme la plus commune, plus exceptionnellement la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Il peut exceptionnellement exister une ophtalmoplégie associée à un syndrome démentiel frontal. Le système limbique semble être impliqué dans les manifestations démentielles comme en témoignent les altérations observées.

Dans les rares formes, hors de l’île de Guam, associant SLA, Parkinson et démence, on a pu observer une perte neuronale dans la substance noire, des modifications spongiformes dans les couches superficielles du cortex, l’absence de corps de Lewy, de plaques séniles et de dégénérescence neurofibrillaire, associées à une perte neuronale sévère dans les cornes antérieures de la moelle.

D’autres observations font état d’abondants corps de Lewy dans le cortex et la substance noire, associés à des dégénérescences neurofibrillaires.

Il n’est pas pour autant certain que la découverte d’abondantes inclusions du type corps de Lewy soit en rapport avec une forme particulière de SLA comme ont pu le suggérer Kato et al.

7- Formes juvéniles de SLA :

Elles ont été peu étudiées. Nelson et Prensky ont observé, en dehors des lésions habituelles rencontrées dans la SLA classique, des inclusions basophiles intracytoplasmiques dans le cortex, les régions sous-corticales, les noyaux du tronc cérébral et les motoneurones spinaux ; ils en font ainsi une entité particulière, probablement différente de la SLA commune de l’adulte.

8- Tableaux de SLA rencontrés dans l’île de Guam :

Ils ont en revanche été parfaitement bien étudiés.

Hirano et al observèrent, chez tous les 34 Chamorros décédés de SLA ou forme lytico, une dépopulation neuronale sévère dans les cornes antérieures de la moelle, une démyélinisation des faisceaux pyramidaux dans 90 % des cas et l’intégrité des faisceaux spinocérébelleux et des cordons postérieurs dans tous les cas.

Des aspects de dégénérescence neurofibrillaire furent observés dans le cortex et la moelle, plus particulièrement dans le cortex frontotemporal, l’hippocampe, la substance noire, le locus coeruleus, le noyau dentelé et les cornes antérieures.

Il existait également une dégénérescence granulovacuolaire dans les cellules pyramidales de la corne d’Ammon.

Dans une étude faite sur les autopsies de Chamorros normaux, Anderson et al trouvèrent des anomalies identiques à celles observées chez les Chamorros atteints de la maladie.

Les études en immunocytochimie ont montré que la composition antigénique des dégénérescences neurofibrillaires était identique à celle observée dans la maladie d’Alzheimer.

Certains auteurs estiment que les deux syndromes rencontrés dans l’île de Guam, la forme lytico et la forme bodig ou complexe Parkinson/démence, seraient dus à deux gènes différents.

Étiopathogénie :

A - Hypothèse virale :

C’est la plus ancienne et celle le plus souvent évoquée, sans doute en raison des analogies avec l’atteinte des motoneurones de la corne antérieure observée dans la poliomyélite antérieure aiguë et avec la découverte d’un agent ultrafiltrable transmissible à l’animal dans la maladie de Creutzfeldt- Jakob et le kuru.

Mais les recherches faites dans ce sens se sont avérées décevantes sinon négatives.

Cependant, Kott et al ont trouvé une étroite relation entre poliovirus et groupe tissulaire HLA (human leucocyte antigen)-A3 chez les patients atteints de SLA.

Aucun virus de type polio n’a pu être mis en évidence après hybridation moléculaire et il ne semble exister aucun élément en faveur de la persistance du virus polio dans le syndrome postpolio.

Aucun autre virus n’a pu être découvert après culture de tissu nerveux ou dans le sérum et le liquide céphalorachidien (LCR) de patients atteints de SLA.

De même, l’absence d’anticorps et des cultures négatives ont également confirmé la faiblesse de cette hypothèse et les tentatives de transmission à l’animal se sont avérées infructueuses.

Récemment, il a été montré que des séquences d’entérovirus, proches du virus Coxsackie B, ont été détectées dans la moelle de SLAsporadiques.

Néanmoins, la recherche d’une infection persistante par un poliovirus ou autre entérovirus par étude en PCR (polymerase chain reaction) sur des coupes de cerveau de patients décédés de SLA n’a pas apporté d’arguments décisifs.

B - Rôle des métaux :

Le rôle du plomb a été soulevé par plusieurs auteurs.

Il est vrai que certaines formes cliniques de neuropathies saturnines peuvent en imposer pour une affection purement motoneuronale.

Le taux de plomb dans le plasma de patients atteints de SLA serait significativement plus élevé que chez les sujets témoins, mais il n’y aurait aucune différence significative dans les muscles.

Le taux de plomb dans les cornes antérieures de patients atteints de SLAa été trouvé significativement élevé.

Nagata et al trouvèrent une augmentation de la concentration en sélénium et une diminution de celle en manganèse dans le sang de patients atteints de SLA.

Le rôle des métaux dans la SLA demeure actuellement très hypothétique et n’est probablement pas, s’il existe, déterminant.

C - Hypothèse hormonale :

Il existe peu d’arguments convaincants en faveur d’une hypothèse hormonale dans la SLA.

Weiner avait émis l’hypothèse que, dans la SLA, les récepteurs aux androgènes des motoneurones étaient non fonctionnels, entraînant ainsi une impossibilité de répondre à une variété d’agressions, y compris la dégénérescence axonale.

Le rôle de la thyroïde a également été avancé, mais les explorations thyroïdiennes se sont avérées être négatives chez des patients atteints de SLA.

D - Hypothèse biochimique :

1- Atteinte primitive du motoneurone :

En raison de l’existence, dans les atteintes motoneuronales de l’homme et de l’animal (souris Wobbler), d’une anomalie du métabolisme de l’acide ribonucléique (ARN), Bradley et Krasin émettent l’hypothèse que, dans la SLA, l’anomalie primitive serait une accumulation d’acide désoxyribonucléique (ADN) anormal.

Cet ADN anormal, inclus dans le corps cellulaire du motoneurone, serait incapable d’entreprendre les transcriptions normales.

L’ADN anormal serait le résultat d’un déficit d’une isoenzyme de la réparation enzymatique de l’ADN.

2- Rôle des récepteurs et des neuromédiateurs :

L’activité acétylcholinestérasique plasmatique des patients atteints de SLA serait presque le double de celle trouvée chez les sujets témoins.

Il a été noté une réduction importante des récepteurs muscariniques et à la glycine dans la SLA, en corrélation étroite avec le degré de la perte neuronale.

3- Rôle du muscle ou hypothèse myogénique :

La dégénérescence du motoneurone pourrait être due à une défaillance des cellules musculaires à libérer une hormone neurotrophique motrice appropriée.

Cela entraînerait une détérioration des fonctions des cellules de la corne antérieure.

Les travaux de Gurney et al apportent une autre perspective sur le rôle du muscle.

Les sérums de patients atteints de SLA sont capables d’inhiber le bourgeonnement des terminaisons des axones moteurs de rat, lorsque ces bourgeonnements sont induits par la toxine botulinique.

Il existerait ainsi dans le sérum de patients atteints de SLA des anticorps dirigés contre une protéine de masse moléculaire de 56 000.

Cette protéine serait capable de provoquer une extension des neurites dans des cultures de neurones spinaux.

Cette hypothèse mérite confirmation, mais les difficultés techniques ont été soulignées par beaucoup.

L’idée que la dégénérescence motoneuronale provient d’une anomalie du signal périphérique (muscle) est fort séduisante, c’est en tout cas une approche originale de cette affection et qui peut être étendue à d’autres maladies dégénératives.

4- Blocage du transport axonal :

L’accumulation de neurofilaments dans le péricaryon et la partie proximale de l’axone du motoneurone a été observée.

Ces neurofilaments ont été identifiés, il s’agit de substances de 10 nm de diamètre intervenant principalement dans le transport axonal.

Par suite de cette accumulation, les neurofilaments perdraient leur fonction essentielle et, secondairement, ce blocage serait responsable de la mort du motoneurone.

5- Déficit en hexosaminidase :

Pour terminer, il faut signaler qu’un déficit enzymatique a été rapporté dans quelques rares cas de maladies du motoneurone.

Il s’agit d’un déficit en hexosaminidase.

Dans ceux rapportés par Mitsumoto et al, un des patients présentait une SLA juvénile avec démence, ataxie et neuropathie périphérique.

Un autre cas, d’une famille différente, présentait une forme d’atrophie musculaire « progressive » pure.

E - Conceptions récentes :

Sans pour autant éliminer les hypothèses virales ou toxiques, la physiopathologie de la SLA repose aujourd’hui sur des hypothèses qui ont reçu quelques confirmations et permettent ainsi de mieux appréhender les mécanismes responsables de la perte motoneuronale.

Il est d’ailleurs probable que plusieurs mécanismes puissent agir en commun ou successivement.

On retiendra plus particulièrement quatre mécanismes :

– l’excitotoxicité, principalement due au glutamate ;

– le rôle des radicaux libres et de la SOD1 ;

– les anomalies du cytosquelette, le rôle des neurofilaments ;

– l’auto-immunité.

1- Excitotoxicité :

L’hypothèse excitotoxique est celle qui a reçu le plus de confirmations.

Le glutamate, acide aminé excitateur (AAE), est un neurotransmetteur libéré par les terminaisons présynaptiques au cours d’un processus calcium-dépendant.

Il active plusieurs types de récepteurs. Les récepteurs NMDA(N-méthyl-Daspartate) et non-NMDA : AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5- méthylisoxasole-4-propionique acide) ou KAI (kaïnate).

Ces récepteurs permettent l’entrée du sodium et éventuellement du potassium.

D’autres récepteurs peuvent être activés, comme ceux couplés à la protéine G.

Le glutamate est enlevé de l’espace synaptique et des milieux extracellulaires par des transporteurs situés dans les astrocytes et les éléments neuronaux.

Les AAE seraient neurotoxiques à forte concentration.

En effet, un excès chronique ou aigu d’AAE conduit à une nécrose neuronale de type apoptotique comme en témoigne la présence de ballonnisation et de vacuolisation des mitochondries et du réticulum endoplasmique secondaire à un excès de calcium intracellulaire.

Expérimentalement, un blocage pharmacologique des transporteurs du glutamate conduit à la mort neuronale, notamment des motoneurones.

Dans la SLA, de nombreux faits plaident en faveur du rôle néfaste desAAE : taux élevé de glutamate dans le sérum de patients atteints de SLA, augmentation de 100 à 200 % du taux de glutamate et d’aspartate dans le LCR de patients SLA, réduction du taux de glutamate dans le système nerveux central en post-mortem.

Des études plus récentes ont montré qu’il existait un déficit du transport des AAE et notamment du glutamate.

Ce déficit serait dû à une perte sélective en transporteur EAAT2 ou GLT-1 spécifique des astrocytes.

La perte en GLT-1 conduit à un excès de glutamate extracellulaire et la toxicité sur le motoneurone surviendrait par la voie des récepteurs non-NMDAperméables au calcium.

2- Rôle des radicaux libres et de la SOD1 - stress oxydatif :

L’hypothèse du rôle des radicaux libres dans la physiopathologie de la SLA n’est pas nouveau.

Mais la découverte récente de mutations du gène de la SOD1 dans des cas de SLA familiale a établi l’importance du rôle que pourraient jouer les radicaux libres dans la dégénérescence motoneuronale.

Néanmoins, le rôle direct d’un déficit de la SOD1 dans la genèse de la mort neuronale n’est pas encore clairement établi.

Il semble cependant que l’excitotoxicité et les radicaux libres puissent être étroitement liés dans ce processus de mort neuronale.

L’utilisation de modèles animaux transgéniques, notamment la souris, semble montrer que les diverses mutations de la SOD entraînent une dégénérescence neuronale par une augmentation de la fonction et non une perte de l’activité enzymatique de la SOD.

3- Anomalies du cytosquelette - neurofilaments :

La présence d’anomalies importantes des neurofilaments dans les neurones moteurs de patients atteints de SLA a été bien établie.

Une souris transgénique surexprimant le gène humain lourd pour les neurofilaments ou le gène léger muté des neurofilaments développe un tableau proche de la SLA.

Récemment, des mutations sur le gène lourd de la sous-unité des neurofilaments (NF-H gène) ont été détectées dans des cas de SLA sporadiques et un cas de SLA familiale.

La surexpression du gène NF-H entraîne d’importantes anomalies du transport axonal.

4- Hypothèse immunologique :

L’étude des groupes tissulaires a donné des résultats quelque peu contradictoires.

Dans l’étude d’Antel et al, il existait une augmentation du nombre de sujets avec HLA-A3 dans le groupe SLA comparé aux témoins.

Cette présence serait en relation avec la rapidité d’évolution de la maladie ; en revanche, dans les formes à évolution lente, cinq patients sur six n’avaient pas de HLA-A3 mais le HLA-A12.

Quant à l’existence d’un facteur cytotoxique, elle n’a pas, malgré des résultats parfois encourageants, retenu l’attention de la plupart des chercheurs.

Un certain nombre d’arguments plaident en faveur du rôle de l’auto-immunité dans la SLA :

– il existe des modèles animaux expérimentaux de maladie auto-immune du motoneurone ;

– on a pu mettre en évidence des dépôts d’immunoglobulines et de lymphocytes T activés dans la moelle et le cortex moteur de patients SLA ;

– il existe des anticorps dirigés contre les canaux calcium dans la grande majorité des patients SLA ;

– ces anticorps, qui altèrent le fonctionnement du canal calcium, affectent le fonctionnement des terminaisons des nerfs moteurs chez la souris.

Des anticorps antineurofilaments ont été trouvés dans un petit nombre de patients SLA qui auraient une évolution plus longue de leur maladie.

F - Rôle des facteurs de croissance :

Ils ne semblent pas intervenir directement dans la pathogénie de la SLAbien qu’ils régulent la survie des neurones moteurs in vivo.

Ils sont ainsi largement utilisés actuellement dans les essais thérapeutiques.

Traitements :

A - Symptomatiques :

Pour la faiblesse musculaire, qui est fréquemment accompagnée d’atrophie musculaire et surtout de fatigabilité qui semble multifactorielle, peu de médicaments se sont avérés être efficaces.

La pyridostigmine et la néostigmine (anticholinestérasiques) ont été utilisées dans cette affection.

Après une brève amélioration des symptômes, d’ailleurs inconstante, cette thérapeutique s’avérait être inefficace au bout de quelques semaines avec comme conséquence l’aggravation éventuelle de l’hypersialorrhée.

Il en est de même de la guanidine, une drogue agissant au niveau présynaptique de la plaque motrice en augmentant la libération d’acétylcholine : les résultats ne sont pas significatifs.

De plus, la drogue présente une certaine toxicité et peut même parfois provoquer une accentuation de la paralysie.

La 3,4- diaminopyridine n’a pas montré non plus d’effet favorable.

L’hypertonie n’entraîne généralement pas d’inconfort majeur.

Dans le cas contraire, des essais de traitement par le baclofène ont parfois permis de diminuer la contracture.

Mais cette thérapeutique peut s’avérer à double tranchant en aggravant ou en faisant apparaître le déficit moteur périphérique sous-jacent.

Le dantrolène est de maniement plus délicat de par ses effets toxiques et pourrait également, dans certains cas, provoquer une accentuation de la paralysie.

Le diazépam, myorelaxant majeur, est aussi de maniement difficile et habituellement peu utilisé.

Le traitement du déficit moteur ne se limite pas aux drogues.

Dans les cas de déficit des membres supérieurs, un appareillage adapté serait souhaitable, et ce précocement dans l’évolution de la maladie.

Il en est de même pour les membres inférieurs où le « pied tombant » doit être rapidement appareillé par des releveurs plus que par des chaussures montantes.

La prescription du fauteuil roulant doit être faite précocement, dès les premiers troubles de la marche, malgré les difficultés d’acceptation par le patient, pour éviter l’aggravation fonctionnelle et les chutes.

La place et l’importance de la rééducation sont actuellement débattues.

Une physiothérapie active pourrait être bénéfique en maintenant les mobilités articulaires et en prévenant les contractures.

L’exercice pourrait, en outre, encourager l’hypertrophie compensatrice des unités motrices survivantes.

Cette compensation fonctionnelle pourrait être efficace chez certains patients puisqu’une déperdition de 80 à 90 % des unités motrices dans un muscle pourrait ne pas entraîner de déficit moteur significatif.

Pour d’autres, la physiothérapie doit être limitée au strict minimum afin de ne pas épuiser les motoneurones survivants.

Les signes bulbaires sont souvent générateurs d’une extrême anxiété et sont source de complications redoutables.

Le traitement de la dysphagie est difficile et doit être adapté à chaque cas.

L’alimentation semi-liquide est préférable.

L’alimentation par sonde et la gastrostomie sont d’indication plus spécifique et sont discutées au coup par coup.

La gastrostomie endoscopique percutanée est de réalisation simple et peu traumatisante.

Elle doit être prescrite précocement, dès que la perte de poids atteint 5 kg, car l’amaigrissement aggrave la faiblesse musculaire, notamment diaphragmatique.

Dans certains cas, la myotomie cricopharyngienne a permis une amélioration des troubles de la déglutition.

Parfois, la dysphagie due à une atteinte bulbaire pure peut être améliorée par des drogues anticholinestérasiques administrées peu de temps avant les repas, mais leur action ne se poursuit généralement pas au-delà de quelques semaines ou mois.

L’hypersialorrhée peut être contrôlée, dans les cas mineurs, par des drogues anticholinergiques.

Le traitement de la dysarthrie et de la dysphonie est généralement très décevant.

La rééducation est d’une relative utilité en raison de la rapide évolution de la maladie.

Certains patients utilisent pour communiquer des amplificateurs et microphones ou encore des techniques plus sophistiquées assistées par ordinateur.

Les troubles respiratoires sont également difficiles à contrôler, les exercices de toilettage pulmonaire sont d’une relative utilité.

Mais, le plus souvent, se pose le problème de l’assistance ventilatoire.

Les complications respiratoires sont les causes les plus fréquentes de décès dans la SLA.

Il est souvent difficile d’apprécier le degré d’insuffisance respiratoire chez ces patients aux activités physiques réduites.

Le déficit ventilatoire est souvent déjà très prononcé alors qu’il n’existe que peu de gêne respiratoire.

Il est ainsi nécessaire d’explorer régulièrement les capacités respiratoires par mesure de la capacité vitale par spirométrie.

Cela peut être réalisé à chaque visite, soit tous les 3 mois, ou au moins tous les 6 mois.

La décision d’assistance respiratoire est difficile à poser et nécessite une parfaite entente entre le malade, son entourage et l’équipe médicale.

L’utilisation d’appareils à ventilation intermittente par pression négative peut servir à soulager les muscles diaphragmatiques et retarder l’usage de respirateurs à pression positive qui peuvent aussi être utilisés de façon intermittente, notamment nocturne, avant d’envisager la trachéotomie et l’assistance ventilatoire permanente.

Les crampes musculaires, parfois fort gênantes, sont plus faciles à traiter, que l’on utilise les dérivés de la quinine, le diazépam ou la phénytoïne.

À côté des ces principaux symptômes inhérents à la maladie surviennent fréquemment d’autres symptômes secondaires qui sont le plus souvent mésestimés et incorrectement traités, comme les douleurs, les chutes, la constipation et l’oedème des jambes.

Un syndrome dépressif est fréquent, notamment au début de la maladie, et nécessite un traitement adapté.

B - Essais thérapeutiques à visée étiopathogénique :

Ils ont été fort nombreux dans la SLA.

Très peu se sont avérés concluants.

– Les métaux lourds : le rôle du plomb suscite encore de nombreuses études et des traitements par des chélateurs du plomb (pénicillamine) ont été utilisés sans résultats significatifs.

– Les virus : bien qu’aucune étiologie virale n’ait pu être démontrée dans la SLA, la possibilité qu’il s’agisse d’une affection à virus lents reste encore une hypothèse retenue par certains.

Des thérapeutiques à visée antivirale ont donc été et sont encore entreprises.

L’amantadine, agent antiviral agissant sur les premiers stades de la réplication virale, n’a montré aucune action efficace réelle dans la SLA.

De même, des molécules inhibant la traduction de l’ARN messager viral comme l’isoprinosine et l’interféron-alpha ont été utilisées sans résultats favorables significatifs.

Plus récemment, la zidovudine (agent antirétrovirus) n’a pas non plus montré d’effets bénéfiques.

– Les thérapeutiques à visée immunitaire : aucun essai thérapeutique n’a été concluant, qu’il s’agisse d’échanges plasmatiques, d’azathioprine associée aux corticoïdes, de ciclosporine, d’immunoglobulines humaines intraveineuses, ou enfin d’irradiation lymphoïde complète.

– Essais divers : en l’absence d’une thérapeutique agissant directement sur la cause, il est tentant d’essayer des molécules pouvant intervenir sur les mécanismes de la dégénérescence ou encore en augmentant les capacités motoneuronales de repousse.

Les gangliosides sont susceptibles d’être incorporés dans les membranes des cellules nerveuses, des études expérimentales ont montré leur pouvoir de repousse axonale, mais les essais thérapeutiques n’ont pas répondu aux espoirs que l’on mettait en eux.

Weiner avait montré que les androgènes exerçaient un rôle trophique sur le système nerveux moteur et qu’un déficit en récepteurs aux androgènes dans les motoneurones pourrait être à l’origine de la dégénérescence cellulaire observée dans la SLA, mais un essai thérapeutique par la testostérone intramusculaire n’a montré aucun résultat favorable.

Enfin, l’utilisation de la TRH (thyrostimulin releasing hormone) dans la SLA repose sur des arguments expérimentaux.

Engel et al ont les premiers rapporté les effets bénéfiques de l’administration de TRH par voie intraveineuse.

Les doses utilisées étaient élevées et les effets secondaires non négligeables.

L’effet bénéfique consistait en une diminution de la spasticité et une amélioration de la force musculaire d’apparition rapide (dans les minutes suivant l’injection) mais de durée brève (quelques heures).

L’auto-injection en sous-cutané de TRH paraît être la voie d’élection. Les doses peuvent être réduites et le confort du patient amélioré.

L’administration intrathécale a aussi été proposée.

De nombreux essais thérapeutiques utilisant la TRH ou des analogues de la TRH ont été publiés.

Il est très difficile de se faire une opinion objective sur ce mode de traitement.

Après une période d’espoirs raisonnés, il semble qu’il faille quelque peu déchanter et, si des résultats favorables sont encore rapportés, en fait il n’a jamais été démontré que cette substance pouvait agir sur le cours évolutif de la maladie, ni même améliorer de façon durable les manifestations cliniques.

En rapport avec les hypothèses récentes sur la physiopathologie de la SLA, de nouveaux essais thérapeutiques ont été menés.

Trois axes principaux sont explorés : les thérapeutiques agissant sur l’excitotoxicité, notamment du glutamate, celles agissant sur le stress oxydatif et enfin celles utilisant les facteurs de croissance.

Parmi les nombreux essais réalisés, seuls ceux utilisant le riluzole (antiglutamate complexe pré- et postsynaptique agissant sur les canaux sodium) ont montré une réelle efficacité sur la durée de survie.

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