Fièvre méditerranéenne familiale :

Elle débute avant l’âge de 20 ans dans 80 % des cas, avant 10 ans dans 55 % des cas ; quelques cas peuvent survenir après 40 ans.

Elle survient (mais non exclusivement) chez des Juifs sépharades ou ashkénazes, des Arméniens, des Arabes du Moyen-Orient, des Turcs.

Mais l’affection est possible chez des sujets d’autre origine méditerranéenne ou bien qui ne sont ni d’origine méditerranéenne, ni juifs.

Les accès surviennent de façon brusque, en quelques heures, éventuellement précédés de prodromes.

Les accès fébriles et abdominaux sont pratiquement constants à un moment de l’évolution.

La température s’élève à 38 ou 39 °C, voire 40 °C en quelques heures, avec des frissons et elle se normalise en 12 à 36 heures, parfois quelques jours.

L’absence persistante d’accès abdominaux fait reconsidérer le diagnostic de fièvre méditerranéenne familiale selon Vinceneux et al.

De façon rapide, la douleur, d’abord localisée, s’étend à tout l’abdomen, avec de la fièvre et des signes locaux cliniques évoquant souvent une urgence chirurgicale.

L’exceptionnelle rapidité d’installation de la fièvre et des douleurs abdominales, la bonne conservation de l’état général, la diffusion des douleurs au thorax et à la région lombaire sont des éléments évocateurs de cette affection.

Les manifestations articulaires sont révélatrices dans 25 % des cas, avec une atteinte préférentielle des genoux, chevilles et hanches.

Les autres articulations peuvent toutefois être atteintes.

Le nombre total d’articulations atteintes au cours de l’évolution est de trois à six.

La monoarthrite est fréquente, l’oligoarthite possible, la polyarthrite rare.

La douleur articulaire est intense, à début brusque, pseudogoutteuse.

Elle augmente à la moindre mobilisation, avec présence possible d’un gonflement transitoire, d’une rougeur si l’articulation est superficielle.

Mais les signes inflammatoires locaux peuvent manquer, contrastant avec l’intensité de la douleur.

Le sommet de la crise est atteint en 2 à 3 jours et l’accès articulaire régresse en 1 semaine environ (de 3 jours à plusieurs semaines), sans séquelle habituellement.

La fièvre disparaît avant la sédation des douleurs.

Certains patients développent une forme chronique, en particulier à la hanche.

Les patients en crise peuvent se plaindre de myalgies localisées ou diffuses, avec ou non un gonflement des masses musculaires, une contracture des muscles voisins de l’articulation.

Les patients peuvent développer aussi des accès pleuraux unilatéraux se traduisant par une dyspnée douloureuse transitoire, une péricardite, une orchite, une éruption douloureuse aux membres inférieurs, en dessous des genoux avec une peau rouge, infiltrée, ressemblant à un érysipèle et également au tronc, au visage avec des placards cellulodermiques rouge vif ou encore d’autres lésions.

Une splénomégalie, une hépatomégalie sont possibles (en dehors de l’amylose), ainsi que d’autres manifestations intermittentes (méningite périodique aseptique ?).

En crise, la vitesse de sédimentation augmente à 30-40 mm à la première heure, parfois 100 mm, avec une réponse de phase aiguë se traduisant par une élévation de la protéine C-réactive, du fibrinogène (en 1 à 3 jours), de la protéine SAA (en quelques heures, suivie d’un plateau de 2 à 4 jours, puis d’une décroissance rapide en quelques jours).

L’hyperleucocytose, parfois majeure, dure souvent 24 heures.

Un déficit de l’inhibiteur enzymatique du fragment C5a du système du complément est retrouvé dans les liquides péritonéaux et synoviaux.

L’intervalle libre entre les accès est variable, allant de quelques jours à quelques années. Les patients ayant une fièvre méditerranéenne familiale sont à risque de développer une amylose AA.

Le gène de la fièvre méditerranéenne familiale appelé MEFE (deux premières lettres des termes anglais mediterranean et fever) a été identifié en 1997 par deux équipes indépendantes.

Il comprend dix exons et code pour une protéine appelée pyrine ou marenostrine.

Cette protéine fait partie de la famille des protéines RoRet, qui comprend aussi l’autoantigène Ra52 et la ret-fingerprotein.

La pyrine/marénostrine ne s’exprime apparemment que dans les polynucléaires neutrophiles.

Différentes mutations portant sur le gène MEFV ont été mises en évidence et leur recherche est devenue un outil pour le diagnostic de la fièvre méditerranéenne familiale.

D’autres gènes interviennent dans l’expression de la maladie, sa gravité ou encore dans l’association avec une amylose AA.

La colchicine, à la posologie quotidienne de 1 mg en une ou deux prises (parfois 1,5 à 2 mg/j), prévient les accès dans la majorité des cas et évite la constitution d’une amylose AA.

La corticothérapie pourrait réduire l’évolution de certains accès lorsqu’elle est utilisée précocement et à forte dose, mais avec un risque de rebond si elle est utilisée au long cours lors des essais de sevrage.

Fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D ou syndrome hyper-IgD :

Le syndrome hyper-IgD a été décrit en 1984 par Van der Meer et des observations équivalentes faisaient aussi partie du travail de Prieur en 1983.

La majorité des patients est décrite en Europe (origine surtout néerlandaise et française), mais des cas sont rapportés sur d’autres continents.

Cette fièvre périodique débute en règle générale avant l’âge de 10 ans, le plus souvent dès la première année (rarement chez l’adulte).

Les accès avec fièvre supérieure à 39 °C, arthralgies, arthrite, apparaissent toutes les 4 à 8 semaines.

Des douleurs abdominales intenses sont fréquentes, avec souvent une diarrhée, des nausées, des vomissements.

L’examen retrouve des adénopathies inguinales, axillaires et surtout cervicales, bilatérales, parfois une hépatosplénomégalie, et souvent une éruption maculaire ou papulaire.

Le début des accès est brutal, mais les signes cliniques disparaissent progressivement en quelques jours, parfois plusieurs semaines.

Les signes articulaires peuvent se traduire par une oligoarthrite, souvent symétrique, qui manque lors des premières crises.

Il n’y a pas de périodicité.

Les accès péritonéaux sont rares et il n’y a pas d’accès pleuraux.

Biologiquement, une réponse de phase aiguë est présente lors des accès, et surtout le taux d’IgD est supérieur à 100 mU/mL ou encore 140 mg/L, à deux dosages à 1 mois d’intervalle.

Le taux d’IgA sérique est souvent augmenté. Il n’y a pas de risque d’amylose.

La prédisposition au syndrome hyper-IgD est liée à des mutations du gène codant pour la mévalonate kinase, située sur le chromosome 12q24.

La mévalonate kinase intervient dans le métabolisme du mévalonate, intermédiaire dans la voie de synthèse du cholestérol (qui est en taux sérique normal ou légèrement augmenté).

Le dosage de la mévalonate kinase lymphocytaire montre sa diminution.

Ce déficit enzymatique n’est pas aussi profond que dans une autre affection touchant cette enzyme, l’acidurie mévalonique, liée à d’autres mutations du gène de la mévalonate kinase.

Des études sur de grands nombres de patients ayant cliniquement et biologiquement un syndrome hyper-IgD montrent que cette anomalie n’est toutefois pas constante.

L’efficacité des anti-inflammatoires (anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticothérapie) est inconstante et partielle, de même que celle de la colchicine.

L’efficacité parfois de la corticothérapie pourrait être liée à une action via le facteur nucléaire de transcription Kappa B (NF-KB).

« Tumor necrosis factor receptor associated periodic fever » (TRAPS) :

Le TRAPS réalise une fièvre héréditaire intermittente à transmission dominante liée à des mutations documentées du récepteur de type 1A du tumor necrosis factor (TNF).

Il englobe la fièvre hibernienne familiale décrite en 1982 dans une famille irlando-écossaise (et d’autres cas plus anciens).

L’origine ethnique des patients est assez complexe : sujets de l’Europe du Nord, mais non exclusivement.

Une observation vient d’être rapportée chez un enfant arabe israélien. L’âge de début est variable, souvent précoce.

Les accès fébriles et douloureux durent en général plus de 1 semaine.

Les douleurs abdominales sont quasi constantes, les douleurs thoraciques possibles (pleurodynie), de même que des douleurs testiculaires.

Les myalgies sont fréquentes, touchant un groupe musculaire à la fois, volontiers à la racine d’un membre supérieur ou inférieur, avec gonflement, sensibilité, augmentation de la chaleur locale ; la peau est érythémateuse en regard, avec un oedème « prenant le godet », un flessum des articulations proches, transitoires, un épanchement articulaire.

Les myalgies, l’érythème, la raideur articulaire progressent vers la région distale du membre en quelques jours ou semaines chez la majorité des patients, avec régression sans séquelles. L’éruption cutanée paraît épargner le visage.

Mais un oedème périorbitaire unilatéral ou une conjonctivite sont possibles.

Il n’y a pas de signes cutanés histologiques de vascularite, mais un aspect d’infiltrat périvasculaire fait de lymphocytes et de monocytes.

Les arthralgies sont présentes chez environ deux tiers des patients pendant les poussées, soit monoarticulaires, soit oligoarticulaires, surtout aux genoux, aux épaules, aux coudes, aux hanches ou encore aux doigts, aux poignets, aux articulations temporomandibulaires.

Des facteurs déclenchent des accès : un traumatisme, une infection bénigne.

Les intervalles libres d’accès sont variables : plusieurs mois ou années.

Les patients ont un risque de développer une amylose AA, en particulier rénale, hépatique.

Le dosage du récepteur soluble du TNF pendant un accès inflammatoire montre des valeurs normales ou basses, alors que la concentration du TNF est augmentée.

Le taux des IgA est possiblement élevé. L’analyse de l’acide désoxyribonucléique (ADN) génomique confirme typiquement une mutation du gène TNFRSF1A, sur le chromosome 12p13.

Les anomalies génétiques donnent des mutations faux-sens affectant les domaines extracellulaires du récepteur TNFRSF1A portant sur les cystéines qui sous-tendent sa structure spatiale.

Le TRAPS est la situation où l’on a reconnu pour la première fois une mutation naturelle du récepteur du TNF.

Dans certains cas, la symptomatologie est très évocatrice du TRAPS, mais on ne retrouve pas l’une des mutations attendues, ce que McDermott appelle le TRAPS négatif.

La colchicine ne prévient pas les accès ; son action sur la prévention d’une amylose AA n’est pas démontrée dans le TRAPS. Les corticoïdes sont efficaces.

Ils diminuent la sévérité et la durée des accès inflammatoires qui peuvent durer plusieurs semaines et dans certains cas devenir subintrants.

L’étanercept, protéine de fusion comportant le récepteur TNFRSF1A, thérapeutique proposée dans le TRAPS sur une base pathogénique, nécessite des études complémentaires.

Syndrome de Mückle et Wells et urticaire au froid familiale :

Le syndrome de Mückle et Wells a été décrit en 1962 dans une famille anglaise.

Il comporte une urticaire, une surdité neurosensorielle progressive, des arthralgies ou arthrites intermittentes, un risque d’amylose, en particulier rénal.

Il est inclus dans les fièvres récurrentes autosomiques dominantes, comme le TRAPS.

L’anomalie génétique porte sur le site chromosomique 1q44 (gène CIAS1).

Les anti-inflammatoires n’ont pas une efficacité spectaculaire. On en rapproche l’urticaire au froid familiale, à transmission autosomique dominante, décrite pour la première fois en 1940, débutant dans la petite enfance.

Elle se traduit par une urticaire survenant quelques heures après une exposition au froid et d’autres manifestations : articulations gonflées, douloureuses, frissons, fièvre, conjonctivite, évoluant par accès, avec un risque d’amylose.

Ce rapprochement est lié à la découverte de la localisation du gène impliqué (CIAS1) sur le chromosome 1, en 1q44.

La protéine correspondante a des régions homologues à celle de la pyrine/marénostrine et est appelée cryopyrine. Une observation assez proche a été décrite dans une famille du nord de l’Inde avec début précoce, fièvre intermittente, durant plus de 1 semaine, urticaire, oedème périorbitaire, arthralgies modérées à sévères, réponse de phase aiguë importante en crise, risque d’amylose AA, réponse à la colchicine et site chromosomique impliqué dans la région 1q44.

Informations sur d’autres rhumatismes intermittents :

Par rapport au travail de 1996, certaines avancées sont également importantes.

D’autres affections sont isolées chez l’enfant.

L’arthrite récurrente familiale (familial recurrent arthritis), proche du « PAPA syndrome » (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangremosum, and severe cystic Acne), comporte des arthrites purulentes stériles récidivantes (apparaissant entre 1 et 16 ans), des lésions de pyoderma gangrenosum, une acné kystique sévère, avec un gène en cause possiblement localisé en 15q22-24.

Le syndrome de Marshall se traduit, à partir de l’âge de 3 ans, par des accès avec fièvre à 40 °C, des frissons intenses, une pharyngite, des adénopathies cervicales volumineuses, des aphtes buccaux et parfois des douleurs abdominales, des arthralgies, durant 5 jours, avec une vraie périodicité de 4 à 9 semaines.

Une réponse de phase aiguë est présente pendant les crises.

Des prodromes peuvent annoncer les accès : asthénie, céphalées, dysphagie, anorexie.

La guérison survient avant 15 ans.

Chez l’adulte, Amor et al décrivent ce qu’ils appellent le syndrome de Flory, qui rassemble des patientes ayant volontiers une forme intermittente d’un rhumatisme inflammatoire non classé et ayant la particularité de se manifester par des épanchements synoviaux à prédominance lymphocytaire et surtout peu riches en polynucléaires neutrophiles.

Un travail semble démontrer une efficacité des antimalariques au cours du rhumatisme palindromique pour éviter une évolution vers une polyarthrite rhumatoïde ou une autre connectivite.

Il n’y a pas de travaux récents concernant l’hydarthrose périodique.

Le recours dans la maladie de Whipple à la technique de polymerase chain reaction (PCR) pour la mise en évidence de Tropheryma whippelii permet des diagnostics de cette affection dans des situations cliniques difficiles, dans l’attente d’un sérodiagnostic en cours de validation.

Les patients ayant une vascularite urticarienne associée à une normocomplémentémie ont une probabilité faible d’avoir un lupus érythémateux disséminé par rapport à ceux ayant une hypocomplémentémie (3 % versus 54 %).

Conclusion :

Les règles d’or face à un rhumatisme intermittent précisées antérieurement restent valides.

Il est sans doute utile sur le long terme de contrôler les tests d’inflammation, quand le patient est en période sans manifestation clinique évidente, en particulier s’il existe dans l’affection en cause un risque d’évolution vers une amylose.

Le grand bouleversement actuel dans le démembrement des rhumatismes intermittents d’origine génétique, principalement dans le domaine des fièvres périodiques héréditaires, invite à centraliser les recherches ADN dans des centres hyperspécialisés, à la fois pour confirmer les anomalies génétiques qui sont déjà pour certaines une aide diagnostique, mais aussi pour se mettre dans les meilleures conditions de nouvelles découvertes.

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