B - RÉSULTATS ACTUELS DE LA RADIOTHÉRAPIE DES GLIOMES MALINS DE HAUT GRADE CHEZ L’ADULTE :

Résultats globaux :

Il est actuellement démontré, à partir des résultats de nombreuses équipes, qu’il existe une amélioration de la survie chez les patients traités pour gliome malin par association chirurgie-radiothérapie, par rapport aux patients traités par chirurgie seule, ou par traitement symptomatique seul.

Cependant, ces résultats restent décevants.

Pas d’amélioration significative de la survie ces 20 dernières années.

Une étude sur 115 patients traités par biopsie suivie d’irradiation, ou exérèse suivie d’irradiation, montre un léger avantage à la chirurgie d’exérèse : 32 semaines versus 39,5 semaines.

Les gliomes de haut grade, parmi lesquels le glioblastome représente 70 à 80 % du recrutement chez l’adulte, ont une médiane de survie de 12 à 14 mois après traitement combiné par chirurgie et radiothérapie.

Le taux de survie à 5 ans se situe entre 8 et 12 %. Les résultats sont en fait fortement liés aux différents facteurs pronostiques.

C - FACTEURS PRONOSTIQUES :

Ils sont classiquement au nombre de quatre, d’autres facteurs restant plus discutés.

1- Histologie de la tumeur :

Après exérèse macroscopiquement complète et radiothérapie à 60 Gy, le taux de survie à 5 ans est de 5 à 8%pour les glioblastomes, et de 26 % pour les astrocytomes de grade III.

La médiane de survie d’un glioblastome traité par radiothérapie est de 10 à 12 mois.

Pour le glioblastome, la survie à 3 ans est de 25,8 % entre 18 et 39 ans, et de 2,3 % entre 40 et 59 ans.

L’importance de l’index de marquage (LI) et de l’expression du récepteur à l’epidermal growth factor (REGF), a été récemment démontrée.

2- Âge :

L’impact négatif de l’âge sur le pronostic des glioblastomes soulève la question de l’utilité de la radiothérapie chez les patients de plus de 70 ans.

Les récentes observations tendent à montrer que les patients âgés ayant un index de Karnofsky supérieur à 70 (PS >= 70) et traités avec une radiothérapie optimale ont une survie significativement meilleure que ceux traités de façon palliative : 7,4 mois versus 2,4 mois.

3- État fonctionnel du patient (mesuré par l’index de Karnofsky (« performance status » ou PS) :

Dans une série de glioblastomes (Radiation therapy oncology group [RTOG]/ECOG, 1983), la survie à 18 mois est de 34 % pour les patients présentant un PS >= 70, et de 13 % pour un PS compris entre 40 et 60.

4- Qualité de la résection chirurgicale :

Dans une série d’astrocytomes de haut grade (principalement des glioblastomes) rapportée par Chang, la survie à 18 mois est respectivement de 15, 25 ou 34 % selon que l’intervention chirurgicale a consisté en une biopsie seule, une résection partielle ou une résection macroscopiquement complète.

– Importance de la dose d’irradiation.

Elle est corrélée à la survie jusqu’à la dose, semble-t-il optimale, de 60 Gy en fractionnement classique.

Au-delà de 60 Gy, il n’y a pas d’amélioration de la survie, voire une chute de celle-ci en raison des complications de l’irradiation à ces doses, tout au moins en radiothérapie « classique », non conformationnelle.

– Importance de la réduction du volume tumoral en fin d’irradiation.

Il serait pour certains un facteur pronostique significatif.

D - COMPLICATIONS DE LA RADIOTHÉRAPIE DES TUMEURS CÉRÉBRALES :

1- Réactions aiguës (première semaine après le début du traitement) :

Avec les protocoles classiques (en dose-étalement-fractionnement), on peut observer une aggravation des signes cliniques pendant le traitement.

De telles réactions sont généralement transitoires et cèdent avec une corticothérapie ; elles sont généralement dues à un oedème cérébral, dont le mécanisme reste mal élucidé (augmentation aiguë de la perméabilité capillaire régionale).

Afin d’éviter ces troubles, on a pu proposer une irradiation à doses croissantes : 0,5 Gy lors des premières séances, 2 Gy/séance après le 10e jour.

En fait, avec les appareils actuels de radiothérapie, une dose quotidienne de 2 Gy est parfaitement tolérée.

En cas d’irradiation fractionnée s’étendant sur plusieurs semaines, il est rarement nécessaire d’utiliser de façon systématique la corticothérapie dès le début du traitement.

2- Réactions semi-précoces (dans les 3 premiers mois suivant la fin de l’irradiation) :

Certains malades, après irradiation pour gliome de bas grade, présentent, le plus souvent vers la quatrième semaine, des céphalées ou une détérioration neurologique avec état de somnolence qui disparaissent vers la sixième semaine.

Ces manifestations font souvent craindre une récidive ; pour Hoffman et al cette période de détérioration postirradiation correspondrait au turnover de la myéline, et il postule que la démyélinisation en serait la cause.

La connaissance de ces réactions semi-précoces est importante ; elles sont transitoires et ne nécessitent pas de traitement particulier ; leur apparition quelques semaines après la fin de la radiothérapie doit retenir l’attention et ne doit pas faire craindre une récidive, notamment pour les tumeurs peu évolutives.

3- Réactions tardives :

Les réactions tardives sont le risque principal de l’irradiation cérébrale.

Elles sont de trois ordres : la radionécrose, l’atrophie cérébrale, les troubles endocriniens.

* Radionécrose :

Elle peut survenir de 4 mois à plusieurs années après l’irradiation.

Il s’agit d’un phénomène irréversible, progressif.

Cette radionécrose est dose-dépendante et le rôle du fractionnement semble majeur.

Elle survient généralement dans le volume cible et sa manifestation clinique fait évoquer la possibilité de récidive.

L’âge au moment de l’irradiation est également à prendre en compte.

Le scanner cérébral peut mettre en évidence une hypodensité avec effet de masse prenant ou non le contraste ; surtout l’artériographie précisera s’il s’agit d’une tumeur avasculaire.

L’IRM n’apportera pas plus que le scanner la preuve formelle de la radionécrose.

L’imagerie la plus spécifique actuellement est obtenue par la caméra à positons (positron emission tomography : PET).

Le diagnostic de certitude ne peut être qu’histologique, mais il est assez fréquent d’avoir la coexistence nécrose-récidive tumorale.

Chez l’adulte, les réactions tardives seraient dues à une atteinte vasculaire mais il a été également signalé expérimentalement, chez le rat, une réduction importante du transport ou du métabolisme du glucose dans le cortex irradié.

Cette même étude a montré que les régions corticales associatives étaient plus touchées que les régions corticales de réception sensitive ou sensorielle.

* Atrophie cérébrale :

Après irradiation pour gliome, il n’est pas rare de noter quelques mois après l’irradiation des signes de détérioration intellectuelle, mais il est parfois difficile de faire la part entre séquelles postradiques et signes de récidive.

Les troubles postradiques tardifs sont plus fréquents et s’observent plus facilement chez l’enfant que chez l’adulte (retard scolaire facile à authentifier, espérance de vie supérieure à celle de l’adulte).

Ils correspondent radiologiquement (IRM, scanner) à une dilatation ventriculaire parfois très importante, à une atrophie cérébrale et à des hypodensités de la substance blanche périventriculaire.

* Troubles endocriniens de l’irradiation cérébrale :

Les enfants sont quasi exclusivement concernés par les séquelles hypothalamohypophysaires.

La dose frontière semble être de l’ordre de 25-30 Gy.

Le principal déficit hormonal est celui en hormone de croissance entraînant des signes cliniques 1 à 4 ans après l’irradiation.

Ces troubles de croissance sont d’autant plus importants que l’enfant est jeune ; l’âge seuil serait de 11 ans.

E - PERSPECTIVES DE LA RADIOTHÉRAPIE DES TUMEURS GLIALES :

1- Modificateurs de la réponse à l’irradiation :

* Radiosensibilisants :

En se basant sur le concept que les gliomes malins de haut grade possèdent des cellules tumorales en hypoxie et que cela joue un rôle important dans les récidives après irradiation classique, on a utilisé des radiosensibilisants.

Deux types de radiosensibilisants ont été employés : l’oxygène hyperbare pendant l’irradiation et les drogues radiosensibilisatrices.

+ Oxygène hyperbare (OHB) :

Sous 2-3 atmosphères de pression, il existe une diffusion plus importante de l’oxygène vers les cellules tumorales hypoxiques.

Il a été suggéré par plusieurs auteurs que l’OHB serait la cause d’une vasoconstriction des vaisseaux du tissu sain, épargnant les vaisseaux du tissu tumoral, ce qui occasionnerait une augmentation du flux sanguin dans la tumeur.

Chang a réalisé une étude non randomisée (80 malades) comparant un groupe OHB à un groupe témoin avec cinq fractionnements différents.

Les résultats ne montrent aucune amélioration de la survie quel que soit le groupe étudié, mais les effectifs sont trop faibles dans chaque groupe pour tirer des conclusions définitives.

+ Drogues radiosensibilisatrices :

Elles sont de deux types.

– Les agents accepteurs d’électrons, de la famille des nitroimidazoles, compensent expérimentalement l’effet de l’action radioprotectrice de l’hypoxie.

Deux produits ont été utilisés, le métronidazole et le misonidazole : le métronidazole a été le premier sensibilisant employé dans un essai thérapeutique pour les astrocytomes sus-tentoriels de grade IV ; le misonidazole s’est avéré plus efficace que le métronidazole sur un plan équimolaire.

Le pic plasmatique est obtenu 1 à 4 heures après administration per os ; la demi-vie est de 9 à 17 heures et la concentration dans la tumeur varie de 76 à 92 % des valeurs plasmatiques ; le principal facteur limitant est l’apparition de neuropathies périphériques (pour des doses totales de 10 à 12 g/m2).

Les travaux des différents groupes (MRC, EORTC, RTOG, Brain Tumor Study Group [BTSG]) ne montrent pas d’amélioration de la survie par l’administration de radiosensibilisateurs chez les malades porteurs de gliome malin.

Pour le sous-groupe des astrocytomes anaplasiques, il semble que le misonidazole aggrave le pronostic (RTOG) ; cela peut être dû à une trop grande toxicité, à des doses mal adaptées.

– Les dérivés halogénés pyrimidiques comme la bromodéoxyuridine (BUdR) et l’iododéoxyuridine (IUdR), apparaissent comme radiosensibilisatrices indépendamment de l’effet oxygène.

La BUdR s’incorpore dans l’ADN comme un substitut de la thymidine au moment de la synthèse de l’ADN. Incorporée avant l’irradiation, elle augmente l’effet du rayonnement de deux à trois fois.

On obtient ainsi un effet différentiel entre les cellules tumorales qui se divisent rapidement et les cellules normales endothéliales et gliales.

Le travail de Matsutami et al associe, dans 53 cas de glioblastome malin, une irradiation à la dose de 50-60 Gy et l’injection intraartérielle de BUdR.

Le taux de survie à 1 an est de 56 % et de 32,9 % à 2 ans.

Ces résultats sont très encourageants si on les compare aux résultats de traitements classiques. Malheureusement, l’emploi de la BUdR a été arrêté en raison d’un taux important (11 %) d’occlusion artérielle.

Kinsella et al ont publié une étude phase I/II concernant l’emploi de BUdR associée à une irradiation bifractionnée.

La médiane de survie des 40 malades était de 47 semaines, assez comparable aux résultats d’autres protocoles classiques.

– Enfin, l’utilisation de la tirapazamine en essai clinique est à l’étude.

2- Facteur temps :

* Radiothérapie accélérée :

La rapidité de prolifération des gliomes de haut grade a fait penser qu’un étalement accéléré de l’irradiation pouvait être une voie intéressante dans l’amélioration des résultats du traitement de ces tumeurs, une éventuelle repopulation tumorale en cours de traitement pouvant alors être compensée par le raccourcissement de la durée totale de l’irradiation.

Pour ne pas augmenter la dose par fraction, plusieurs séances quotidiennes sont délivrées, avec un intervalle de 6 heures au moins entre chaque séance.

Payne, dans un essai randomisé sur 157 patients porteurs d’astrocytome III et IV, et Keim, dans une étude non randomisée portant sur 133 malades porteurs de glioblastome multiforme, ne retrouvent ni amélioration de la survie, ni augmentation des complications neurologiques pendant la période de surveillance.

* Hyperfractionnement :

Il correspond à l’emploi de petites doses pluriquotidiennes pendant la durée classique globale de l’irradiation.

Il permet d’augmenter la dose totale sur la tumeur sans augmenter les effets sur les tissus sains. Le concept de base réside dans la différence de capacité de réparation entre les cellules tumorales et les cellules normales.

L’étude randomisée du BTSG porte sur 557 patients.

Les patients ayant eu un bifractionnement (1,1 Gy × 2/j) ont la même survie que ceux ayant eu un fractionnement classique.

Deux travaux rapportent des résultats avec une légère amélioration du taux de survie dans le groupe trifractionnement (0,89 Gy × 3/j) par rapport au groupe ayant eu une irradiation classique.

En fait, il semble que cette différence s’explique par une mauvaise survie du groupe témoin (médiane de survie 29-39 semaines), alors que le groupe trifractionnement a une médiane de survie (50-55 semaines) proche des séries traitées classiquement.

Ludgate et al trouvent des résultats assez similaires dans un essai contrôlé.

Soixante-seize patients ayant un gliome de grade III ou IV ont été randomisés entre un protocole classique 2 Gy/séance/j (dose totale 40 Gy), et un protocole hyperfractionné, trois fois 0,76 Gy à 4 heures d’intervalle (dose totale 47,6 Gy).

Tous les patients avaient une surimpression tumorale de 10 Gy en cinq séances.

Les réactions précoces nécessitant une corticothérapie étaient plus fréquentes dans le groupe hyperfractionnement, et les séquelles à distance (oedème, alopécie) moins importantes.

Aucune différence dans la survie n’est trouvée pour la population globale.

Une étude de phase II sur un nombre réduit de patients semble montrer un bénéfice de la radiothérapie hyperfractionnée accélérée associée à l’IUdR comme radiosensibilisant sur l’astrocytome anaplasique.

Une autre étude de phase I/II ne montre pas de bénéfice de la radiothérapie hyperfractionnée avec ou sans accélération.

Une seule étude randomisée a montré la supériorité de la radiothérapie accélérée, à raison de 3 X 0,89 Gy jusqu’à une dose totale de 61,4 Gy versus une radiothérapie conventionnelle pour les gliomes malins ; toutefois, le gain est inférieur à 6 mois.

L’équipe du Royal Marsden observe des résultats comparables à la radiothérapie classique, en utilisant un protocole hyperfractionné accéléré : 55 Gy en 34 fractions, deux fractions par jour.

3- Radiothérapie à transfert d’énergie linéique (TEL) élevé :

* Neutronthérapie :

Historiquement, la raison de l’introduction de la neutronthérapie était l’existence de cellules hypoxiques au sein des tumeurs, nécessitant une dose trois fois supérieure à celle utilisée pour les cellules bien oxygénées pour avoir le même effet (l’oxygen enhancement ratio ou OER est de 3).

Avec les neutrons, le ratio de radiosensibilité est réduit de moitié : l’OER passe de 3 à 1,6.

En raison de leur TEL élevé, les neutrons présentent, par rapport aux photons, une grande différence dans la distribution des ionisations à l’échelle des structures cellulaires et en particulier des chromosomes.

Cela se traduit par une plus grande proportion de lésions biologiques immédiates suivies de mort cellulaire.

Autre caractéristique, la radiosensibilité des neutrons n’est guère modifiée par la phase du cycle cellulaire.

L’emploi de neutrons pour l’irradiation cérébrale pose un problème car le tissu sain cérébral est riche en lipides et donc en noyaux d’hydrogène.

Il absorbe ainsi de façon importante l’énergie déposée par les neutrons d’où la nécessité d’épargner au maximum le tissu sain cérébral (existence d’une marge thérapeutique étroite entre la dose tumoricide efficace et la dose de tolérance du tissu sain).

Dès 1978, Laramore et al rapportaient l’expérience de Seattle concernant l’irradiation des astrocytomes de grades III et IV.

Le protocole comprenait soit une neutronthérapie (n) exclusive (18 Gy n) soit une association neutrons-cobalthérapie (7,8 Gy n + 37,5 Gy 60Co).

Dans les lésions de grade III, la médiane de survie était de 12,6 mois pour la neutronthérapie exclusive et de 6 mois pour le traitement mixte. Ces résultats sont nettement moins bons que ceux de séries anciennes avec traitement classique (26 mois).

Des résultats similaires sont obtenus pour les grades IV.

Dans les 14 autopsies pratiquées, la tumeur était remplacée par de la nécrose, mais ce contrôle local s’accompagnait de lésions dans le tissu sain à type de gliose diffuse et de démyélinisation de la substance blanche.

Le même type de constatation anatomopathologique a été effectué par Catterall et al.

L’expérience du Hammersmith, comparant l’irradiation de glioblastome sus-tentoriel par neutrons seuls et par photons seuls, est également décevante (survie moyenne neutrons 10 mois, versus photons 11,4 mois).

Duncan et al ont fait un essai contrôlé comparant traitement associant (n + 60Co) à cobalthérapie seule. Soixante et un astrocytomes de grades III et IV ont été traités.

La médiane de survie est de 8 mois pour le groupe photons et 4 mois pour le groupe traitement associé.

Actuellement, la neutronthérapie des gliomes malins semble abandonnée par la plupart des équipes.

* Particules chargées :

Les particules chargées à TEL élevé (pions, ions lourds) combinent par rapport aux rayonnements classiques, d’une part l’avantage d’une meilleure distribution de la dose (« pic de Bragg », autorisant une irradiation tumorale optimale et une meilleure protection des tissus sains), et d’autre part celui d’une efficacité biologique plus importante sur les cellules tumorales.

Bush et al ont utilisé à Los Alamos un faisceau de pions.

La médiane de survie a été de 10 mois chez 28 patients porteurs d’un gliome multiforme, et de 22 mois chez 14 patients traités pour astrocytome de grade III.

À Berkeley (Californie), deux types de particules ont été employés par Castro et al pour traiter les gliomes malins : le faisceau d’hélium a une excellente distribution de dose grâce au pic de Bragg, mais ses propriétés biologiques sont comparables à celles de la radiothérapie 200 kV.

Onze malades ont été traités, la dose étant de 60-66 Gy équivalents.

La médiane de survie pour les six malades ayant un glioblastome est de 9 mois, et pour les cinq ayant un astrocytome anaplasique, de 33 mois.

Le deuxième type de particules est représenté par le faisceau de néon qui a les mêmes avantages de distribution de dose, mais des propriétés biologiques proches de celles des neutrons.

À cause des dégâts observés sur la substance blanche après irradiation par neutrons, les doses délivrées ont été plus faibles (48 Gy équivalents) en 16 séances et 4 semaines.

Les résultats obtenus pour quatre glioblastomes et quatre astrocytomes anaplasiques ne sont pas différents de ceux retrouvés avec les traitements classiques, mais il est important de noter qu’il n’a pas été retrouvé de lésions de la substance blanche lors des autopsies.

Cette série de traitement par faisceau de néon a été actualisée récemment.

Pour l’instant, la radiothérapie par particules chargées reste une modalité thérapeutique d’avenir dont les modalités (dose, étalement, fractionnement) doivent être précisées par d’autres travaux.

Enfin, à côté des particules lourdes chargées à TEL élevé, l’irradiation aux protons (par l’amélioration importante de la précision balistique qu’elle autorise) tend à prendre une place notable dans le traitement de ces tumeurs, notamment lorsqu’il existe une extension basicrânienne.

* Capture des neutrons par le bore :

Lorsqu’une molécule contenant du bore enrichi (10B) est exposée à des neutrons thermiques, il se produit la réaction nucléaire suivante :

10B + n —> 4He + 7Li + γ

La radiothérapie par capture de neutrons (BNCT en anglais) est basée sur une grande affinité (ou section efficace) du noyau de 10B à capturer les neutrons thermiques, comparée à d’autres éléments présents dans le tissu.

Les noyaux d’hélium et de lithium issus de cette réaction possèdent une forte densité d’ionisation le long de leur parcours, long de quelques micromètres seulement.

Cette réaction se produisant à l’intérieur du noyau de la cellule ayant incorporé le produit boré avant exposition aux neutrons thermiques, ces particules de TEL élevé détruiront cette cellule, sans endommager les cellules avoisinantes, en raison de leur faible parcours.

Après une incorporation sélective des cellules malignes avec une molécule vectrice borée, une irradiation avec des neutrons thermiques (énergie de l’ordre de 0,025 eV) entraîne une destruction tumorale par ces particules chargées, alors que le tissu sain, dépourvu de 10B, est épargné.

Pour garantir l’efficacité de cette thérapeutique, il faut que le produit boré soit sélectif, à savoir pouvant être capté essentiellement par les cellules tumorales.

Il faut également que sa concentration soit suffisante : un minimum de 20 íg 10B/g de tumeur est nécessaire, ce qui équivaut à environ 109 atomes de bore/cellule.

Il faut enfin qu’un flux adéquat de neutrons thermiques parvienne à la zone tumorale et soit absorbé par les molécules borées intracellulaires.

Cette forme de radiothérapie binaire a connu un regain d’intérêt ces dernières années avec la publication de résultats encourageants par une équipe japonaise, utilisant le borosulfhydryl ou BSH comme produit boré.

Les résultats japonais ont suscité la mise en oeuvre d’essais aux États-Unis et en Europe.

Des études pilotes sont conduites en utilisant d’autres molécules, comme la boronophénylalanine ou BPA qui traverse la barrière hématoencéphalique.

Par ailleurs, l’utilisation de neutrons épithermiques (énergie de 0,4 eV à 10 keV) au lieu des neutrons thermiques confère un avantage en termes de rendement en profondeur.

En effet, alors que les neutrons thermiques interagissent avec les molécules borées au niveau du cuir chevelu en raison de leur faible pénétration, les neutrons épithermiques traversent plus facilement le crâne et sont ralentis en neutrons thermiques au niveau du site tumoral.

Des réacteurs nucléaires sont actuellement utilisés pour traiter les gliomes de haut grade.

Un essai européen est en cours, évaluant l’intérêt de cette thérapeutique chez des patients porteurs de glioblastome, ayant bénéficié d’une exérèse large.

Une administration de BSH précède l’irradiation par des neutrons épithermiques produits par le réacteur nucléaire à haut flux de Petten (Pays-Bas).

Une variante de la technique de thérapie par capture de neutrons consiste à utiliser cette réaction comme traitement d’appoint.

Appelée la « potentialisation par la capture de neutrons », elle permet de combiner l’avantage des neutrons rapides (quelques dizaines de MeV) produits par des cyclotrons, en termes de rendement en profondeur, avec le phénomène de capture.

Alors que les neutrons rapides ne peuvent offrir un gain thérapeutique en traitement exclusif, la thermalisation d’une partie de ces neutrons en profondeur permet de bénéficier de la sélectivité de la capture.

Des études dosimétriques et biologiques ont conclu à l’intérêt de cette technique et ouvrent la voie à la conduite d’essais thérapeutiques chez l’homme.

4- Augmentation des doses : curiethérapie

La radiothérapie externe entraînant fréquemment, au-delà de 70 Gy, une radionécrose, il a semblé naturel au radiothérapeute de proposer une curiethérapie qui permet de délivrer une dose élevée dans un petit volume en respectant les tissus sains avoisinants.

Deux isotopes radioactifs sont principalement employés, l’iode 125 et l’iridium 192.

L’iode 125 est le plus utilisé, car il ne donne pas de rayonnement bêta et 10 fois moins de rayonnement gamma.

Il protège mieux les tissus sains péritumoraux et entraîne moins de radionécrose.

L’application, non radioactive, se fait sous repérage stéréotaxique ; on emploie des cathéters en Téflont, leur rigidité permettant une bonne stabilité du dispositif au sein d’une tumeur de consistance molle.

Avant de pratiquer le chargement radioactif, une dosimétrie prévisionnelle par ordinateur est effectuée afin d’obtenir une dose homogène dans le volume tumoral.

La curiethérapie est une méthode utilisée aussi bien pour le traitement de la lésion primitive que de ses récidives.

Ostertag et al ont rapporté une série de 316 cas sélectionnés : tumeur isolée, bien limitée chez des malades ayant un PS supérieur à 70.

Le volume traité par iode est défini par le scanner cérébral avec injection, et par l’angiographie.

La dose délivrée est de 60 Gy en 60 heures.

Quatre-vingts pour cent des astrocytomes grade II et 25 % des astrocytomes anaplasiques sont en vie à 2 ans.

Le taux de complications est des plus faibles (un cas sur 316). Pour ces auteurs, les indications sont précises :

– tumeur de bas grade, profonde, inaccessible à la chirurgie, en complément de l’irradiation externe ;

– astrocytome anaplasique, de petite dimension, bien limité. Gutin et al ont rapporté leur expérience des récidives de gliome malin traitées par iode.

Quatre-vingt-quinze malades ont été ainsi réirradiés ; la dose varie de 12 à 46 Gy.

La médiane de survie après implantation pour récidive était de 87 semaines pour les astrocytomes anaplasiques (511 cas) et de 54 semaines pour les glioblastomes (45 cas).

Le taux de complications est important : 48 % des malades ont dû avoir une craniotomie pour suspicion de récidive.

Ce groupe de malades, opérés souvent de nécrose, a une meilleure survie que le groupe sans intervention après implantation.

L’interprétation d’un tel résultat est sujette à caution.

Néanmoins ces résultats sont encourageants et permettent une qualité de vie satisfaisante pour les patients guéris.

En France, Vrousos, à Grenoble, a traité 12 gliomes.

Les lésions inférieures à 3 cm étaient traitées par curiethérapie interstitielle exclusive par iridium 192 (60 Gy).

Celles comprises entre 3 et 5 cm bénéficient d’une combinaison curiethérapie 35 Gy-radiothérapie externe 25 Gy.

Malkin et al ont traité 13 glioblastomes par iode 125 à la dose de 60 Gy, en postopératoire ; dix malades sont vivants 1 à 23 mois après l’implantation, dont sept avec un recul supérieur à 10 mois.

Ces deux derniers travaux ont peu de malades et un recul insuffisant pour les comparer aux protocoles classiques.

Mais il apparaît que chez les malades réopérés, il est rarement retrouvé de lésions tumorales évolutives.

La tolérance est bonne et les réactions aiguës bien contrôlées par corticothérapie.

Une étude pilote a été faite par Patchell et al à Lexington par curiethérapie interstitielle aux neutrons (californium 252).

La lésion recevait dans un premier temps 3 Gy neutrons, puis 60-70 Gy photons par radiothérapie externe.

La dose totale équivalente photons est estimée à 81-91 Gy.

Les résultats des réinterventions ou des autopsies montraient que les malades avaient des récidives, mais que la radionécrose était limitée au volume tumoral traité.

Cette implantation de neutrons était une voie logique pour augmenter la dose tumorale tout en diminuant la dose au tissu cérébral sain, qui est connu classiquement pour ne pas tolérer les neutrons.

Malheureusement, le protocole employé a les mêmes résultats que les autres types d’irradiation.

Laperriere et al ont randomisé 140 patients atteints d’astrocytome de haut grade, entre radiothérapie externe seule ou radiothérapie suivie de curiethérapie stéréotaxique avec de l’iode 125.

La curiethérapie n’améliore pas la survie.

* Curiethérapie et hyperthermie :

L’adjonction à la curiethérapie d’une hyperthermie interstitielle par micro-ondes est particulièrement attrayante, étant donné la synergie entre radiation et hyperthermie.

L’hyperthermie, à température non létale, est connue pour radiosensibiliser les cellules, d’autant plus que l’irradiation sera à faible dose.

Au niveau des cathéters permettant d’implanter les sources radioactives de curiethérapie, on peut introduire des antennes chauffantes par micro-ondes. Peu de patients ont bénéficié de ce type de traitement car les problèmes techniques sont loin d’être résolus et les effets de l’hyperthermie sur le cerveau sont mal connus.

Place de la radiothérapie dans le traitement des épendymomes, des lymphomes cérébraux, des tumeurs pinéales, du craniopharyngiome et des méningiomes :

A - ÉPENDYMOMES :

Ils se développent à partir des cellules épendymaires qui tapissent les ventricules et le canal central de la moelle épinière.

Ces tumeurs ont tendance à s’étendre le long des espaces épendymaires ; occasionnellement, elles essaiment dans le liquide céphalorachidien (LCR) pour envahir le névraxe. Les épendymomes sont généralement de bas grade histologique, les tumeurs de haut grade sont parfois appelées épendymomes malins ou anaplasiques.

L’épendymoblastome est une variante embryonnaire ayant une forte tendance à essaimer le long du névraxe.

La radiothérapie est administrée après une résection large.

Les tumeurs de bas grade sont irradiées à une dose de 55 Gy, englobant une marge de sécurité de 2 cm.

La radiothérapie est poursuivie jusqu’à 60 Gy pour les tumeurs de haut grade.

Il n’y a pas lieu d’irradier le névraxe pour les tumeurs supratentorielles.

Pour les tumeurs sous-tentorielles, l’irradiation craniospinale est recommandée en cas d’envahissement du LCR, documenté par l’imagerie et/ou la cytologie, dans les tumeurs avec une large composante intraventriculaire, ainsi que dans les épendymoblastomes.

Celle-ci est menée à une dose de 36 à 40 Gy.

L’expérience de la Mayo Clinic montre que la survie à 10 ans est de 73 %. Elle dépend fortement du grade histologique.

B - LYMPHOME CÉRÉBRAL CHEZ LE PATIENT IMMUNOCOMPÉTENT :

Le traitement optimal n’est pas encore trouvé.

Il est d’usage d’administrer une chimiothérapie suivie d’une radiothérapie, généralement sous forme d’une irradiation de l’encéphale « in toto » à la dose de 40 Gy à raison de 1,8 Gy par fraction, suivie éventuellement d’une surimpression localisée de 15 Gy.

L’équipe du Royal Marsden rapporte ainsi une survie à 5 ans de 36 %.

Toutefois, la toxicité d’un tel traitement qui associe une chimiothérapie intensive est non négligeable : mucites, leucopénies et septicémies sont à redouter.

Selon une revue de la littérature comportant un total de 1 180 patients, il apparaît que les facteurs pronostiques favorisant une meilleure survie sont le jeune âge (< 60 ans), une dose supérieure à 40 Gy sur l’encéphale in toto, ainsi que l’utilisation du méthotrexate avant la radiothérapie.

C - TUMEURS PINÉALES :

Les tumeurs pinéales sont représentées par une variété de lésions reflétant les différentes structures anatomiques de la région.

Elles peuvent être classées en trois grands groupes : le premier comprenant les tumeurs germinales (germinome [ou dysgerminome], tératome, carcinome embryonnaire), le second, les tumeurs pinéales vraies, le troisième enfin, les tumeurs gliales (gliomes) et les tumeurs rares.

Fréquence des différents types histologiques des tumeurs de la région pinéale :

– groupe 1 (tumeurs germinales) : 60 % (dont germinome 45 %, tératome 15 %) ;

– groupe 2 (tumeurs pinéales vraies) : 15 % ;

– groupe 3 (gliomes) : 15 % ;

– tumeurs rares : 10 %.

1- Tumeurs germinales :

Elles sont rares, représentant moins de 1 % des tumeurs cérébrales.

Elles surviennent dans les deux premières décennies de la vie. La majorité des tumeurs germinales de la région pinéale surviennent chez l’homme, alors qu’il existe à l’inverse une prépondérance féminine pour les germinomes suprasellaires.

* Germinomes intracrâniens (des régions pinéale et suprasellaire) :

Ils sont du même type histologique que les séminomes du testicule ou de l’ovaire.

Ils pourraient provenir de la multiplication anarchique de cellules germinales totipotentes « oubliées » lors de la migration de ces cellules vers les gonades au cours du développement embryonnaire.

Dans le cerveau, le germinome se présente comme une masse gris rosé infiltrant les tissus voisins vers le ventricule, pouvant ainsi donner des métastases au niveau de l’axe cérébrospinal.

* Dysembryomes (tératomes et carcinomes embryonnaires) :

Macroscopiquement mal limitées, charnues, bigarrées, pouvant contenir os et cartilages, ces tumeurs présentent microscopiquement toutes les variétés, de la bénignité à la plus haute malignité, selon le degré de différenciation des trois lignées germinales, ecto-, endo- et mésodermiques.

Ainsi, les dysembryomes adultes (tératomes), composés de tissus matures, sont histologiquement bénins.

À l’inverse, les tumeurs très indifférenciées de ce groupe sont comparables aux carcinomes embryonnaires du testicule et peuvent contenir des éléments trophoblastiques ; elles sont hautement malignes et peuvent métastaser dans le LCR ; du fait de leur histologie, elles sont responsables d’une élévation de l’alpha-FP et de la bêta-hCG (human chorionic gonadotrophin) dans le sang et le LCR.

+ Analyse du LCR :

L’examen du LCR peut montrer une augmentation de la protéinorachie et une lymphocytose, surtout pour les lésions suprasellaires.

La fréquence des cellules malignes dans le LCR varie selon les séries (18 à 55 %) et est corrélée à la probabilité de métastases.

Mais la négativité de la cytologie peut être associée à la présence connue de lésions secondaires.

+ Marqueurs tumoraux :

Ce sont les mêmes que ceux des tumeurs testiculaires : élévation de l’alpha-FP pour les tumeurs du sinus endodermique ; élévation de la bêta-hCG en cas de contingent choriocarcinomateux ; les deux marqueurs sont élevés dans le carcinome embryonnaire.

+ Radiothérapie :

C’est le traitement de choix des germinomes des régions pinéale et suprasellaire.

Mais l’importance de la dose à délivrer sur l’ensemble des volumes, en particulier sur la tumeur primitive, reste sujette à discussion.

La radiosensibilité du séminome suggérerait qu’une dose de 30 Gy serait suffisante pour contrôler un germinome intracrânien, mais certains résultats tendent à faire penser qu’un meilleur contrôle local serait obtenu avec une dose de 50 Gy sur un petit volume, à raison de 1,8 Gy par séance journalière.

L’étendue de l’irradiation du germinome reste également controversée.

Certains n’irradient que la tumeur primitive, d’autres étendent l’irradiation à l’axe cérébrospinal en totalité.

Selon Aoyama et al, l’irradiation de l’axe cérébrospinal en totalité améliore le pronostic (survie spécifique et survie sans récidive : 90 % à 10 ans).

L’irradiation hyperfractionnée n’apporterait pas d’amélioration. L’incidence de la dissémination méningée peut être considérée comme variant autour de 10 %.

Il n’est donc pas logique de proposer une irradiation étendue systématique ; il vaut mieux avoir recours à une approche plus individuelle :

– en cas de cytologie négative du LCR, on proposera une irradiation englobant toute la tumeur avec une marge de sécurité de 2 à 3 cm, en se basant sur l’imagerie scanner ou IRM ; la dose sera de 50 Gy, avec un étalement et un fractionnement classiques ;

– en cas de cytologie positive, on proposera une irradiation étendue de l’encéphale à S2, à la dose de 30 Gy, avec surimpression de 20 Gy au niveau de la lésion primitive.

Les résultats de l’irradiation des germinomes sont excellents, avec une survie à 5 ans supérieure à 80 %.

Les tératomes sont irradiés à des doses de 50 à 55 Gy, mais les résultats sont beaucoup moins bons : 10 à 30 % de survie à 5 ans.

Actuellement les malades sont traités par des associations chimioradiothérapie.

2- Tumeurs pinéales vraies :

Ce sont les tumeurs propres de la glande pinéale, pouvant entraîner une puberté précoce chez le garçon.

Macroscopiquement, il s’agit d’une tumeur mal limitée, de consistance molle, pouvant infiltrer les parois ventriculaires.

Il existe histologiquement deux types de tumeurs.

* Pinéaloblastome :

Il rappelle la phase embryonnaire de la glande, a une très forte cellularité, formant une pullulation de petites cellules arrondies ressemblant au médulloblastome ou au neuroblastome.

Son évolution est rapide en raison de son caractère infiltrant et de sa dissémination dans le LCR.

Le pinéaloblastome survient surtout avant 20 ans, et son pronostic est mauvais.

* Pinéalocytome :

Il est bien différencié ; il se rencontre chez l’adulte, se développe lentement et métastase rarement.

+ Radiothérapie :

Les pinéaloblastomes sont traités de la même manière que les médulloblastomes.

Les pinéalocytomes sont moins radiosensibles et demandent des doses de 55 à 60 Gy.

D - CRANIOPHARYNGIOME :

Il se forme aux dépens de reliquats épithéliaux provenant de la poche de Rathke, ébauche pharyngienne de l’hypophyse.

Il s’agit d’une tumeur peu fréquente (4 % des tumeurs intracrâniennes) survenant le plus souvent avant 30 ans.

Son siège habituel est la région suprasellaire rétrochiasmatique.

L’aspect macroscopique est dans certains cas celui d’une tumeur solide ou charnue, nodulaire et irrégulière ; dans d’autres cas, celui d’une tumeur kystique, plus ou moins cloisonnée, contenant un liquide type « huile de vidange » ; enfin, il peut s’agir d’une forme mixte.

Histologiquement, il s’agit d’une tumeur bénigne, d’évolution lente.

Le pronostic dépend de son extension locale.

En effet, cette tumeur est d’exérèse complète souvent difficile, adhérant aux structures adjacentes tels la carotide ou l’hypothalamus ce qui entraîne un pourcentage élevé de récidive : 20 % après exérèse dite complète, 75 % après exérèse partielle.

Ce pourcentage tombe à 30 % si l’on fait suivre l’exérèse partielle d’une radiothérapie à 50 Gy.

Un meilleur contrôle local (90 %) est obtenu en cas de radiothérapie immédiate, alors qu’il n’est plus que de 70 % en cas de radiothérapie après la première récidive, et de 30 % après la seconde.

Une revue sur 188 patients traités au Royal Marsden Hospital montre que 14 % des patients développent une détérioration aiguë de leur état neurologique, en liaison avec une kystisation de la tumeur, associée ou non à une hydrocéphalie, ce qui nécessite une intervention chirurgicale rapide, permettant la poursuite de la radiothérapie.

Ces patients ont un taux de contrôle à 10 ans de 77 %, contre 86 % chez les patients qui ne développent pas cette détérioration.

Facteurs pronostiques :

* Âge :

Les tumeurs sont mieux contrôlées chez l’enfant que chez l’adulte : 86 % versus 72 % à 5 ans.

* Taille de la tumeur :

Inférieure ou égale à 3 cm : 86 % de contrôle local. Supérieure à 3 cm : 61 % de contrôle local.

* Hydrocéphalie :

Elle est associée à un moins bon pronostic, avec contrôle local inférieur et baisse du quotient intellectuel (QI) chez l’enfant.

Qualité de vie.

* Complications tumorales et thérapeutiques :

La majorité des patients auront des problèmes, à distance du traitement, quel que soit le choix thérapeutique.

Chez l’enfant, on observe une baisse du QI et une diminution de la taille, dues à l’hydrocéphalie et aux déficits endocriniens.

Quel que soit leur âge, 87 % des malades ont besoin d’une hormonothérapie adjuvante ; 25 % sont aveugles d’un ou des deux yeux.

L’adjonction de la radiothérapie n’aggrave pas la qualité de vie, elle augmente seulement le taux d’épilepsie secondaire.

Le craniopharyngiome présente un caractère inhabituel pour le cancérologue.

Il s’agit d’une tumeur bénigne pour laquelle l’exérèse chirurgicale est grevée d’une mortalité postopératoire non négligeable et d’un mauvais contrôle local à distance, et pour laquelle l’irradiation, d’une façon un peu surprenante, joue un rôle important dans le contrôle local et la guérison.

Les différentes séries publiées font état de protocoles comparables :

– exérèse de la masse tumorale sans chercher à tout prix l’exérèse totale, qui est souvent illusoire et grevée de complications ;

– irradiation postopératoire précoce à la dose de 50-55 Gy, 9 Gy/semaine, cinq fractions/semaine.

E - MÉNINGIOMES :

Ces tumeurs spécifiques des méninges sont fréquentes : 12 à 15 % des tumeurs cérébrales de l’adulte.

Elles sont deux fois plus fréquentes chez la femme ; il existe un pic de fréquence entre 50 et 60 ans.

Macroscopiquement, le méningiome est arrondi, bien limité, extracérébral, comprimant et n’envahissant pas le tissu cérébral. Histologiquement, les méningiomes sont divisés en deux types : bénin (90-97 %) et malin (très rare).

Parmi les bénins, on trouve le plus souvent le type méningoépithélial (60 %) et rarement le type angioblastique (10 %) dont les variétés hémangioblastique et hémangiopéricystique ont un mauvais pronostic.

Le méningiome malin (ou atypique) présente les critères histologiques habituels de la malignité ; il a tendance à envahir localement le tissu cérébral ou la dure-mère.

Le siège des méningiomes est varié : souvent la convexité, frontale et pariétale (31 %), ou la faux du cerveau (25 %).

Ces localisations permettent des exérèses totales dans 90 % des cas.

Mais lorsque le méningiome est profond et médian, l’exérèse n’est possible que dans un cas sur deux.

Le fait que le méningiome soit plus fréquent chez la femme et qu’il évolue pendant la grossesse, a fait penser à un rôle thérapeutique hormonal.

Il a été mis en évidence au niveau tumoral des récepteurs estrogéniques et progestéroniques, ainsi que des récepteurs à l’epidermal growth factor (EGF).

Des travaux in vitro ont montré l’action de la mifépristone (RU-486) et de la bromocriptine sur l’index de marquage (dans le sens d’une réduction du taux de cellules en phase de synthèse).

Mais les études cliniques n’ont pas montré d’activité significative de ces drogues.

Après chirurgie d’exérèse complète, le taux de récidive locale est faible (4 à 9 %) ; lorsque, en revanche, la chirurgie n’est que partielle, sans traitement complémentaire, le taux de récidive locale est élevé (69 %) ; en cas d’irradiation postopératoire, il n’est plus observé que 15 à 20 % de récidive.

De même, en cas de récidive, la radiothérapie postopératoire apporte un meilleur contrôle local.

Lorsque la chirurgie est récusée, Bloom a noté de bons résultats de la radiothérapie seule.

Une récente analyse, sur 9 000 cas, rapporte une survie à 5 ans de 69 %. Dans cette étude, la radiothérapie ne semble pas améliorer la survie.

Indications de la radiothérapie dans les méningiomes :

Des principaux travaux de la littérature, on peut retenir quatre indications de la radiothérapie des méningiomes :

– exérèse incomplète ;

– histologie agressive ;

– première récidive ;

– chirurgie récusée.

La dose habituellement délivrée est de 50 à 55 Gy sur un volume restreint défini par TDM, à raison de 9 Gy par semaine en cinq fractions.

En cas de tumeur agressive ou maligne, ces doses sont trop faibles.

On traitera ces tumeurs comme des gliomes malins : 60 Gy en 6 semaines avec une marge péritumorale de 3 cm.

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