La découverte des rétinoïdes (dérivés de synthèse de la vitamine A)
a constitué un progrès majeur dans la prise en charge thérapeutique
de dermatoses telles que l’acné sévère, le psoriasis et les troubles de
la kératinisation (ichtyoses).
La structure chimique de la vitamine A
naturelle a été découverte en 1931.
En 1935, la découverte de son
métabolite, le rétinal, ainsi que de son rôle majeur dans la vision,
mettait en avant le rôle essentiel de cette vitamine.
En 1946, la mise
en évidence de la structure de la vitamine A acide ou acide rétinoïque était corrélée à l’importance de cette molécule dans les
phénomènes de croissance.
De nombreux travaux ont depuis
démontré le rôle déterminant de la vitamine A et de ses métabolites
dans les phénomènes de différenciation tissulaire, notamment au
moment de l’embryogenèse.
La carence en vitamine A s’exprime
dans le tissu cutané par une xérose, une hyperkératose et une
métaplasie squameuse des muqueuses.
L’analogie de ces
manifestations avec certains états pathologiques cutanés a conduit à proposer la vitamine A dans le traitement de diverses dermatoses :
acné, psoriasis, ichtyoses, maladie de Darier, états
précarcinomateux.
La nécessité d’utiliser de fortes doses, exposant
rapidement à des manifestations cliniques d’hypervitaminose A
(fatigue, céphalées, amaigrissement, anorexie) sans offrir de
résultats thérapeutiques satisfaisants, a conduit à synthétiser puis
à développer des dérivés de synthèse (rétinoïdes) à la fois plus
efficaces et moins toxiques.
Classification des rétinoïdes :
A - RÉTINOÏDES NATURELS :
Ils comprennent la vitamine A naturelle ou rétinol (ROL) et ses
métabolites, le rétinaldéhyde (RAL), l’acide rétinoïque tout-trans
(ARTT) et l’acide 9-cis-rétinoïque.
L’organisme ne peut effectuer
la synthèse de novo de rétinol, qui provient donc de
l’alimentation (origine animale : esters de ROL [graisses, huiles
de foie de poisson] ; origine végétale : bêtacarotène [caroténoïdes,
carottes]).
B - RÉTINOÏDES DE SYNTHÈSE
:
Au début des années 1960, la synthèse de la vitamine A acide (ou
acide rétinoïque) a permis de faire progresser le traitement topique
des formes comédoniennes d’acné.
Son utilisation par
voie systémique n’a pas été développée en dermatologie en raison
d’effets secondaires notables.
Dès 1968, des dérivés de synthèse de la vitamine A, moins toxiques
que la vitamine naturelle utilisée à doses thérapeutiques, ont été
développés.
Grâce à des modifications du noyau et de la chaîne
latérale, ainsi que du groupement terminal, plus de 2 000 molécules
ont été synthétisées. Seules quelques-unes ont été développées en
clinique.
L’acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne est disponible par voie
générale depuis le début des années 1980 (Roaccutanet), dans
l’indication principale des formes sévères d’acné.
L’isotrétinoïne topique est proposée actuellement dans le traitement
de l’héliodermie.
Les rétinoïdes aromatiques ont été
représentés dans un premier temps par l’étrétinate, remplacé
actuellement par l’acitrétine (Soriatanet).
Les rétinoïdes aromatiques
sont indiqués par voie générale dans le psoriasis et les troubles de la
kératinisation.
La découverte des propriétés différenciantes de l’acide rétinoïque
sur les cellules de leucémie promyélocytaire humaine a conduit à
utiliser avec succès ce rétinoïde par voie générale dans le traitement
de cette forme de leucémie et à positionner les rétinoïdes
en oncologie.
L’adapalène (Différinet) est la première molécule d’une nouvelle
classe de rétinoïdes : les différines.
Elle est indiquée par voie topique
dans le traitement de l’acné.
Le rétinaldéhyde (Ysthéalt) est proposé dans le traitement de
l’héliodermie.
Le tazarotène (Zoract) est un rétinoïde acétylénique indiqué par
voie topique dans les formes très localisées de psoriasis.
L’acide
9-cis-rétinoïque, métabolite naturel du ROL, est actuellement
développé en oncologie.
Plusieurs molécules, définies plus par leur affinité avec les
récepteurs nucléaires aux rétinoïdes que par leur structure
moléculaire (relativement éloignée de celle du ROL), sont
actuellement en cours de développement, principalement en
oncologie : bexarotène, fenrétidine, thiazolinediones.
Métabolisme et mécanisme d’action
des rétinoïdes :
A - RÉTINOÏDES NATURELS :
Les rétinylesters ingérés sont hydrolysés dans l’intestin en ROL, qui
est absorbé.
Les caroténoïdes (principalement bêtacarotène)
subissent également un métabolisme intestinal avec hydrolyse en
rétinal (sous l’action d’une bêtacarotène dioxygénase) puis réduction
en ROL par une RAL réductase.
Le ROL est estérifié (rétinyl
palmitate) et transporté lié aux chylomicrons jusqu’au foie où il est
stocké.
Après hydrolyse intrahépatique, le ROL est lié à une protéine
de transport plasmatique, la retinol binding protein (RBP), synthétisée
par le foie.
La régulation de la synthèse de RBP par le foie permet
de maintenir constants les taux de ROL circulants.
L’ARTT,
métabolite naturel actif du ROL, est absorbé directement
par le système porte, mais la plus grande partie de l’ARTT circulant
provient de la métabolisation du ROL au sein des tissus cibles.
B - MÉTABOLISME INTRACELLULAIRE DES RÉTINOÏDES
NATURELS : SCHÉMA D’ENSEMBLE :
Le complexe ROL-RBP circulant se fixe à des récepteurs
membranaires spécifiques présents à la surface des cellules cibles.
Après fixation, le complexe se dissocie et seul le ROL libre pénètre à
l’intérieur de la cellule. La RBP libérée recircule.
À l’intérieur de la cellule cible, le ROL se lie à un récepteur
cytosolique (cellular retinol binding protein [CRBP]).
Le rôle principal
de CRBP reste encore à définir (place dans le processus
d’estérification intracellulaire du ROL et dans le stockage sous forme
inactive ?).
Plusieurs voies métaboliques sont possibles pour le ROL.
1- Voie de métabolisation en acide rétinoïque tout-trans
(ARTT)
:
Le ROL est initialement transformé en RAL, métabolite
intermédiaire, sous l’influence d’une ROL déshydrogénase.
Le gène
de la ROL déshydrogénase a été cloné.
Son expression prédomine
au sein des couches les plus différenciées de l’épiderme.
Dans le
foie, cette transformation est sous la dépendance des cytochromes
P450 CYP1A2 et CYP3A4 (CYP1A1 et CYP1B1 au sein des autres
tissus).
Le RAL est transformé en ARTT sous l’influence de
CYP1A1, 1A2, 1B1 et 3A4 + b5.
L’ARTT se lie à un récepteur soluble cytosolique, la cellular retinoic
acid binding protein (CRABP) et est transporté jusqu’au noyau où
s’exerce son action biologique, après liaison avec des récepteurs
nucléaires.
L’ARTT non utilisé est dégradé au sein de la
cellule cible en métabolites polaires moins actifs (4 oxo, 4 OH,
4 kéto, 18 OH ARTT).
Cette dégradation est sous la dépendance d’hydrogénases liées au
CYP450.
Très récemment, deux isoformes nommées P450RAI-1 et -2 ont été
identifiées comme intervenant dans cette dégradation.
En
revanche, le rôle de CYP26A1 a été discuté.
2- Voie de métabolisation en acide 9-cis-rétinoïque
:
Le ROL présente une deuxième voie métabolique en 9-cis-rétinal.
Cette transformation est sous la dépendance d’une cis-ROL
déshydrogénase, récemment identifiée.
Le 9-cis-rétinal se
transforme à son tour en acide 9-cis-rétinoïque.
3- Voie d’estérification
:
Le ROL non métabolisé est stocké sous forme d’esters non actifs au
sein de la cellule cible.
C -
RÉCEPTEURS CYTOSOLIQUES :
Le ROL non métabolisé est lié à la CRABP.
L’ARTT se lie à la
CRABP, dont on connaît deux isoformes (CRABP1 et 2), codées par
deux gènes différents, régulables par les rétinoïdes naturels et
les rétinoïdes de synthèse.
Les concentrations en CRABP varient en
fonction des phases du développement embryonnaire, en fonction
de la nature du tissu et au cours des divers processus pathologiques.
Au sein de la peau normale, les concentrations en CRABP sont très
significativement plus élevées dans l’épiderme (évaluées à 3,1
pmol/mg de protéine) qu’au sein du derme.
La CRABP1 présente
une affinité supérieure à la CRABP2 pour l’ARTT.
L’acide 9-cisrétinoïque
n’est pas un ligand physiologique de CRABP, de même
que les dérivés métaboliques de l’ARTT.
La CRABP2 est nettement prédominante au sein de l’épiderme, alors
que la CRABP1, plus ubiquitaire, est peu exprimée au sein de la
peau.
L’expression de la CRABP2 est significativement accrue au
cours de la différenciation kératinocytaire.
L’application
d’ARTT topique stimule l’expression épidermique de CRABP2.
Au sein d’un épiderme psoriasique, les concentrations en acide
ribonucléique messager (ARNm) de la CRABP2 apparaissent
significativement réduites par rapport à un épiderme non
lésionnel.
Le rôle physiologique des CRABP n’est pas encore parfaitement
connu.
Il apparaît en tout cas clair que celui-ci ne se limite pas à un
simple « transporteur » de l’ARTT vers son site d’action nucléaire.
La CRABP pourrait aussi constituer un véritable régulateur
« intracrine » des quantités d’ARTT libres disponibles pour une
action biologique, et constituer l’un des mécanismes protecteurs
physiologiques contre des concentrations toxiques d’ARTT.
Les
mécanismes de transfert d’ARTT des CRABP vers les récepteurs
nucléaires ont été bien étudiés récemment : dissociation
CRABP1-ARTT puis transfert de l’ARTT libre vers le récepteur
nucléaire ; interaction CRABP2-récepteur nucléaire.
D - RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES :
1- Classification
:
La découverte de l’existence de récepteurs nucléaires à l’ARTT a
permis de faire progresser de manière déterminante la
compréhension du mécanisme d’action biologique des rétinoïdes.
Les récepteurs à l’acide rétinoïque (RAR) appartiennent à la
super-famille des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, aux
hormones thyroïdiennes et à la vitamine D.
Les rétinoïdes exercent
donc leur action biologique d’une manière comparable à celle des
hormones stéroïdiennes.
On décrit RAR-alpha, RAR-bêta, RAR-gamma.
La peau humaine
adulte contient RAR-gamma et exprime fortement RAR-alpha,
principalement RAR-alpha1, par ailleurs peu exprimé au sein des
autres tissus.
À l’inverse, RAR-bêta est faiblement exprimé dans la peau.
L’application d’ARTT topique induit cependant son expression au
niveau du fibroblaste.
Plus récemment, des retinoid X receptors (RXR) ont été découverts.
Ces récepteurs ont comme ligand naturel l’acide 9-cis-rétinoïque.
RXR est normalement exprimé par la peau humaine normale,
notamment par le follicule pileux, mais aussi par le kératinocyte,
le mélanocyte, le fibroblaste et la cellule de Langerhans.
Le gène
codant pour le RXR a récemment été cloné.
L’épiderme psoriasique lésionnel exprime des quantités d’ARNm
réduites pour RAR-alpha et RXR.
La progression tumorale de
carcinomes induits chez la souris s’accompagne d’une diminution
de l’expression des RAR et d’une augmentation de l’expression des
RXR.
L’interprétation de ce phénomène reste à faire.
Des cellules
de certains carcinomes mammaires perdent l’expression de RARbêta, de même que les leucoplasies orales au cours de leur
transformation carcinomateuse.
Le complexe récepteur nucléaire-ligand se lie à des sites précis de
l’acide désoxyribonucléique (ADN), de mieux en mieux étudiés.
Cette liaison entraîne une modulation transcriptionnelle de gènes
cibles codant pour diverses protéines impliquées dans la
prolifération et la différenciation cellulaire (facteurs de croissance,
oncogènes, kératines, élastine, transglutaminase…).
Pour se lier à
l’ADN et exercer leur action, les récepteurs aux rétinoïdes doivent
interagir sous forme d’hétérodimères dans lesquels les RXR sont
constants (RXR-RAR, RXR-RXR, RvitD-RXR…).
Cette
modulation de la synthèse protéique sous-tend probablement en
grande partie l’action pharmacologique complexe des rétinoïdes de
synthèse.
2- Ligands :
L’ARTT et l’acide 9-cis-rétinoïque sont les ligands naturels des
RAR. L’acide 9-cis-rétinoïque est le ligand naturel des RXR.
Il
apparaît ainsi comme un panagoniste.
Les rétinoïdes de synthèse se lient également d’une manière variable et encore
imparfaitement connue aux récepteurs nucléaires.
Ainsi s’élabore
une nouvelle définition des rétinoïdes, en fonction de leur spécificité
de liaison aux récepteurs nucléaires.
À noter enfin qu’il existe des
antagonistes des récepteurs nucléaires.
On connaît de mieux en mieux le dialogue entre les récepteurs
nucléaires, ainsi que les conséquences de la liaison des ligands
(naturels ou de synthèse) avec les hétérodimères.
Les hétérodimères RAR-RXR sont sélectivement activés par les ligands
RAR mais les ligands RXR peuvent potentialiser l’action
transcriptionnelle des ligands RAR.
Les agonistes RXR stimulent la
croissance folliculaire alors que les agonistes RAR l’inhibent.
Les hétérodimères RAR-RXR seraient plus puissants que les
homodimères RXR-RXR dans l’inhibition de la croissance de cellules
néoplasiques.
On connaît de mieux en mieux, grâce à l’observation d’effets de
molécules connues comme agonistes ou antagonistes, la fonction physiologique des récepteurs nucléaires.
De plus, le développement
des modèles animaux transgéniques permet d’optimiser cette
connaissance.
Les RAR-gamma seraient ainsi les médiateurs de
l’irritation cutanée imputable aux rétinoïdes.
L’utilisation
expérimentale des rétinoïdes de synthèse agonistes RAR-alpha
n’entraîne pas d’irritation.
Les souris déficientes en RAR-gamma
ne présentent pas d’effets toxiques de type rétinoïde sous
traitement.
L’activation des RAR par l’acide 9-cis-rétinoïque et
l’ARTT entraîne l’apoptose des lymphocytes T.
Au sein du sébocyte, les RAR médieraient les effets antiprolifératifs
et antidifférenciants (particulièrement importants concernant l’action
pharmacologique de l’isotrétinoïne).
Les RAR seraient
responsables de l’effet différenciant de l’ARTT sur les cellules de la
lignée HL60 (leucémie promyélocytaire humaine).
E - RÉTINOÏDES DE SYNTHÈSE : MÉCANISME D’ACTION,
INTERACTION AVEC LE MÉTABOLISME DES
RÉTINOÏDES NATURELS
Beaucoup d’incertitudes persistent dans la compréhension du
mécanisme d’action pharmacologique des rétinoïdes de synthèse.
– Liaison aux récepteurs nucléaires : parmi les molécules mises sur le
marché, l’ARTT, l’isotrétinoïne, l’acitrétine, le tazarotène et
l’adapalène se lient aux RAR.
Cependant, seuls l’ARTT et
l’isotrétinoïne ont été montrés comme ligands des récepteurs
nucléaires.
L’acitrétine a en effet une affinité très faible avec les
récepteurs nucléaires.
– Liaison aux récepteurs cytosoliques : tous les rétinoïdes de synthèse
ont une affinité de liaison, variable, avec CRABP.
L’isotrétinoïne est
30 à 50 fois moins affine que l’ARTT.
– Variation des concentrations de CRABP : l’administation
d’acitrétine au cours du psoriasis entraîne une augmentation de près
de 200 % des concentrations de CRABP épidermique en peau non
lésionnelle (absence de modification significative en peau
psoriasique au sein de laquelle les taux de base sont élevés).
L’administration d’isotrétinoïne entraîne une augmentation des
concentrations en CRABP2 au sein du sébocyte.
In vitro, l’ARTT
augmente également très significativement les concentrations
cellulaires en CRABP2. L’ARTT topique augmente l’expression
cutanée des ARNm de CRABP2.
La signification de ces
modifications n’est pas claire.
– Interaction avec le métabolisme des rétinoïdes naturels : l’acide rétinoïque et l’isotrétinoïne diminuent de manière très significative
la transformation cutanée du ROL en 3-4 didéshydro-ROL
(métabolite qui s’accumule dans certaines circonstances
pathologiques), alors que l’acitrétine (rétinoïde aromatique) a peu
d’effet sur cette transformation.
Action pharmacodynamique
des rétinoïdes de synthèse :
A - ACTION SUR L’ÉPIDERME :
1- Épiderme normal :
La différenciation épidermique normale apparaît significativement
modulée par les rétinoïdes de synthèse.
Cette modulation est en
grande partie responsable des effets secondaires cutanéomuqueux
observés en peau saine sous traitement par rétinoïdes de synthèse.
* À l’échelon moléculaire et cellulaire :
Sous rétinoïdes, la synthèse de kératines de type I, de haut poids
moléculaire, caractéristiques des épithéliums kératinisants, entrant
dans la synthèse des tonofilaments, est réduite au profit de celle de
kératines de poids moléculaire plus faible, caractéristiques des
épithéliums de type sécrétoire.
Les rétinoïdes induisent donc une
sorte de métaplasie sécrétoire de l’épiderme.
Les rétinoïdes
diminuent le contenu kératinocytaire total et altèrent le pattern de
répartition avec induction de kératines foetales (K19-K13),
habituellement non mises en évidence dans un épiderme normal.
Les rétinoïdes inhibent l’expression des transglutaminases et
réduisent la synthèse des protéines d’enveloppe (filaggrine,
involucrine).
L’acide rétinoïde inhibe l’expression des protéines
constitutives du desmosome, fragilisant la cohésion
kératinocytaire.
À forte dose, certains rétinoïdes induisent une labilisation des
membranes lysosomiales qui est responsable de la libération
enzymatique pouvant en partie expliquer certains effets
secondaires.
Les rétinoïdes peuvent être des molécules
intermédiaires dans les processus de glycosylation (transfert des
monosaccharides) et modifier les glycoprotéines présentes à la
surface cellulaire, impliquées dans les phénomènes d’adhérence
cellulaire et de reconnaissance cellulaire, et ainsi influer sur la
différenciation.
Les rétinoïdes entraînent enfin sur certaines
cellules une augmentation du nombre des gap-junctions,
particulièrement impliquées dans la communication intercellulaire,
et donc de l’homéostasie.
* Au plan structural
:
On note un épaississement initial du corps muqueux, un dépôt de
substance mucoïde au sein des espaces intercellulaires, une
hypergranulose, une diminution de l’épaisseur et de la cohésion du
stratum corneum.
Ces modifications fragilisent l’épiderme et sont
responsables d’une sècheresse cutanée, ainsi que d’un état
desquamatif plus ou moins important.
Au plan ultrastructural, on
note une réduction du nombre de tonofilaments, une diminution de
la densité desmosomiale, une accumulation de substance d’allure
mucoïde interkératinocytaire, une perte de cohésion
intercornéocytaire.
2- Épidermes pathologiques
:
Les rétinoïdes exercent une action pharmacologique complexe, qui
aboutit à une modulation favorisant la différenciation et réduisant
la multiplication cellulaire d’épidermes hyperprolifératifs (psoriasis,
ichtyoses).
Les mécanismes responsables de cette modulation font
très probablement intervenir en grande partie l’action régulatrice sur
des gènes impliqués dans les phénomènes de prolifération et de
différenciation.
À partir de la deuxième semaine de traitement,
quelle que soit la pathologie traitée, l’observation d’une substance
intercellulaire amorphe, mucoïde, apparaît comme le marqueur de
l’action pharmacologique du rétinoïde.
Des signes de kératinisation
normale (normalisation de l’agencement des tonofilaments,
réapparition de granules de kératohyaline) sont observés dès la
troisième semaine de traitement.
B - ACTION SUR LE DERME :
Les rétinoïdes stimulent la synthèse de transforming growth factor
bêta, qui stimule la synthèse de collagène et de fibronectine par le
fibroblaste.
In vitro cependant, l’action directe de l’acide rétinoïque est freinatrice sur la synthèse de collagène.
Les rétinoïdes inhibent la stimulation induite par les ultraviolets
(UV) des métalloprotéinases, enzymes qui dégradent le collagène.
L’acide rétinoïque inhibe la production de vascular
endothelial growth factor par le kératinocyte.
C - ACTION SUR LES MÉDIATEURS DE L’INFLAMMATION
:
Les rétinoïdes possèdent des propriétés anti-inflammatoires.
Sur
des modèles expérimentaux de macrophages de rats stimulés par
des molécules pro-inflammatoires, l’isotrétinoïne inhibe la libération
d’acide arachidonique.
L’acide rétinoïque et l’isotrétinoïne réduisent in vitro la synthèse des
métabolites 20:4 de l’acide arachidonique (voie de la cyclooxygénase
[prostaglandines]) et de la lipo-oxygénase (leucotriènes),
par un mécanisme d’action encore mal connu.
L’acide rétinoïque
inhibe la synthèse de prostaglandine E2.
Plusieurs travaux récents
indiquent que les rétinoïdes inhibent la stimulation de synthèse de
la cyclo-oxygénase 2 en réponse à l’action du phorbol myristate
acétate.
Les rétinoïdes inhibent la synthèse et stimulent la dégradation de
certains leucotriènes.
D - ACTION IMMUNOMODULATRICE :
Les résultats des travaux consacrés à cette question ne permettent
pas d’effectuer une synthèse précise, en raison de méthodologies
non standardisées et de conditions expérimentales très variables
(nature des cellules in vitro, concentration de la molécule dans le
milieu de culture, rétinoïde étudié).
Peu de travaux
d’immunopharmacologie clinique sont disponibles dans la
littérature concernant les rétinoïdes.
1- Action sur les polynucléaires neutrophiles
:
La trétinoïne et l’isotrétinoïne inhibent la production d’anion
superoxyde, la libération d’enzymes lysosomiales, la réponse
chimioluminescente et le chimiotactisme des polynucléaires
neutrophiles stimulés.
L’isotrétinoïne freine in vivo le
chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles à travers les
barrières biologiques, telles que l’épiderme.
Ces propriétés
expliquent très probablement l’action spectaculaire des rétinoïdes
dans des dermatoses pustuleuses telles que l’acné ou le psoriasis
pustuleux.
2- Action sur les lymphocytes
:
In vitro, l’acide rétinoïque et l’acide 9-cis-rétinoïque induisent
l’apoptose de lymphocytes T.
L’acide rétinoïque inhibe la production d’interféron (IFN) gamma
mais stimule la synthèse des récepteurs membranaires à
l’interleukine 2.
Les études ayant évalué in vitro l’action des
rétinoïdes sur la prolifération lymphocytaire T en présence
d’alloantigènes ou de mitogènes ont donné des résultats
contradictoires, de même que celles ayant évalué l’action sur la
stimulation ou l’inhibition des lymphocytes B.
3- Action sur les cellules néoplasiques :
Chez l’animal, la carence en vitamine A entraîne une métaplasie
squameuse, précancéreuse, des muqueuses, ainsi qu’une
susceptibilité accrue à certains carcinogènes.
À l’inverse,
l’administration de rétinoïdes naturels a pu exercer un certain effet
protecteur dans d’autres études expérimentales.
Les rétinoïdes constituent des molécules au profil
pharmacodynamique intéressant en oncologie.
Ils possèdent une
action antiproliférative et une action différenciante.
L’acide rétinoïque induit une différenciation des cellules de la lignée
HL60 (leucémie promyélocytaire) qui retrouvent les caractéristiques
fonctionnelles de granulocytes normaux. Cette action différenciante
est potentialisée par l’interféron.
L’ARTT per os a donné des
résultats nets dans le traitement de leucoses promyélocytaires
humaines.
Cette activité différenciante a été également démontrée
sur d’autres lignées néoplasiques (tératocarcinomes notamment).
Les mécanismes pharmacologiques à l’origine de cette action sont
complexes et probablement plurifactoriels.
Il faut rappeler ici la
modulation de l’expression de certains gènes impliqués dans la
prolifération et la différenciation.
In vitro, l’action différenciante de
l’acide rétinoïque sur certaines lignées cellulaires néoplasiques est
corrélée à l’inhibition de l’expression de certains oncogènes, tels que
c-myc.
Une action membranaire directe est également possible.
Les
rétinoïdes modulent la glycosylation des glycoprotéines
membranaires et pourraient ainsi modifier la structure de récepteurs
membranaires impliqués dans la réponse aux facteurs de
croissance.
Au cours de la transformation néoplasique, il a été
observé une diminution du nombre des gap-junctions,
communications intercellulaires particulièrement importantes dans
le dialogue intercellulaire et l’homéostasie tissulaire.
Les rétinoïdes
entraînent une augmentation significative du nombre des gapjunctions
au sein des tissus néoplasiques.
In vitro, les rétinoïdes s’opposent à la transformation maligne causée
par certains carcinogènes chimiques, des radiations ionisantes ou
certains virus.
Bollag a développé un modèle de papillome induit
de la souris ayant servi à calculer l’index thérapeutique des
rétinoïdes de synthèse.
Les rétinoïdes ont montré un effet chimiopréventif dans l’induction
et le développement de cancers variés sur plusieurs modèles
animaux (cancer du sein chez le rat, cancer de la vessie chez la souris
et le rat).
Les rétinoïdes exercent leur action chimiopréventive par
une action antipromotrice : diminution de l’activité de l’ornitine
décarboxylase intervenant dans la synthèse des polyamines,
impliquées dans la prolifération et la différenciation cellulaires ;
réduction de l’induction de cette enzyme par des promoteurs
tumoraux tels que le phorbol myristate acétate ou l’huile de croton.
Certains arguments expérimentaux indiquent une action également
inhibitrice dans la phase d’initiation de la carcinogenèse
(particulièrement celle induite par les hydrocarbures).
L’acide rétinoïque inhibe la sensibilité de la protéine kinase C (calciumdépendante),
intervenant dans les mécanisme de différenciation, à
l’action de certains promoteurs.
L’acide rétinoïque, en synergie avec l’interféron, entraîne l’induction
d’une apoptose sur certaines cellules néoplasiques.
Il est enfin probable que les propriétés immunomodulatrices
complexes que possèdent les rétinoïdes interviennent pour partie
dans cette action préventive sur la transformation néoplasique.
Utilisation thérapeutique
des rétinoïdes de synthèse :
En 1976, la constatation d’un dessèchement cutané du visage chez
des patients traités par isotrétinoïne pour des troubles de la
kératinisation a conduit à évaluer l’intérêt de cette molécule dans la
prise en charge de l’acné.
Dès 1979, son efficacité spectaculaire dans
les formes sévères d’acné est rapportée.
L’isotrétinoïne par voie
générale (Roaccutanet, gélules à 5 mg, 10 mg, 20 mg) est aujourd’hui
l’antiacnéique majeur, qui a transformé le traitement des formes les
plus sévères d’acné.
Son profil de toxicité rend nécessaires les règles
de prescriptions rigoureuses et une surveillance stricte.
* Pharmacocinétique
:
L’isotrétinoïne circule liée à plus de 99 % à l’albumine et n’est pas
stockée au sein du tissu adipeux.
Après administration orale d’une
dose unique, l’absorption digestive est rapide, le pic de
concentration plasmatique s’observant entre 1 et 4 heures.
Il existe d’importantes variations interindividuelles.
L’absorption au cours
d’un repas augmente significativement la biodisponibilité, et réduit
la variabilité.
La biodisponibilité est en moyenne de 25 %. Au cours
d’une administration quotidienne itérative, la cinétique reste
linéaire, confirmant l’absence d’accumulation dans l’organisme.
L’état d’équilibre est atteint en environ 10 jours.
L’isotrétinoïne se
métabolise en 4-oxo-isotrétinoïne.
La demi-vie d’élimination est de
13 à 22 heures pour l’isotrétinoïne, et de 29 heures pour la 4-oxoisotrétinoïne.
L’élimination se fait principalement par voie biliaire.
* Mécanisme d’action
:
Il est plurifactoriel, mais l’effet séboatrophiant et sébosuppresseur
est largement au premier plan.
Des récepteurs nucléaires à
l’acide rétinoïque ont été identifiés au sein des sébocytes.
L’injection sous-cutanée d’isotrétinoïne à des hamsters femelles
entraîne une inhibition de la croissance androgéno-induite de
l’organe du flanc (volumineuse glande sébacée), puis une atrophie
de celle-ci, réversible à partir de la troisième semaine succédant à
l’arrêt du traitement.
L’isotrétinoïne inhibe de façon dose-dépendante la prolifération des
sébocytes en culture et réduit leur capacité de synthèse des lipides.
Chez l’acnéique traité par isotrétinoïne par voie générale, on observe
une atrophie des glandes sébacées pouvant aller jusqu’à 90 % du
volume initial, ainsi qu’une réduction très significative de la
sécrétion sébacée, dose-dépendante (80 à 90 % après 12 à
16 semaines de traitement).
Cette action inhibitrice sur la glande
sébacée est spécifique à l’isotrétinoïne.
À l’arrêt du traitement, cet
effet est réversible mais avec une certaine rémanence.
L’isotrétinoïne diminue l’intensité du portage cutané en
Propionibacterium acnes (effet probablement consécutif à l’action
sébosuppressive) et en bacilles à Gram négatif.
L’isotrétinoïne réduit
la cohésion entre les cornéocytes du canal d’excrétion du follicule
pilosébacé (action anticomédogène favorisant l’excrétion sébacée).
L’isotrétinoïne possède une action anti-inflammatoire complexe
(inhibition de synthèse des prostaglandines et du leucotriène B4).
L’isotrétinoïne exerce un effet freinateur significatif sur le
chimiotactisme des polynucléaires activés, ainsi que sur la libération
des radicaux libres oxygénés et d’enzymes lysosomiales.
L’isotrétinoïne ne présente pas d’action antiandrogénique, mais
certains travaux récents suggèrent une action freinatrice sur la
5-alpha-réductase.
* Indications
:
L’isotrétinoïne par voie générale est réservée au traitement des acnés
nodulokystiques ou conglobata et aux acnés ayant résisté à un
traitement classique d’au moins 3 mois (traitement antibiotique en
association à des traitements locaux).
L’isotrétinoïne est sans effet
bénéfique sur les kystes constitués, qui doivent faire l’objet d’une
exérèse complémentaire.
L’acne fulminans n’est pas une bonne indication de traitement par
isotrétinoïne en monothérapie.
Le traitement recommandé
actuellement est la corticothérapie générale (0,5 à 1 mg/kg/j associée
à l’isotrétinoïne à faible dose, graduellement augmentée, alors que
la corticothérapie est diminuée progressivement dès amélioration
significative).
* Posologie
:
L’administration de l’isotrétinoïne se fait per os, au cours d’un repas,
idéalement en une administration quotidienne.
La posologie doit
être comprise entre 0,5 et 1 mg/kg/j en fonction de la sévérité des
lésions, de la topographie (1 mg/kg/j en cas d’atteinte du tronc) et
de la tolérance.
Cette posologie quotidienne peut être obtenue
progressivement, afin de permettre une adaptation progressive à la
survenue des effets secondaires cutanéomuqueux inéluctables.
Des posologies plus faibles, de l’ordre de 0,1 à 0,5 mg/kg/j peuvent
être efficaces dans des formes d’intensité moyenne, mais exposent à
des récidives plus fréquentes.
La dose totale cumulative optimale
recommandée par cure (une cure étant la durée pendant laquelle le patient
reçoit un traitement continu) est de 120 à 150 mg/kg.
Au-dessous de
100 mg/kg, il existe un risque élevé de récidive.
La chronologie de l’amélioration est la suivante : réduction de
l’hyperséborrhée dès la première semaine, exacerbation transitoire
des lésions inflammatoires et pustuleuses à la deuxième semaine,
régression des lésions inflammatoires du visage à la quatrième
semaine, régression des lésions inflammatoires du tronc entre la
sixième et la huitième semaine.
Une amélioration de 50 % est obtenue en moyenne après 2 mois à la
face et 3 mois au tronc.
Un blanchiment (à l’exception des lésions
kystiques) s’observe dans la grande majorité des cas.
La présence de
nombreux comédons fermés est le principal facteur d’échec.
Des aggravations paradoxales sévères peuvent survenir au début du
traitement et peuvent être majeures, prenant parfois l’aspect d’acne
fulminans, posant des difficultés thérapeutiques.
Les principaux
facteurs prédisposants sont le sexe (masculin), le jeune âge et surtout
l’aspect très rétentionnel avec nombreux comédons fermés.
Des récidives s’observent dans 10 à 40 % des cas.
Les facteurs de récidive sont les suivants : dose cumulée insuffisante,
jeune âge, sévérité de l’acné, hyperandrogénie associée (à rechercher
de principe chez la femme).
En cas de récidive, la nécessité de
prescrire de nouveau de l’isotrétinoïne s’observe dans environ 25 %
des cas.
La sensibilité de l’acné à une nouvelle cure d’isotrétinoïne
est comparable à celle de la première cure.
Il ne semble pas y avoir
d’échappement thérapeutique.
* Conduite du traitement :
Elle obéit à des règles strictes.
* Autres indications
:
Elles ne sont pas incluses dans les indications reconnues par
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de l’isotrétinoïne.
L’hidrosadénite ne répond pas ou que très partiellement à
l’isotrétinoïne, même à fortes doses.
L’acné tétrade (association d’une suppuration axillaire et inguinale à
une acné sévère du visage et du dos) peut être améliorée par
l’isotrétinoïne dans certains cas.
Le traitement devra alors être
prolongé.
La sébocystomatose est insensible à l’isotrétinoïne.
La cellulite disséquante du cuir chevelu (perifolliculitis capitis
abcedens et suffodiens) accompagne souvent une acné conglobata
ou une acné tétrade et résiste aux antibiotiques.
Une amélioration
significative a été rapportée sous isotrétinoïne de manière
anecdotique.
La rosacée, dans sa forme hyperplasique à prédominance masculine,
bénéficie d’un traitement par isotrétinoïne.
Une posologie de 0,5 à
1 mg/kg /j pendant 4 à 6 mois permet de réduire le volume du rhinophyma.
L’isotrétinoïne peut également être utile dans le
traitement des formes papulopustuleuses de rosacée, après échec de
l’antibiothérapie.
La séborrhée fluente et la dermite séborrhéique majeure peuvent
bénéficier de l’isotrétinoïne à des doses de l’ordre de 0,5 mg/kg/j.
Les folliculites à Gram négatif (compliquant parfois l’évolution
d’acnés traitées par de longues cures d’antibiotiques) sont
améliorées par l’isotrétinoïne.
L’isotrétinoïne a pu entraîner des effets
bénéfiques dans des affections inflammatoires variées :
sarcoïdose cutanée, granulome annulaire, lichen érosif.
2- Acitrétine (Soriatanet)
:
* Pharmacocinétique
:
L’absorption digestive de l’acitrétine après administration orale
présente une variabilité intra- et interindividuelle significative.
La
prise d’acitrétine avec un bol alimentaire augmente les
concentrations plasmatiques maximales de 70 %. La biodisponibilité
moyenne de l’acitrétine est d’environ 60 %.
L’acitrétine circule liée à
plus de 99 %, principalement à l’albumine.
De ce fait, sa distribution
dans l’organisme est large.
L’acitrétine est le métabolite acide et actif
de l’étrétinate (anciennement commercialisé sous le nom de
Tigasont).
Contrairement à l’étrétinate, il n’y a aucun argument qui
indique que l’acitrétine s’accumule dans le tissu adipeux (lipophilie
environ 50 fois plus faible).
Au cours d’une administration orale
itérative, l’état d’équilibre est obtenu en 2 à 3 semaines.
La
pharmacocinétique reste stationnaire à posologie constante et
linéaire (Cmax proportionnelle à la dernière dose administrée), à
doses variables.
Ces données indiquent clairement l’absence
d’accumulation au cours du temps de l’acitrétine dans l’organisme.
La demi-vie d’élimination de l’acitrétine est en moyenne de 55 à 60
heures, celle de son métabolite, le 13-cis-acitrétine, d’environ 90
heures en moyenne.
Moins de 1 mois après arrêt d’une
administration quotidienne d’une durée de 2 à 7 mois, les
concentrations plasmatiques d’acitrétine sont au-dessous d’un seuil
de détection de 2 ng/mL.
L’acitrétine est éliminée de l’organisme par voie hépatique
(glycuronidation) et par voie rénale (bêta-oxydation).
L’acitrétine est
contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale.
Une excrétion dans le lait maternel ayant été démontrée,
l’administration d’acitrétine est contre-indiquée chez la femme qui
allaite.
Des études chez des volontaires et des patients psoriasiques
ont montré que l’absorption concomitante d’acitrétine et d’alcool
conduisait à la formation de quantités significatives d’étrétinate,
confirmant in vivo des résultats obtenus sur microsomes hépatiques
isolés (estérification de l’acitrétine en présence d’alcool).
En
conséquence, en raison du profil d’élimination très lent de l’étrétinate
(120 jours) et de la tératogénicité des rétinoïdes, la durée du
maintien de la contraception après l’arrêt du traitement chez la femme
en période d’activité génitale doit être la même que celle antérieurement
recommandée pour l’étrétinate : 2 ans au moins.
* Indications. Résultats
:
+ Psoriasis :
En monothérapie, le pourcentage de rémission est de l’ordre de 30 %
et est principalement le fait des formes pustuleuses. Une
amélioration très significative est notée dans environ 50 % des cas.
L’acitrétine est active principalement sur la composante pustuleuse
et hyperkératosique, moyennement sur la composante
érythémateuse.
Dans les premières semaines de traitement, et chez
certains patients, une extension en surface peut survenir
parallèlement à une amélioration des signes tels que l’érythème,
l’épaisseur, la desquamation (flare up initial).
Chez l’adulte, seules les posologies supérieures ou égales à 25 mg/j
sont plus efficaces que le placebo.
Des posologies quotidiennes
supérieures à 40 mg/j ne semblent apporter aucun bénéfice
supplémentaire par rapport à des posologies moyennes et sont
responsables d’effets secondaires importants.
Une posologie de
30 mg/j permet d’obtenir une amélioration moyenne de plus de
60 % du psoriasis area and severity index (PASI) après 6 semaines de
traitement.
Il est actuellement admis que la posologie moyenne efficace chez
l’adulte est de 35 à 40 mg/j, en une prise quotidienne, idéalement à
la fin du petit déjeuner.
Un schéma initial adoptant une posologie
initialement faible (10 mg/j) progressivement croissante (30 puis
40 mg) par paliers de 2 semaines est celui qui permet la meilleure
accoutumance à la survenue des effets secondaires cutanéomuqueux
dose-dépendants et est donc recommandé.
Après 6 mois de traitement, l’amélioration moyenne du PASI est de
66 %.
Les meilleures indications de l’acitrétine en monothérapie
sont les formes pustuleuses, généralisées ou localisées, les formes
érythrodermiques, les formes à type de kératodermie
palmoplantaire.
L’acitrétine n’est pas indiquée face à des formes
localisées de psoriasis vulgaire, qui répondent en règle générale aux
traitements topiques.
Les formes en plaques étendues répondent de
manière satisfaisante mais souvent incomplète, principalement
l’érythème qui persiste et nécessite des traitements associés.
L’acitrétine peut être associée de manière synergique avec la photothérapie ainsi qu’avec divers topiques (dermocorticoïdes,
dérivés de synthèse de la vitamine D).
L’association acitrétine-PUVAthérapie est significativement plus
efficace que la PUVA seule et permet de réduire les doses totales
d’UV nécessaires au blanchiment (blanchiment dans plus de 90 %
des cas).
L’association balnéoPUVA-acitrétine est efficace, de
même que l’association acitrétine-PUVA localisée (formes
pustuleuses palmoplantaires).
La même synergie a été rapportée avec les UVB (rémission dans
près de 90 % des cas), avec le même effet d’épargne de l’acitrétine
sur la dose totale d’UVB.
L’association de l’acitrétine aux dermocorticoïdes est efficace,
particulièrement sur la composante érythémateuse, dans les formes
en plaques ainsi qu’au cuir chevelu.
L’association acitrétine-calcipotriol (dérivé de synthèse de la
vitamine D) a également été rapportée comme synergique,
l’adjonction de calcipotriol permettant de diminuer la dose totale
d’acitrétine.
L’association avec le méthotrexate est contre-indiquée
en raison du risque d’hépatotoxicité potentielle ajouté.
L’acitrétine n’a qu’un effet suspensif et les récidives sont fréquentes
à l’arrêt du traitement, avec une intensité variable selon les cas.
L’efficacité de l’acitrétine sur le rhumatisme psoriasique est
significativement inférieure à celle du méthotrexate et de la
ciclosporine.
+ Troubles de la kératinisation
:
L’acitrétine a prouvé son efficacité dans la plupart des troubles
héréditaires de la kératinisation : ichtyose vulgaire, syndrome de
Papillon-Lefèvre, syndrome de Sjögren et Larsson, ichtyose
lamellaire, kératodermies palmoplantaires, dysplasie
ectodermique hidrotique, erythrokeratodermia variabilis (Mendez
Da Costa), hamartome épidermique verruqueux.
Au cours de
l’érythrodermie ichtyosiforme congénitale bulleuse, il est
recommandé de débuter le traitement par des doses faibles afin
d’éviter un phénomène d’exacerbation de la composante bulleuse.
Chez l’adulte, les posologies sont comparables à celles utilisées dans
le traitement du psoriasis.
Chez l’enfant, la posologie moyenne
efficace est de 0,5 mg/kg/j.
Dans tous les cas, les indications
doivent être réservées aux formes sévères, en raison de la nécessité
d’un traitement au long cours, source d’effets secondaires potentiels
, particulièrement chez l’enfant.
Des traitements
intermittents sont préférés dans la mesure du possible.
L’arrêt du
traitement s’accompagne dans la plupart des cas de récidives.
Certaines observations ont rapporté la correction partielle des
anomalies ultrastructurales caractérisant ces génodermatoses.
Dans la maladie de Darier, l’amélioration n’est pas constante et
les anomalies ultrastructurales persistent malgré l’amélioration qui
porte surtout sur la composante hyperkératosique.
Il est
recommandé de débuter par une posologie faible, sous peine
d’observer une exacerbation parfois érosive.
+ Dermatoses inflammatoires :
L’acitrétine a récemment obtenu une extension de l’AMM pour les
formes sévères de lichen cutané.
Dans ces formes, une amélioration
significative s’observe dans plus de 60 % des cas.
Une efficacité
dans le traitement du lichen scléroatrophique vulvaire a été suggérée
au terme d’une étude multicentrique randomisée.
Dans le lupus érythémateux discoïde, l’acitrétine présente une
certaine efficacité sur l’hyperkératose et sur l’infiltration des lésions,
moins nette sur l’érythème (amélioration significative dans un cas
sur deux).
L’acitrétine s’est montrée efficace dans des
observations anecdotiques de dermatoses diverses rares : pustulose
sous-cornée (maladie de Sneddon et Wilkinson), folliculite
pustuleuse à éosinophiles, syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter, hyperplasie angiolymphoïde avec éosinophilie,
maladie de Cowden, épidermodysplasie verrucciforme, lichen
niditus.
L’acitrétine ne bénéficie pas d’AMM dans ces
indications.
3- Place des rétinoïdes de synthèse en thérapeutique
anticancéreuse :
* Carcinomes cutanés
:
L’intérêt des rétinoïdes par voie générale dans la prise en charge
des carcinomes cutanés se place surtout en termes de prévention du
développement de nouvelles lésions chez des patients présentant
des pathologies (xeroderma pigmentosum, nævomatose
basocellulaire, arsenicisme chronique, épithéliomatose familiale type
Ferguson Smith), ou des terrains (immunodéprimés) favorisant la
multiplication de carcinomes cutanés.
Les posologies doivent
nécessairement être fortes, de l’ordre de 1 mg/kg/j.
L’utilisation de doses plus faibles n’a pas fait la preuve d’une
efficacité.
L’arrêt du traitement entraîne la reprise évolutive, nécessitant une
administration au long cours.
Les rétinoïdes aromatiques ont pu
entraîner, dans certaines observations, une régression des lésions
d’épidermodysplasie verrucciforme.
Chez ces patients,
l’amélioration clinique a été corrélée à une augmentation de la
densité en cellules de Langerhans au sein des lésions ainsi qu’à une
amélioration des fonctions immunitaires.
Le portage viral (human
papilloma virus 3 et 5) n’est pourtant pas éliminé totalement et les
récidives sont rapides à l’arrêt du traitement.
L’ isotrétinoïne a
été proposée dans le traitement des leucoplasies orales.
Quelques études récentes ont montré l’intérêt de l’acitrétine à doses
moyennes, voire modérées, au long cours dans la réduction du
développement de carcinomes cutanés chez des greffés rénaux
traités par immunosuppresseurs.
* Lymphomes cutanés :
L’intérêt des rétinoïdes dans le traitement des lymphomes cutanés a
été souligné par quelques auteurs, en monothérapie ou en
association avec notamment l’IFN, cette association semblant
moins efficace que l’association IFN–PUVA.
Les rétinoïdes ont encore une place qui reste à définir dans le
traitement des lymphomes, compte tenu du faible nombre d’études
publiées.
* Oncologie générale :
L’ARTT ou trétinoïne per os est un traitement efficace de la leucémie
promyélocytaire humaine.
L’ARTT, in vitro, induit la différenciation
de cellules de leucémie promyélocytaire humaine (M3 dans la
classification franco-américano-britannique, associée à une
translocation 15/17 et souvent compliquée de coagulation
intravasculaire disséminée).
Ces données ont servi de rationnel à
l’utilisation de l’ARTT per os dans le traitement de cette leucémie.
Des rémissions complètes ont été rapportées à la posologie de
45 mg/m2/j avec régression des signes de coagulation intravasculaire disséminée et disparition de la translocation 15/17.
Ces travaux ont mis en avant pour la première fois l’intérêt d’une
approche « différenciante » en thérapeutique oncologique.
L’ ARTT per os a fait la preuve d’une certaine efficacité dans le
traitement de la maladie de Kaposi liée au syndrome de
l’immunodéficience humaine mais les données sont encore
préliminaires.
Des études de phase I évaluent cette molécule dans le
traitement des carcinomes de la tête et du cou.
4- Effets secondaires :
* Tératogénicité :
Les rétinoïdes sont hautement tératogènes.
Cet effet se produirait
précocement au cours de l’embryogenèse, ne semble pas dosedépendant
et conduit à des avortements spontanés ou à des
malformations gravissimes.
Les rétinoïdes entraînent une
suppression de la chondrogenèse et de l’épidermogenèse, des
anomalies du développement (absence de fermeture du tube neural,
fentes palatines), des malformations du système nerveux central
(hydrocéphalie, microcéphalie), des malformations cardiaques
(transposition des gros vaisseaux, tétralogie de Fallot), des arcs branchiaux, du thymus (ectopie, aplasie), du système craniofacial
(anotie, microtie, hypoplasie des os de la face, micrognathie).
En
conséquence, les rétinoïdes sont contre-indiqués chez la femme
enceinte et il est impératif de s’assurer, chez la femme en période
d’activité génitale, d’une contraception efficace 1 mois au moins
avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement
et, compte tenu des données pharmacocinétiques développées plus
haut, 2 ans au moins après l’arrêt du traitement pour l’acitrétine,
1 mois pour l’isotrétinoïne (voir encadrés).
Il est indispensable de
s’assurer d’un test de grossesse négatif moins de 3 jours avant le
début du traitement, puis tous les mois.
Un contrôle est nécessaire 5
semaines après l’arrêt du traitement pour l’isotrétinoïne
(Roaccutanet) et régulièrement pendant les 2 ans de période postthérapeutique
concernant l’acitrétine (Soriatanet).
En raison des
risques d’inefficacité de la contraception hormonale par inactivation,
« la prise concomitante de contraceptifs hormonaux et d’inducteurs
enzymatiques (barbituriques, phénytoïne, primidone,
carbamazépine, rifampicine, griséofulvine…) est fortement
déconseillée chez la femme en âge de procréer traitée par rétinoïdes
» (Dictionnaire Vidalt).
Enfin, le don de sang est contre-indiqué chez
les patients traités par rétinoïdes.
Les mécanismes responsables de la tératogénicité
sont mal connus, les travaux les plus récents impliquant
préférentiellement certains récepteurs nucléaires.
* Effets secondaires cliniques :
+ Cutanéomuqueux :
Ils sont dose-dépendants et réversibles à la diminution des doses ou
à l’arrêt du traitement.
Il sont inéluctables et traduisent l’imprégnation de l’organisme par
la molécule. Leur absence peut faire douter de la prise effective du
traitement.
Geiger et Czarnetzki, à propos de 518 observations de
patients psoriasiques traités, compilées au cours de 12 études, ont
défini leur nature et leur fréquence pour l’acitrétine :
Shalita a établi la même étude concernant l’isotrétinoïne : cheilite
(50 à 100 %), xérose (20 %), prurit (15 %), irritation oculaire (75 %),
épistaxis (50 %), fragilité cutanée (25 %), desquamation des doigts
(36 %), defluvium (20 %), desquamation palmoplantaire (18 %).
Une hyperhidrose palmoplantaire a été rapportée dans moins de
10 % des cas.
Il existe clairement une notion de susceptibilité
individuelle à la survenue de certains effets secondaires, tel le defluvium.
L’acitrétine, comme l’isotrétinoïne, augmentent l’adhésivité de
Staphylococcus aureus aux cellules épithéliales et peuvent favoriser
un portage microbien.
Certains effets sont propres à l’isotrétinoïne :
– le risque de photosensibilisation doit faire éviter l’utilisation
d’isotrétinoïne pendant les périodes ensoleillées ;
– d’autres effets secondaires ont été rapportés de manière assez
spécifique à l’isotrétinoïne :
– dermite faciale eczématiforme ;
– aspects à type d’eczéma craquelé des membres ;
– bourgeons charnus survenant en position péri-unguéale ou à
l’emplacement d’anciennes lésions acnéiques ;
– des cicatrices chéloïdes ont été rapportées après dermabrasion
chez des patients acnéiques antérieurement traités par isotrétinoïne.
+ Ostéoligamentaires :
L’hypervitaminose A entraîne une soudure prématurée des
cartilages de conjugaison, des calcifications ligamentaires, une
hyperostose périostée, une ostéoporose.
Ces anomalies ont été rapportées avec une fréquence et une intensité
variables en fonction de la molécule, des posologies utilisées, de la
durée du traitement.
Les calcifications ligamentaires peuvent
intéresser le ligament vertébral antérieur, la membrane interosseuse
des avant-bras, l’aponévrose plantaire (éperon calcanéen).
Au niveau
du rachis, une ostéophytose vertébrale antérieure supérieure et
inférieure, sans anomalies discales, peut être observée.
Des tableaux
majeurs ont été rapportés avec des posologies très élevées, de l’ordre
de 2 mg/kg/j, non utilisées actuellement.
Une progression des anomalies radiologiques (hyperostose
squelettique idiopathique diffuse, syndesmophytes) a été observée
dans 5 % des cas chez 241 patients psoriasiques traités par acitrétine
pendant 1 à 2 ans.
Aucune calcification ligamentaire n’a été
observée de manière prospective chez 16 patients traités par acitrétine pour des troubles de la kératinisation à des doses variant
de 10 à 50 mg/j pendant une période de 7 à 12 mois.
Les risques d’ostéoporose sont diversement appréciés en fonction
des études, peu nombreuses.
Les valeurs moyennes de densité
minérale osseuse, comparées à celles des sujets contrôles, étaient
significativement plus basses chez 15 patients traités depuis 2 ans
ou plus par un rétinoïde aromatique (étrétinate).
Aucune différence
n’a été notée dans cette étude avec l’isotrétinoïne.
À l’inverse,
une diminution de la densité minérale osseuse a été rapportée sous isotrétinoïne.
Le risque ostéoporotique est probablement plus
important sur certains terrains (traitement antérieur par corticoïdes,
ménopause) et il existe une possible susceptibilité individuelle.
Le
mécanisme d’action est inconnu mais ne passe pas par des troubles
du métabolisme phosphocalcique.
Chez l’enfant, il convient de surveiller régulièrement l’évolution de
la croissance et du développement osseux.
L’ensemble de ces effets secondaires étant probablement duréedépendant,
il faut privilégier, dans des indications où des
traitements par rétinoïdes au long cours sont nécessaires (ichtyoses
notamment), des traitements séquentiels plutôt que des traitements
continus.
+ Musculaires
:
Des myalgies avec élévation des enzymes musculaires (créatine phosphokinase principalement) parfois importante, peuvent être
observées, principalement avec l’isotrétinoïne, au décours d’un effort
musculaire intense, qu’il faut donc déconseiller.
Ces anomalies sont
réversibles.
+ Divers :
Ils sont rapportés avec une fréquence variable, relativement rares
dans l’ensemble : asthénie, hypersudation, céphalées,
dysesthésies, arthralgies, myalgies, nausées, anomalies de la vision
crépusculaire, entéropathies inflammatoires.
Des tableaux d’hypertension intracrânienne ont été rapportés,
principalement avec l’isotrétinoïne, surtout en cas d’association avec
les cyclines (association contre-indiquée), de même que l’association
acitrétine-cyclines.
Des syndromes dépressifs ont été rapportés,
principalement avec l’isotrétinoïne.
* Effets secondaires biologiques :
+ Anomalies hépatiques :
Chez l’animal, l’administration de très fortes doses de vitamine A
entraîne des anomalies du parenchyme hépatique : lésions
mitochondriales, altérations lysosomiales, inclusions lipidiques au
sein des cellules de Kupffer.
Dans les cas extrêmes (intoxication),
une fibrose périsinusoïdale, une surcharge lipidique hépatocytaire
et une sclérose veinulaire sont observées.
Une élévation discrète des transaminases s’observe dans 5 à 10%
des cas des patients traités par rétinoïdes par voie générale.
Dans la
plupart des cas, ces élévations sont modérées et la normalisation du
bilan s’observe à l’arrêt du traitement.
Roenigk et al ont analysé les aspects microscopiques de
ponctions-biopsies hépatiques effectuées avant traitement, puis après 2 ans de traitement par acitrétine (25 à 75 mg/j) chez 128
patients. Dans 59 % des cas, aucune modification n’a été observée.
Une amélioration des aspects histologiques a été notée dans 24 %
des cas et une aggravation dans 17 % des cas.
Les auteurs concluent
à une absence d’hépatotoxicité de l’acitrétine et à l’inutilité de
pratiquer des biopsies hépatiques systématiques au cours du
traitement.
Des hépatites sévères, certaines avec évolution cirrhogène, peuvent
cependant s’observer, très rarement, et sont de nature probablement
idiosyncrasique.
Il convient donc de s’assurer de la normalité du
bilan hépatique avant traitement, puis tous les 15 jours au cours des
2 premiers mois, puis régulièrement pendant toute la durée du
traitement (voir encadrés).
En cas d’anomalie, l’arrêt du traitement
s’impose. Des anomalies du bilan hépatique sont une contreindication
au traitement par rétinoïdes et il convient d’être prudent
sur certains terrains (énolisme, obésité, polymédication).
+ Hyperlipidémies
:
Des valeurs supérieures aux taux normaux de cholestérol et/ou de
triglycérides sont observées dans 10 à 20 % des cas.
Ces
augmentations sont en règle modérées et régressent après
diminution de la posologie et avec régime alimentaire adapté.
Dans
certains cas, un hypolipémiant est nécessaire.
Des élévations
majeures, exposant au risque de pancréatite, ont été observés
cependant.
On note chez certains une élévation significative du low
density lipoprotein-cholesterol (athérogène) et une diminution du highdensity
lipoprotein-cholesterol.
Les rétinoïdes modifient le
métabolisme des lipoprotéines : augmentation significative de la
synthèse des very low density proteins (véhiculant les triglycérides),
diminution de leur élimination de la cirulation, diminution de
l’activité de la lipoprotéine lipase musculaire, impliquée dans leur
dégradation.
Il convient donc de s’assurer de la normalité du bilan
lipidique avant traitement, puis 1 à 2 semaines après l’initiation du
traitement, ensuite régulièrement pendant toute la durée du
traitement (voir encadrés).
Une hyperlipidémie est une contreindication
au traitement par rétinoïdes.
La question d’un risque
athéromateux majoré par l’utilisation des rétinoïdes au long cours
n’est pas résolue et il faut insister sur la nécessité de surveiller
régulièrement les constantes du bilan lipidique en cas
d’administration au long cours.
La surveillance doit être d’autant
plus rapprochée que des facteurs de risque existent (obésité, énolisme, diabète, contraceptifs oestroprogestatifs, tabagisme).
+ Anomalies pancréatiques
:
Un cas de pancréatite aiguë sévère révélée par un coma acidocétosique a été rapporté chez un patient traité par acitrétine.
5- Interactions médicamenteuses
:
L’association des rétinoïdes est contre-indiquée avec toute molécule
potentiellement hépatotoxique (en particulier le méthotrexate et les
rétinoïdes naturels), avec les cyclines (risque d’hypertension
intracrânienne).
Un cas d’interaction avec une pilule contraceptive
progestative ayant été rapporté, ce type de contraception est
contre-indiqué avec l’acitrétine.
L’acitrétine diminue la liaison de la
phénytoïne aux protéines plasmatiques.
Il convient donc d’adapter
les posologies de phénytoïne et de surveiller étroitement les patients.
L’acitrétine augmente la vitesse de décroissance de la glycémie chez
les volontaires sains recevant du glibenclamide (Dictionnaire
Vidalt).
B - RÉTINOÏDES TOPIQUES :
Ils sont tous contre-indiqués chez la femme enceinte.
1- Acide rétinoïque (synonymes : vitamine A acide,
trétinoïne)
:
L’acide rétinoïque topique (ART) est disponible sous forme de gels,
crèmes, ou tampons ou solutions, à la concentration de 0,025 %,
0,05 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 % (ces trois dernières concentrations étant
uniquement disponibles sous forme solution).
* Acné
:
L’ART est utilisé avec succès depuis plusieurs années dans le
traitement des acnés d’intensité modérée, principalement dans leur
forme comédonienne.
L’action pharmacodynamique porte
principalement sur un effet desquamatif au niveau de l’infrainfundibulum
du follicule pilosébacé (effet desquamatif au niveau
du bouchon corné, accélération du turnover cellulaire), mais un effet
anti-inflammatoire local est également probable.
La
concentration le plus couramment utilisée est 0,05 %.
L’ART doit être appliqué le soir sur les lésions.
Un effet irritatif
initial est habituel, nécessitant l’association à des topiques
émollients, et parfois l’espacement des applications ou l’utilisation
d’une plus faible concentration.
Le bénéfice thérapeutique est obtenu en 4 mois en moyenne.
Des
résultats satisfaisants ont été observés dans 70 à 80 % des cas.
L’association à d’autres topiques antiacnéiques est possible,
notamment à l’érythromycine.
* Vieillissement cutané. Héliodermie :
+ Rationnel pharmacologique :
– Effets sur l’épiderme.
L’application d’ART élève l’index mitotique kératinocytaire et
entraîne un épaississement de l’épiderme, aminci par le processus
de vieillissement.
On note une stimulation des marqueurs de
différenciation : activité de la transglutaminase, expression de
l’involucrine.
La synthèse kératinocytaire de transforming growth
factor (TGF) bêta stimulant la synthèse de collagène et de
fibronectine par le fibroblaste est accrue.
Les rétinoïdes topiques stimulent donc la prolifération et la
différenciation de l’épiderme vieillissant, de même que la synthèse
par celui-ci de cytokines stimulant l’activité fibroblastique dermique
sous-jacente.
– Effets sur le derme.
Collagène : l’ART stimule, in vivo, la synthèse du collagène
dermique chez les souris hairless irradiées par les UVB.
Une
augmentation significative des taux d’ARNm des collagènes I et III
est observée dès la huitième semaine de traitement.
L’arrêt des
applications s’accompagne d’une diminution progressive de cette néosynthèse de collagène.
Le mécanisme d’action repose
probablement en grande partie sur la stimulation de la synthèse de TGF-bêta par le kératinocyte.
L’ART inhibe la stimulation
UV-induite des métalloprotéinases dermoépidermiques (collagénase,
gélatinase, stromelysine I) responsables de la dégradation du
collagène dermique caractérisant l’héliodermie.
Élastine : l’accumulation d’un matériel élastosique dermique est l’un
des éléments qui caractérisent la peau héliodermique.
L’ART inhibe
la surexpression UV-induite du gène de l’élastine.
+
Utilisation thérapeutique : traitement de l’héliodermie
– Études chez l’animal.
L’application d’ART (0,05 %) chez la souris hairless irradiée par des
UVB (modèle de Kligman reproduisant expérimentalement des
modifications comparables à celles observées dans la peau humaine
héliodermique) entraîne une réparation de ces altérations UVinduites
: épaississement épidermique, apparition d’une couche
granuleuse bien structurée, compaction du stratum corneum,
réduction des nappes d’élastose dermique, constitution d’une zone
sous-épidermique de collagène néoformé (accumulation de
collagène III et de collagène VII).
– Essais chez l’homme.
L’étude princeps de Kligman (ART 0,05 % une fois par jour
pendant 3 mois) a confirmé la réversibilité microscopique des
altérations héliodermiques : épaississement épidermique,
restauration d’un stratum granulosum et d’un stratum corneum
compacts et homogènes, réversibilité des atypies kératinocytaires et
des troubles de l’architecture épidermique, diminution de l’importance des masses élastosiques dermiques, augmentation du
taux de collagène dermique superficiel.
Plusieurs études contrôlées ont confirmé le bénéfice clinique de
l’ART.
Résultats d’ensemble (ART 0,05 % ou 0,1 % une application par jour
pendant 6 mois) : l’ART apparaît dans toutes les études
significativement supérieur à l’excipient ; amélioration significative
chez 76 % des patients traités par ART versus 44 % seulement chez
ceux ayant appliqué l’excipient.
– Chronologie de l’amélioration.
Les premiers bénéfices s’observent dès la fin de la première semaine
de traitement : aspect plus rosé, plus lisse, plus brillant de la peau.
À 6 mois, les ridules sont moins profondes et l’épiderme est moins
terne, moins rugueux. Aucun effet objectif n’est noté sur les rides
profondes et la perte d’élasticité.
L’éclaircissement des macules hyperpigmentées n’est noté qu’avec la concentration de 0,1 %
(traitement prolongé de 40 semaines, concentration non disponible
sous forme de crème en France).
– Utilisation pratique.
La concentration à 0,05 %, possède le meilleur rapport efficacitétolérance.
Son utilisation est donc recommandée en traitement
d’attaque, une fois par jour.
La concentration 0,025 % est indiquée
en première intention pour les phototypes clairs (sensibles à l’effet
irritant initial de l’ART ou en relais dans le cadre du traitement
d’entretien).
L’effet bénéfique maximal est obtenu après 6 mois à 1 an
d’application quotidienne.
Un plateau est ensuite noté, bien que
dans certains cas, une amélioration puisse encore se poursuivre.
Dans de rares cas, l’amélioration objective peut ne débuter qu’après
plusieurs mois.
Aucun phénomène d’échappement n’a été rapporté,
même après plusieurs années de traitement.
Un traitement d’entretien adoptant trois applications par semaine
est nécessaire, la réapparition progressive des signes d’héliodermie
étant constante, sans phénomène de rebond, après arrêt du
traitement.
– Évaluation microscopique.
Les modifications précoces (< 6 mois) s’observent au sein de
l’épiderme : épaississement, compaction du stratum corneum,
restauration d’une couche granuleuse, apparition d’un matériel
mucineux caractéristique.
La densité en granules de mélanine est
diminuée.
Les atypies kératinocytaires régressent. À ce stade,
le derme n’apparaît pas modifié.
Les modifications plus tardives (1 à 4 ans) s’observent
principalement au niveau du derme : apparition d’une zone sousépidermique
riche en collagène néoformé (collagène I
principalement) ; diminution des masses élastosiques.
En microscopie électronique, les fibroblastes présentent des signes
d’activité métabolique.
Les fibres collagènes sont plus nombreuses
et les faisceaux mieux agencés.
Les modifications épidermiques sont plus modérées par rapport à la
phase précoce.
Les signes d’atypie et de dysplasie épidermique ont totalement
régressé, avec restauration d’une polarité des kératinocytes.
La
concentration en mélanine apparaît significativement réduite.
– Évaluation objective.
Les analyses profilométriques ont montré la réduction significative
de la profondeur des ridules, ainsi qu’un aspect plus régulier de la
surface épidermique.
Le flux cutané sanguin (études en laser-doppler vélocimétrie) est
accru (densification du réseau microvasculaire dermique).
– Effets secondaires.
Ils sont dose-dépendants et ont tendance à s’atténuer avec le temps.
Leur intensité est en règle modérée, l’arrêt du traitement n’étant
nécessaire que dans 5 % des cas.
Les phototypes clairs sont plus
sensibles à la survenue de ces phénomènes.
Ces effets secondaires sont à type d’érythème, de desquamation, de
sensation de brûlures superficielles, parfois de prurit.
L’espacement
du rythme des applications et l’utilisation d’une concentration plus
faible d’ART sont en règle bénéfiques, de même que l’association à
des crèmes émollientes.
La tolérance au long cours est comparable à
celle observée à court terme.
Compte tenu du caractère tératogène
des rétinoïdes, l’ART est formellement contre-indiqué au cours de la
grossesse.
On évite enfin d’appliquer l’ART en période ensoleillée
(risque de photosensibilisation).
En pratique, le schéma initial du traitement dépend principalement
du phototype et de l’intensité de l’héliodermie.
À titre indicatif, on peut proposer une concentration de 0,025 % (une
application le soir pendant 1 mois) puis une concentration de 0,05 %
(un soir sur deux pendant 1 mois puis tous les soirs jusqu’à 1 an de
traitement) ; à l’issue de la première année, un espacement progressif
avec maintien d’un traitement d’entretien à raison de une à trois
applications par semaine de la concentration à 0,05 %.
On doit éviter les applications au niveau des lèvres, des
commissures, des paupières (risque d’irritation majeure).
L’association à des écrans solaires le matin, renouvelés dans la
journée en période ensoleillée, ainsi qu’à des crèmes hydratantes est
recommandée.
Les topiques irritants sont évités, de même que les traitements photosensibilisants.
+ Vieillissement cutané intrinsèque
:
Les travaux consacrés à la sénescence cutanée chronologique ou
intrinsèque sont peu nombreux, mais montrent que l’ART entraîne
des améliorations microscopiques significatives : épaississement
épidermique, amélioration du réseau vasculaire dermique
superficiel, augmentation du nombre des fibroblastes et de leur
activité.
* Dermatoses diverses :
L’ART ou l’isotrétinoïne topique ont été proposés, de manière plus
ou moins empirique, dans le traitement de dermatoses variées. Le
petit nombre de publications, ainsi que leur caractère anecdotique,
n’autorisent à aucune recommandation dans l’attente d’études plus
structurées.
Citons pour mémoire le lichen buccal, les chéloïdes et cicatrices
hypertrophiques, les hyperpigmentations mélaniques, les troubles
de la kératinisation (maladie de Darier dans des formes très
localisées), les verrues planes profuses, la kératose pilaire.
2- Autres rétinoïdes topiques :
* Isotrétinoïne (Isotrext, Roaccutane gelt)
:
L’isotrétinoïne (acide 13-cis-rétinoïque) topique possède une
efficacité comparable à celle de l’ART dans le traitement de
l’héliodermie (0,05 % et 0,1 %).
* Adapalène (Différinet)
:
L’adapalène est un nouveau rétinoïde appartenant à la classe des
différines, agonistes des RAR-bêta et -gamma.
L’adapalène agit sur
la prolifération et la différenciation kératinocytaire.
L’adapalène (gel à 0,1 %, une application quotidienne) est aussi
efficace et mieux toléré que l’acide rétinoïque 0,025 % dans le
traitement de l’acné d’intensité modérée.
L’acide rétinoïque à
0,05 % est moins bien toléré mais plus efficace que l’adapalène à
0,1 %, notamment sur la composante comédonienne.
* Rétinaldéhyde (Ysthéalt)
:
Le RAL est le métabolite intermédiaire entre le ROL et l’acide
rétinoïque.
Comme l’ART, l’application de rétinaldéhyde sur la peau humaine
entraîne une augmentation de l’épaisseur de l’épiderme et une
stimulation de la différenciation du kératinocyte.
Le RAL topique
a été évalué dans le traitement de l’héliodermie.
Le RAL (crème à
0,05 %) améliore la profondeur des ridules, les rougeurs et les
télangiectasies, l’éclat cutané. Comme l’ART, son efficacité est
significativement supérieure à l’excipient.
* Tazarotène (Zoract)
:
Le tazarotène est un rétinoïde acétylénique agoniste des RAR.
Il
s’agit d’une prodrogue transformée en acide tazaroténique au sein
de la peau.
Utilisé par voie topique (Zoract gel, concentration à
0,05 % et à 0,1 %), il est indiqué dans les psoriasis n’excédant pas
10 % de la surface corporelle.
Le tazarotène appliqué sur un
épiderme psoriasique réduit significativement l’hyperkératose,
restaure une couche granuleuse et réduit l’hyperprolifération
kératinocytaire par une inhibition de l’activité de l’ornithine
décarboxylase qui régule la synthèse des polyamines, et par une
réduction de l’expression des récepteurs kératinocytaires à
l’epidermal growth factor.
Son mécanisme d’action est original
puisque la liaison du tazarotène aux RAR active l’expression de trois
gènes (tazarotene induced genes) intervenant dans la synthèse
d’une molécule d’adhésion, d’un ligand soluble pour les récepteurs
de surface et pour un suppresseur tumoral. Le tazarotène s’applique
une fois par jour sur les lésions psoriasiques.
Son efficacité est
significativement supérieure à celle de l’excipient sur la composante
squameuse et infiltrée, mais est inférieure à celle des dermocorticoïdes sur la composante érythémateuse.
La rémanence
de l’effet thérapeutique à l’arrêt du traitement semble supérieure à
celle des dermocorticoïdes.
Des sensations de prurit et d’irritation
s’observent dans 10 à 20 % des cas.
L’application sur le visage, le
cuir chevelu et les organes génitaux est contre-indiquée (risque
d’irritation importante).
Perspectives. Nouveaux rétinoïdes
:
La découverte puis la caractérisation des récepteurs nucléaires aux
rétinoïdes ont permis la mise en évidence de plusieurs agonistes
sélectifs.
Le profil de liaison au(x) récepteur(s) et/ou aux hétérodimères permet une nouvelle définition des rétinoïdes.
Les
relations structure-affinité sont de mieux en mieux étudiées et
permettent de définir de façon plus précise les rôles physiologiques
respectifs des récepteurs nucléaires.
Ainsi, les agonistes sélectifs RAR-bêta n’entraînent pas d’effet
irritant.
Les agonistes RAR-alpha inhibent la croissance des cellules
néoplasiques.
Les RAR-gamma seraient responsables des effets
secondaires cutanés des rétinoïdes.
On conçoit ainsi qu’une
optimisation des traitements rétinoïdes sera la conséquence du
développement de ces nouvelles molécules sélectives, notamment
en thérapeutique anticancéreuse.
Le bexarotène (LGD 1069, Targretint) est un agoniste sélectif des
RXR-gamma.
Cette molécule est en cours d’évaluation dans le
traitement des lymphomes cutanés.
Des études préliminaires ont
également été conduites chez des patients atteints de néoplasies
pulmonaires ou mammaires, en thérapeutique adjuvante.
L’acide 9-cis-rétinoïque (alitrétinoïne, Panretint) est un panagoniste
RAR et RXR.
Une étude contrôlée a montré la supériorité du Panretint gel (0,1 %) par rapport à l’excipient dans le traitement
topique des lésions cutanées de maladie de Kaposi de patients
séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine.
L’acide
9-cis-rétinoïque per os est en cours d’évaluation (phase I) en
oncologie.
La fenrétidine est un rétinamide, puissant agent d’apoptose des
cellules HL60 (lignées de leucémie) et possède
également des propriétés antioxydantes.
Cette molécule possède
également des propriétés apoptotiques sur des lignées de cellules
lymphoïdes néoplasiques et des cellules carcinomateuses.
Le mécanisme d’action est encore imparfaitement connu avec une
régulation de gènes probablement différents de ceux régulés par
l’acide rétinoïque.
La fenrétidine induirait enfin moins d’effets
secondaires que l’acide rétinoïque per os.
Les thiazolinediones sont des agonistes des RAR et du peroxisome
proliferator activated receptor gamma.
Ces molécules possèdent in
vitro un effet différenciant sur les lignées HL60.
Une étude
ouverte a montré l’intérêt potentiel du troglitazone per os dans le
traitement du psoriasis.
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