Pustulose sous-cornée :

A - INTRODUCTION :

La pustulose sous-cornée (PSC) est une dermatose pustuleuse chronique et récidivante, d’origine inconnue, caractérisée histologiquement par la présence d’une pustule sous-cornée.

Décrite en 1956 par Sneddon et Wilkinson, la PSC fut individualisée d’autres dermatoses pustuleuses et/ou bulleuses, en particulier de la dermatite herpétiforme et du pemphigus superficiel.

Les rapports entre PSC et psoriasis pustuleux ont été sujets à controverse et, de l’avis même des auteurs, certains cas rapportés avant 1981 correspondent à des psoriasis pustuleux.

L’association fréquente de la PSC à une gammapathie monoclonale, particulièrement à IgA, place la PSC dans un cadre nosologique différent de celui du psoriasis, dont elle peut être distinguée par des critères cliniques et histologiques.

Par ailleurs, la bonne réponse de la maladie à la Disulonet, l’association à d’autres dermatoses neutrophiliques ou à des pathologies communément associées à ces dermatoses, tendent à placer la PSC dans le spectre des dermatoses neutrophiliques.

La mise en évidence, dans certains cas (initialement appelés dermatoses neutrophiliques à IgA intraépidermiques), de dépôts intraépidermiques d’IgA ainsi que d’anticorps sériques antiépiderme souligne le rapport entre PSC et pemphigus.

B - CLINIQUE :

Il s’agit d’une dermatose rare qui touche préférentiellement la femme entre 40 et 60 ans (sex-ratio femme/homme de 4).

Elle peut cependant survenir à tout âge, y compris chez l’enfant.

Toutes les races peuvent être touchées, même si la plupart des cas sont rapportés chez des sujets de race blanche.

La lésion élémentaire est constituée par une pustule de 0,5 à 1 cm de diamètre qui fait parfois suite à une vésiculobulle fugace.

Les pustules rondes ou ovales sont flasques et présentent de façon caractéristique un niveau de pus surmonté d’un liquide clair appelé hypopion.

Elles s’assèchent en quelques jours et laissent place à une squame sèche ou à une croûte mélicérique.

Un élément caractéristique est la tendance des pustules à se regrouper pour former des flaques pustuleuses annulaires ou polycycliques, à contours serpigineux et à extension centrifuge.

Une pigmentation brune transitoire peut persister lorsque la croûte tombe, mais la guérison se fait habituellement sans cicatrice.

Les lésions intéressent préférentiellement le tronc, les plis axillaires et inguinaux, la région sous-mammaire et les zones de flexion des membres.

L’atteinte des paumes et des plantes est inhabituelle.

L’extrémité céphalique et les muqueuses sont toujours respectées.

Un prurit modéré est parfois retrouvé.

L’état général est conservé au cours des poussées qui ne sont habituellement pas fébriles.

L’évolution est chronique et récidivante, se faisant par poussées successives durant en moyenne quelques semaines.

C - HISTOLOGIE :

La lésion caractéristique est une pustule amicrobienne uniloculaire sous-cornée, remplie de polynucléaires neutrophiles parfois associés à quelques éosinophiles.

Quelques cellules acantholytiques sont parfois retrouvées en bordure de lésions anciennes.

Le derme superficiel peut être le siège d’un infiltrat périvasculaire modéré composé essentiellement de polynucléaires neutrophiles associés à de rares éosinophiles et cellules mononucléées.

L’étude ultrastructurale des lésions a montré l’absence d’acantholyse, mais des images de souffrance et/ou de nécrose de kératinocytes isolés au sein de la couche granuleuse, dont résulterait le clivage entre couche cornée et stratum granulosum.

L’IFD est le plus souvent négative dans la PSC.

Des dépôts interkératinocytaires d’IgA sont rarement retrouvés, parfois en association avec des anticorps circulants de même isotype.

La nosologie de ces observations frontières avec un pemphigus à IgA reste discutée.

D - EXAMENS COMPLÉMENTAIRES :

La numération formule sanguine est normale et la culture bactériologique du liquide de pustule est stérile.

Une électrophorèse et une immunoélectrophorèse des protides doivent être systématiquement réalisées du fait de l’association possible de la PSC à une gammapathie monoclonale, en particulier à IgA.

E - FORMES CLINIQUES :

1- Formes cliniques et histologiques :

Des formes végétantes et des formes folliculaires ont été décrites.

2- Pustulose sous-cornée et maladies associées :

* PSC et dermatoses neutrophiliques :

Les dermatoses neutrophiliques constituent un spectre de différentes entités, classées notamment selon la profondeur de l’infiltrat de polynucléaires neutrophiles.

Des associations entre ces dermatoses ont été décrites.

Ainsi, sept cas de pyoderma gangrenosum associés à une PSC (dont six présentaient une gammapathie à IgA) ont été décrits.

Des cas d’atteinte neutrophilique extracutanée ont été rapportés chez deux malades atteints de PSC associée à un pyoderma gangrenosum et à une gammapathie monoclonale à IgA : il s’agissait d’abcès aseptiques ganglionnaires et spléniques dans un cas et d’une atteinte pulmonaire dans l’autre cas.

* PSC et gammapathies monoclonales :

Le nombre de cas de PSC associées à une gammapathie monoclonale est suffisant pour affirmer que l’association n’est pas fortuite.

Il peut s’agir de gammapathies monoclonales bénignes, de myélomes ou, plus rarement, de lymphomes sécrétants.

Dans la grande majorité des cas, il s’agit de gammapathies à IgA (alors que les gammapathies monoclonales à IgA ne représentent que 10 % des gammapathies monoclonales).

La découverte de la gammapathie peut être antérieure, concomitante ou postérieure au diagnostic de PSC, avec parfois des délais très prolongés (de 4 à 27 ans) avant que la paraprotéine n’apparaisse.

Il est donc nécessaire, chez les patients atteints de PSC, de surveiller régulièrement l’électrophorèse et l’immunoélectrophorèse des protides afin de dépister la survenue d’une éventuelle hémopathie associée.

* PSC et maladies inflammatoires :

Comme les autres dermatoses neutrophiliques, la PSC peut s’associer à des maladies inflammatoires du tube digestif, à la polyarthrite rhumatoïde ou à diverses hémopathies.

Cependant, ces associations sont beaucoup moins fréquentes dans la PSC que dans le pyoderma gangrenosum.

De très rares cas d’association à une entéropathie inflammatoire (maladie de Crohn, rectocolite ulcérohémorragique) ont été signalés. Des manifestations articulaires ont été rapportées à huit reprises.

Il s’agissait le plus souvent (six cas) d’une polyarthrite rhumatoïde, séropositive dans quatre cas, et semblant évoluer de façon parallèle à la PSC.

Un cas de polyarthrite aiguë, ainsi qu’un cas de polyarthrite chronique rattachée à un lupus ont également été rapportés.

* PSC et tumeurs :

Quatre cas d’association entre PSC et tumeurs solides ont été rapportés (cancers du poumon, du pancréas, séminome et apudome) correspondant probablement à des associations fortuites.

* PSC et maladies auto-immunes :

De la même façon, trois cas d’association avec des maladies autoimmunes (maladie de Basedow, syndrome de Sjögren, lupus érythémateux disséminé) ont été rapportés sans que l’on puisse conclure sur leur signification.

* PSC et médicaments :

Le possible rôle inducteur de certains médicaments (diltiazem, éprazinone, quinidine) a été suggéré dans quelques cas, soit à type de toxidermie pustuleuse mimant une PSC chez des sujets non porteurs de la maladie antérieurement, soit sous forme de poussées pustuleuses concomitantes à des prises médicamenteuses chez des sujets déjà porteurs d’une PSC.

* Cas familiaux :

Un seul cas de PSC touchant deux soeurs a été rapporté.

Le rôle respectif de l’hérédité et de facteurs environnementaux communs ne peut donc pas être discriminé.

F - ÉTIOLOGIE :

L’étiologie de la PSC reste inconnue.

Le caractère aseptique des pustules, l’association possible à d’autres dermatoses neutrophiliques ou à des maladies associées à ces dermatoses, et la sensibilité aux sulfones tendent à classer la PSC dans le groupe des dermatoses neutrophiliques.

Il est cependant probable que les anomalies des polynucléaires neutrophiles rencontrées dans ces maladies sont différentes d’une affection à l’autre.

Dans la PSC, la fonction des polynucléaires neutrophiles est considérée comme normale.

Leur migration dans la zone sous-cornée est probablement liée à des facteurs chimiotactiques épidermiques : produits de clivage du complément ou cytokines.

La description d’un cas de PSC localisée aux points d’injections de GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor) chez un patient atteint de myélome à IgA, ainsi que des cas de syndrome de Sweet et de pyoderma gangrenosum compliquant des traitements par G-CSF ou GM-CSF, illustrent le rôle de ces facteurs de croissance hématopoïétique sur la migration des polynucléaires neutrophiles dans la peau.

Une élévation du taux de TNFalpha (tumour necrosis factor alpha) dans le sérum et dans les pustules d’un patient atteint d’une forme atypique de PSC a été rapportée, suggérant que cette cytokine puisse jouer un rôle dans la physiopathologie de la maladie.

G - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

Des lésions cliniques et histologiques voisines de la PSC peuvent être rencontrées dans l’impétigo.

Les deux entités sont cependant aisées à différencier sur la topographie des lésions, la stérilité des pustules, l’absence de réponse aux traitements antibiotiques ou antiseptiques et la chronicité de la PSC.

La pustulose exanthématique aiguë généralisée se distingue de la PSC par son début souvent brutal, parfois déclenché par une prise médicamenteuse ou une infection virale, son évolution aiguë vers un exanthème généralisé souvent fébrile et sa rapide résolution spontanée.

Certaines formes pustuleuses de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse peuvent également faire discuter une PSC, mais le début brutal après une prise médicamenteuse, l’existence de signes généraux sévères, d’adénopathies, d’anomalies hématologiques ou hépatiques, et l’aspect histologique caractéristique sont en faveur du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse.

Le pemphigus superficiel peut prendre des aspects cliniques et histologiques proches de ceux rencontrés dans la PSC.

Cependant, l’existence d’une acantholyse franche et de dépôts intercellulaires d’IgG et de C3 en IFD permettent le diagnostic.

La situation nosologique de la dermatose neutrophilique à IgA intraépidermique (encore nommée pemphigus à IgA) par rapport à la PSC reste mal définie.

Le diagnostic différentiel entre PSC et psoriasis pustuleux occupe une place à part, puisque certains auteurs considèrent la première comme une forme clinique du second.

La plupart s’accordent cependant à considérer la PSC comme une entité propre.

L’application des critères de Sneddon et Wilkinson permet habituellement de faire le diagnostic différentiel. La forme généralisée érythrodermique type Zumbusch ne pose en général aucun problème diagnostique.

Les formes annulaires de psoriasis pustuleux peuvent être plus difficiles à distinguer : le caractère spongiforme des pustules à l’histologie, l’absence de réponse aux sulfones, l’existence d’antécédents personnels ou familiaux de psoriasis, une atteinte palmoplantaire ou unguéale sont des arguments en faveur d’un psoriasis.

L’éruption pustuleuse de la PSC peut plus rarement faire discuter un érythème nécrolytique migrateur, une pemphigoïde bulleuse ou une dermatose à IgA linéaires.

H - PRONOSTIC :

La PSC est une affection bénigne.

L’état général des patients est habituellement conservé, même lorsque l’éruption est étendue.

Il s’agit en revanche d’une maladie chronique et récidivante.

Les associations morbides parfois rencontrées dans la PSC peuvent cependant grever le pronostic, en particulier l’association à un myélome.

I - TRAITEMENT :

Aucune étude contrôlée ne permet d’affirmer ni de comparer l’efficacité des différents traitements proposés dans la PSC.

Aucun n’a d’ailleurs une efficacité constante. Les rechutes sont fréquentes à l’arrêt des traitements, nécessitant le plus souvent une dose d’entretien.

Le traitement le plus régulièrement efficace est la dapsone (Disulonet) qui est utilisée à la dose de 50 à 150 mg/j.

La réponse est habituellement moins rapide que dans la dermatite herpétiforme, mais permet la plupart du temps d’obtenir une rémission partielle, voire complète.

Contrairement à ce qui est observé dans la dermatite herpétiforme, l’arrêt du traitement ne s’accompagne pas nécessairement d’une rechute.

Les sulfones agiraient en inhibant l’action cytotoxique des polynucléaires.

La sulfapyridine peut également être utilisée à la dose de 1 à 3 g/j.

Les dermocorticoïdes de niveau II sont habituellement efficaces mais sont le plus souvent utilisés au stade aigu, ne dispensant pas d’un traitement de fond de la maladie.

Les corticoïdes par voie orale, même lorsqu’ils sont utilisés à forte dose, sont habituellement moins efficaces que la Disulonet.

Leurs effets secondaires doivent par ailleurs être mis en balance avec la bénignité de la maladie.

En cas de mauvaise tolérance ou de résistance aux sulfones, situation plus fréquente lorsqu’une gammapathie monoclonale est associée, une autre alternative thérapeutique est représentée par les rétinoïdes qui inhiberaient la migration des neutrophiles.

Leur intérêt est cependant discuté puisque, si plusieurs cas de bonne efficacité sont rapportés avec l’étrétinate, un essai avec l’isotrétinoïne n’a pas montré d’efficacité.

Une autre alternative thérapeutique est également représentée par la photothérapie par PUVAthérapie ou UVBthérapie (bande étroite ou bande large).

Diverses associations de ces traitements (dapsone-étrétinate, dapsone-PUVA, réPUVA...) ont également été rapportées.

D’autres traitements ont été proposés de façon plus anecdotique : macrolides, colchicine et, plus récemment, méthotrexate.

Pemphigus à IgA (dermatose vésiculopustuleuse à IgA intraépidermique) :

A - HISTORIQUE. DÉFINITION :

Les premiers cas de PSC associée à des dépôts intraépidermiques d’IgA ont été décrits en 1979 par Varigos ainsi que par Sneddon et Wilkinson eux-mêmes. Quatre autres cas sont rapportés entre 1982 et 1984, en particulier par Wallach qui individualise cette nouvelle entité sous le nom de « pustulose sous-cornée, acantholyse superficielle et IgA monoclonale ».

Une revue publiée par le même auteur en 1992 fait la synthèse des 29 cas publiés à l’époque.

La classification de cette entité, par rapport à la PSC et au pemphigus superficiel, reste incertaine, telles qu’en témoignent les nombreuses dénominations choisies par les auteurs.

Des caractéristiques communes avec certaines formes de pemphigus superficiel sont à l’origine de dénominations rappelant cette parenté : « pemphigus foliacé à IgA », « pemphigus à IgA », « pemphigus herpétiforme à IgA ».

D’autre part, les similitudes avec la PSC et les autres dermatoses neutrophiliques sont à l’origine de dénominations telles que « dermatose neutrophilique à IgA intraépidermique », « pustulose à IgA intraépidermique », « dermatose neutrophilique atypique avec dépôts sous-cornés d’IgA ».

Enfin, d’autres dénominations telles que « dermatose à IgA intercellulaire » ou « dermatose vésiculopustuleuse à IgA intercellulaire » ajoutent à la confusion terminologique et nosologique.

Nous utiliserons ici le terme de « pemphigus à IgA » qui, en plus de l’avantage de la concision, nous semble adapté pour qualifier une maladie caractérisée par un clivage intraépidermique vraisemblablement lié à la présence d’autoanticorps antiépiderme, même si le mécanisme est probablement différent de celui rencontré au cours du pemphigus classique.

Le pemphigus à IgA partage cependant plusieurs caractéristiques communes avec certaines dermatoses neutrophiliques, notamment une présentation clinique, des caractéristiques évolutives, des associations morbides et une sensibilité thérapeutique commune.

Le pemphigus à IgA peut être défini comme une maladie vésiculopustuleuse ou bulleuse caractérisée histologiquement par la présences de pustules intraépidermiques et de dépôts interkératinocytaires d’IgA en IFD.

Il semble que le pemphigus à IgA puisse être divisé en deux sous-types en fonction de la localisation des pustules et des dépôts d’IgA dans l’épiderme.

Ainsi, Ebihara et Hashimoto distinguent-ils la PSC (type SPD : subepidermal pustular dermatosis) caractérisée par des dépôts d’IgA et la présence de polynucléaires neutrophiles dans la région souscornée et la pustulose intraépidermique décrite par Huff (type IEN : intraepidermal neutrophilic) dans laquelle les dépôts d’IgA et les pustules sont localisés sur toute la hauteur de l’épiderme.

Cette subdivision en deux sous-types rejoint celle proposée par Beutner qui distingue le pemphigus foliacé à IgA et le pemphigus à IgA type IEN.

B - TABLEAU CLINIQUE :

La maladie touche aussi bien les hommes que les femmes avec un sex-ratio homme/femme de 0,7.

L’âge de début des symptômes est très variable.

Il ne semble pas exister de prédominance géographique ni raciale.

La plupart des cas décrits correspondent à un tableau clinique superposable à celui de la PSC, tant sur l’aspect et la topographie des lésions que sur leur mode évolutif.

Il existe cependant un certain polymorphisme clinique, certains cas se rapprochant cliniquement d’un pemphigus superficiel ou d’un pemphigus herpétiforme, et même un cas d’un pemphigus végétant. Des lésions ulcérées proches du pyoderma gangrenosum ont été décrites dans un cas [84].

Une atteinte de la muqueuse buccale a été rapportée dans deux observations.

Comme dans la PSC, l’évolution est chronique mais le plus souvent bénigne, malgré la survenue de poussées parfois responsables de lésions disséminées.

C - HISTOLOGIE :

L’examen histologique des lésions montre le plus souvent une pustule uniloculaire sous-cornée siégeant sur un épiderme intact, identique à celle observée dans la PSC.

Cependant, des pustules sont parfois rencontrées à d’autres niveaux de l’épiderme soit de façon isolée, soit en association à des pustules sous-cornées.

Le niveau de formation des pustules est utilisé pour distinguer le pemphigus à IgA type SPD du pemphigus à IgA type IEN.

Une acantholyse modérée est fréquemment présente.

Un clivage suprabasal a été observé dans quelques cas.

D - IMMUNOHISTOCHIMIE :

La présence de dépôts d’IgA en IFD est caractéristique de la maladie.

Ces dépôts interkératinocytaires sont parfois localisés aux couches superficielles de l’épiderme (type SPD) ou intéressent l’ensemble de l’épiderme (type IEN). Un marquage linéaire sous-corné a été signalé dans quelques observations. Des dépôts intercellulaires d’IgG ou de C3 sont parfois associés aux dépôts d’IgA.

La recherche d’anticorps antiépiderme circulants d’isotype IgA n’est positive que dans 50 % des cas, donnant généralement un aspect de fluorescence superposable avec celui obtenu en IFD.

Il a été noté, dans deux cas, que les anticorps circulants étaient uniquement de sous-classe IgA1.

Des anticorps circulants de classe IgG sont rarement retrouvés en association aux IgA et posent le problème du rapport de cette affection avec les pemphigus classiques.

E - ÉTUDE ULTRASTRUCTURALE :

Une étude en immunomicroscopie électronique (IME) a été réalisée dans quatre cas montrant, dans un cas, des dépôts d’IgA prédominant sur les structures desmosomales et, dans les trois autres cas, des IgA réparties uniformément le long de la membrane cytoplasmique des kératinocytes.

Dans un cas avec dépôts linéaires sous-cornés d’IgA en IF, l’IME a montré que ces dépôts étaient localisés dans les couches superficielles du stratum spinosum, ne différant donc pas du type SPD.

F - CARACTÉRISATION DU (OU DES) ANTIGÈNE(S) CIBLE(S) :

Les antigènes reconnus par les autoanticorps au cours du pemphigus à IgA ne sont pas encore tous individualisés.

Les différents antigènes identifiés jusqu’à présent comme reconnus par les IgA sont la desmocolline 1 et, plus rarement, la desmogléine 1 et la desmogléine 3.

Des anticorps anti-desmocollines (Dsc, 105-115 kDa) sont le plus souvent détectés.

La réactivité des sérums de pemphigus à IgA vis-à-vis de ces cadhérines desmosomales semble différente entre les types SPD et IEN.

La plupart des sérums de pemphigus à IgA type SPD reconnaissent la Dsc1, ce qui ne semble pas le cas des sérums de type IEN.

Les autoanticorps antiDsc1 ne sont cependant pas pathognomoniques du pemphigus à IgA puisque des anticorps reconnaissant cette protéine peuvent être détectés dans des sérums de pemphigus superficiels sporadiques ou endémiques, ainsi que dans quelques sérums de pemphigus vulgaires.

La desmogléine 1 et la desmogléine 3 sont plus rarement reconnues par les sérums de pemphigus à IgA et soulignent les rapports du pemphigus à IgA avec les autres types de pemphigus.

Il existe en fait vraisemblablement des formes de passage entre pemphigus classique et pemphigus à IgA.

G - PHYSIOPATHOLOGIE :

Les mécanismes à l’origine de l’accumulation des polynucléaires neutrophiles dans l’épiderme et du clivage intraépidermique sont assez mal connus.

Quelques observations suggèrent le caractère directement pathogène des IgA.

Cependant, l’hypothèse le plus couramment avancée est celle d’une action chimiotactique directe ou indirecte (complémentdépendante) des IgA sur les polynucléaires neutrophiles.

Par leur capacité de liaison aux polynucléaires neutrophiles, les IgA pourraient constituer un facteur chimiotactique de ces cellules dans l’épiderme, ce qui expliquerait la colocalisation fréquente des dépôts d’IgA et de l’infiltrat de polynucléaires neutrophiles.

Le clivage intraépidermique pourrait résulter de la libération d’enzymes lysosomiales et de dérivés de l’oxygène actifs par les polynucléaires neutrophiles.

H - ASSOCIATIONS MORBIDES :

Une gammapathie monoclonale à IgA est retrouvée dans 20 % des cas.

Il s’agit des mêmes hémopathies que dans la PSC.

Dans deux cas, les IgA déposées dans l’épiderme utilisaient exclusivement la même chaîne légère que celle de la paraprotéine circulante, ce qui constitue un argument en faveur du dépôt de la paraprotéine dans l’épiderme.

Les mêmes associations morbides que celles rencontrées au cours de la PSC ont été décrites dans le pemphigus à IgA : associations à d’autres dermatoses neutrophiliques d’une part, et à d’autres maladies inflammatoires (polyarthrite, entéropathies inflammatoires) d’autre part.

Des dépôts concomitants d’IgA dans la peau et le tube digestif ont été rapportés.

I - TRAITEMENT :

Comme dans la PSC, le médicament le plus constamment efficace est la Disulonet, avec cependant des cas de résistance, en particulier en cas d’association à une gammapathie.

Les rétinoïdes ou la PUVAthérapie peuvent alors être proposés.

En cas de résistance à la Disulonet, la colchicine ou les corticoïdes per os, seuls ou associés à des immunosuppresseurs, peuvent être essayés. Les dermocorticoïdes sont un traitement d’appoint intéressant du pemphigus à IgA, notamment au stade aigu de la maladie.

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