Les porphyries sont des maladies génétiques liées à un trouble de la
synthèse de l’hème, entraînant une augmentation anormale de
porphyrines ou de leurs précurseurs.
Une anomalie quantitative ou
qualitative des enzymes entraîne l’expression clinique de la maladie.
Les déficits sont authentifiés, mais un retentissement sur les autres
enzymes s’y associe en amont ou en aval du trouble.
Une grande
part de la symptomatologie est dermatologique, mais au tableau
clinique évocateur, il faut associer l’exploration biochimique des
urines, des selles et du sang, pour décrire le trouble définitif.
L’isolement et la purification des enzymes, associés à leur
localisation chromosomique, permettent une meilleure approche
pathogénique et un espoir thérapeutique.
Biosynthèse des porphyrines
:
Les porphyrines sont des substances de structure cyclique,
constituées de quatre noyaux pyrroliques reliés par des groupements méthyniques.
Le produit terminal du métabolisme des porphyrines
est l’hème, protoporphyrine ayant chelaté un ion Fe++ .
L’hème est
le groupement prothétique de nombreuses protéines : hémoglobine (dont la synthèse utilise 85 % de l’hème formé), myoglobine,
catalase, peroxydase, etc.
L’hème est indispensable à de nombreuses
voies métaboliques de l’organisme des mammifères.
L’importance
biologique des porphyrines et de l’hème est surtout liée à la complexation avec le fer, qui leur procure la capacité d’être des
médiateurs de réactions d’oxydation et d’intervenir dans le transport
de l’O2 (hémoglobine).
La biosynthèse des porphyrines et de l’hème
est continue, et comporte une série de réactions séquentielles
complexes qui s’effectuent de façon très rapide.
Cette
biosynthèse est très efficace, et sa régulation extrêmement précise.
A - SYNTHÈSE DE L’HÈME :
La synthèse de l’acide delta-aminolévulinique (AAL) a lieu dans les
mitochondries.
L’AAL est formé par la combinaison équimolaire de
glycine et de succinyl-coenzyme A (CoA), sous l’action de l’AAL
synthétase.
La synthèse du porphobilinogène (PBG) se fait dans le cytoplasme.
Deux molécules d’AAL sont condensées, sous l’influence de l’AAL
déhydratase, pour donner naissance au PBG.
Il peut être détecté
dans les urines de patients atteints de porphyrie aiguë.
L’AAL
déhydratase est une enzyme cytosolique très sensible à l’inhibition
provoquée par les métaux lourds, notamment le plomb.
L’excrétion
urinaire de l’AAL est augmentée dans l’intoxication par le plomb.
La synthèse de l’uroporphyrinogène (urogen) I et III se fait à partir
de quatre molécules de PBG, sous l’action de la PBG déaminase.
C’est une étape irréversible.
La PBG déaminase est déficiente dans
la porphyrie aiguë intermittente (PAI).
Un composé intermédiaire,
l’hydroxyméthylbilane, est transformé, en présence d’urogen IIIcosynthétase,
en urogen III, seul isomère capable de former ensuite
l’hème.
En son absence, l’hydroxyméthylbilane subit une cyclisation spontanée donnant naissance à l’urogen I.
L’urogen III-cosynthétase
érythrocytaire est déficiente dans la porphyrie érythropoïétique.
L’urogen I et l’urogen III sont décarboxylés sous l’action de l’urogen
décarboxylase, pour donner naissance au coproporphyrinogène
(coprogen) I et au coprogen III.
Ce changement de structure diminue
l’hydrosolubilité, d’où une excrétion mixte.
Le déficit en urogen
décarboxylase est à l’origine de la porphyrie hépatoérythropoïétique
et de la porphyrie cutanée tardive (PCT).
Les métaux (cuivre,
mercure, plomb, et peut-être le fer) inhibent l’activité de l’urogen
décarboxylase.
L’urogen I et l’urogen III peuvent être transformés
en uroporphyrine (uro) I et uro III.
De même, l’oxydation du coprogen I et du coprogen III donnent naissance respectivement à la
coproporphyrine (copro) I et à la copro III.
La synthèse du protoporphyrinogène IX (protogen IX) se fait à partir
du coprogen III.
Il est transformé en hardéroporphyrinogène, puis
protogen IX, sous l’action de la coprogen oxydase.
Le déficit hépatocytaire en coprogen oxydase est à l’origine de la
coproporphyrie héréditaire (CPH).
Le protogen IX est oxydé dans la mitochondrie en protoporphyrine
IX (proto IX) sous l’action de la protogen oxydase.
Le déficit en protogen oxydase est responsable de la porphyrie variegata (PV).
La synthèse de l’hème se fait par insertion d’un atome Fe++
dans la molécule de proto IX, sous l’action de la ferrochélatase ou
hème synthétase.
Elle est très sensible à l’inhibition par les métaux
lourds.
Le déficit en ferrochélatase est responsable de la
protoporphyrie érythropoïétique (PPE).
B - RÉGULATION DE LA SYNTHÈSE DE L’HÈME
ET DES PORPHYRINES :
Les mécanismes de régulation de cette synthèse sont mal connus.
L’activité de l’AAL synthétase détermine la vitesse de synthèse de
l’hème dans le foie.
L’hème, produit final de la chaîne métabolique,
est l’élément déterminant le contrôle de sa propre synthèse.
L’hème
pourrait inhiber directement l’activité enzymatique de l’AAL
synthétase.
L’hème agirait comme corépresseur de l’AAL synthétase
en se liant à une apoprotéine répressive.
La protéine répressive peut
bloquer le gène structural codant la synthèse de l’AAL synthétase.
Ce mécanisme semble le plus important dans les conditions
normales.
L’hème peut aussi diminuer la stabilité de l’acide
ribonucléique (ARN) messager et donc la transcription de l’AAL
synthétase, ce qui suppose un pool d’hème libre.
Ainsi, une
diminution du pool intracellulaire d’hème libre entraîne une dérépression de l’AAL synthétase, d’où le déclenchement de la
synthèse d’hème, et inversement.
D’autres mécanismes de régulation jouent un rôle mineur, tels que
le contrôle de la succinyl-CoA synthétase, ou l’inhibition de la
synthèse des porphyrines par des taux élevés d’adénosine
triphosphate (ATP).
Enfin, la PBG déaminase possède un niveau
d’activité moins élevé que les autres enzymes, et pourrait exercer un
certain contrôle.
Dans les porphyries, une anomalie enzymatique a toujours pour
conséquence une diminution de la synthèse d’hème, qui entraîne
une activité accrue de l’AAL synthétase, d’où une accumulation
continue de métabolites intermédiaires situés juste en amont de
l’enzyme déficiente.
D’autres facteurs agissent sur la synthèse de
l’AAL synthétase : les métabolites des sels biliaires, les hormones
sexuelles et les corticoïdes l’augmentent ; le glucose la diminue ; le
fer, associé à des médicaments inducteurs, peut l’induire.
Les
barbituriques entraînent une augmentation de synthèse du
cytochrome P-450 qui utilise l’hème, ce qui aggrave l’excès de
production des métabolites intermédiaires en cas d’anomalie
enzymatique.
Au niveau de la moelle osseuse, l’enzyme régulatrice de la synthèse
médullaire de l’hème serait la ferrochélatase.
Mécanismes de la photosensibilisation
induite par les porphyrines :
Les propriétés photosensibilisantes des porphyrines expliquent les
manifestations cutanées cliniques de certains types de porphyrie.
Les
porphyrines sont des pigments cristallins colorés du rouge au brun.
Leur structure leur confère une grande capacité d’absorption
d’énergie lumineuse (ou photonique).
Le spectre d’absorption
maximal se situe, pour les porphyrines (notamment uro, copro, et
proto), entre 400 et 410 nm.
Il existe une bande secondaire dans la lumière, visible entre 580 et 650 nm.
L’absorption d’énergie
photonique par une molécule de porphyrine la fait passer d’un état
stable à un état instable par modification du niveau d’énergie
électronique.
Le retour de la molécule à un état non excité aboutit,
selon les cas :
– à une émission d’un rayonnement de phosphorescence (à partir
d’un état triplet) ;
– à une émission d’un rayonnement de fluorescence (à partir d’un
état singulet) ;
– à une émission d’énergie thermique ;
– surtout, à un transfert d’énergie sur d’autres molécules (réaction
photochimique secondaire).
Les porphyrines photoexcitées à l’état triplet sont capables de
déterminer des lésions cellulaires, directement, ou le plus souvent
par l’intermédiaire d’une réaction photochimique secondaire dans
laquelle le transfert d’énergie se fait sur une molécule d’oxygène.
L’oxygène passant à un état excité singulet devient un puissant
agent oxydant, capable de provoquer une peroxydation des lipides
des membranes cellulaires et une cytolyse aiguë.
Les autres formes photoexcitées d’oxygène sont plus rarement en cause dans les
porphyries.
La photo-oxydation d’acides aminés crée des liaisons
entre des protéines membranaires et/ou cytosoliques et altère des
fonctions enzymatiques.
L’accumulation de porphyrines dans la
peau peut activer la voie classique du complément, d’où libération
d’anaphylatoxines (notamment C5a), et provoquer une activation
des mastocytes, avec libération de médiateurs inflammatoires telle
l’histamine, en particulier au cours de la PCT et de la PPE.
L’uroporphyrine hydrosoluble est surtout toxique sur des enzymes
cytosoliques ou des dérivés du tryptophane.
La protoporphyrine
liposoluble est principalement toxique pour les lipides des
membranes péricytoplasmiques et des organelles.
Génétique
:
La transmission, dans la grande majorité des porphyries, est
autosomique dominante et la maladie s’exprime chez les sujets
hétérozygotes.
La pénétrance est faible et tous les porteurs de
l’anomalie génétique n’expriment pas obligatoirement la maladie.
La transmission est autosomique récessive dans la porphyrie érythropoïétique congénitale (PEC) et la porphyrie avec déficit en
AAL déhydratase.
La PPE a une transmission habituellement
autosomique dominante. Elle est plus rarement récessive et est alors
associée à une atteinte hépatique plus sévère.
Le problème des porteurs de l’anomalie génétique n’exprimant pas
la maladie dans les familles identifiées est partiellement résolu par
les mesures d’activité enzymatique.
Dans certaines familles,
l’analyse de l’acide désoxyribonucléique (ADN) est le seul moyen
de détecter les porteurs sains avec certitude.
Dans certaines
porphyries, les analyses de génétique moléculaire ont mis en
évidence différents types de mutations et ont ainsi permis de
démontrer, en corrélant génotype et phénotype, qu’il existait un lien
entre un certain type de mutation et la sévérité de la maladie.
A - PORPHYRIE ÉRYTHROPOÏÉTIQUE CONGÉNITALE :
MALADIE DE GÜNTHER (AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE)
Les variations du reliquat d’activité de l’urogen III cosynthétase
existant entre les différents malades sont le reflet de l’hétérogénéité
génétique.
Son activité est généralement inférieure à 10 % dans les
fibroblastes et les érythrocytes de patients atteints, alors qu’elle
avoisine les 50 % chez les porteurs sains.
L’analyse d’un cADN spécifique a montré que le gène codant
l’urogen III cosynthétase était situé sur le chromosome 10.
De
nombreuses mutations ponctuelles, délétions ou insertions, ont été
mises en évidence.
La mutation ponctuelle la plus fréquente
désorganise les ponts disulfures et altère la structure secondaire de
la protéine.
Il existe ainsi une corrélation très étroite entre les
différentes mutations, la réduction de l’activité urogen III
cosynthétase, et la gravité ou la mortalité de la maladie.
B - PORPHYRIE HÉPATOÉRYTHROCYTAIRE :
Il est vraisemblable que la porphyrie hépatoérythrocytaire (PHE) est
une forme homozygote de la PCT familiale au cours de laquelle
l’anomalie est transmise en dominance.
L’activité de l’urogen
décarboxylase est inférieure à 10 %.
Une anomalie structurale de
l’enzyme conduit à sa dégradation rapide in vivo.
Le gène codant
cette enzyme est localisé sur le chromosome 1.
La mutation la plus fréquente est une mutation ponctuelle.
Elle
induit des manifestations cliniques de sévérité moyenne.
Pour cette
mutation, la PHE représente la forme homozygote de la PCT
familiale.
La pénétrance de cette mutation est faible chez les
hétérozygotes.
D’autres mutations par délétions ou splice-mutations
abolissent complètement l’activité enzymatique et sont
incompatibles avec la vie à l’état homozygote.
Dans le cas
d’hétérozygotes composés avec une autre mutation, elles vont
induire un phénotype de PHE de gravité variable.
C - PORPHYRIE CUTANÉE TARDIVE
:
Deux formes de la maladie existent : une forme familiale secondaire
à la transmission d’une ou plusieurs mutations, et une forme
sporadique liée à une mutation de novo.
Dans la forme familiale
(type I : 20 % des cas), l’hétérozygotie entraîne une diminution de
l’activité urogen décarboxylase de plus de 50 %.
Le déficit
enzymatique est ubiquitaire (notamment hépatique et
érythrocytaire).
Dans la PCT sporadique (80 % des cas), le déficit
enzymatique n’est identifié que dans le foie. Une PCT de type III,
familiale (autosomique dominante à pénétrance incomplète), a été
décrite en Espagne : elle se distingue par la conservation de l’activité
urogen décarboxylase érythrocytaire.
Le gène codant l’urogen
décarboxylase est situé sur le chromosome 1.
Il est identique dans
les hématies et les hépatocytes.
Il est dénombré plus d’une dizaine
de mutations, de mécanismes différents : mutations faux-sens, micro-insertions, délétions ou défaut d’épissage exonique.
D - COPROPORPHYRIE HÉRÉDITAIRE (AUTOSOMIQUE
DOMINANTE)
:
Le gène codant la coprogen III oxydase est situé sur le chromosome
3q12.
Dix-neuf mutations différentes ont été rapportées : mutations antisens, délétions, mutations par défaut d’épissage.
Il existe d’autre
part un grand polymorphisme du gène sur des zones non
codantes.
L’ensemble de ces mutations et du polymorphisme
génétique induit une grande hétérogénéité allélique et une gravité
très variable des manifestations cliniques.
E - HARDÉROPORPHYRIE :
La mutation la plus fréquente à l’état homozygote est ponctuelle,
située sur l’exon 6 du gène.
F - COPROPORPHYRIE ÉRYTHROPOÏÉTIQUE :
Kiso retrouve deux familles atteintes de coproporphyrie
érythropoïétique (CPE).
La transmission est probablement
autosomique dominante.
G - PORPHYRIE VARIEGATA (AUTOSOMIQUE DOMINANTE)
:
Le gène est localisé sur le chromosome 1 (1q21-23).
L’affection est
homogène en Afrique du Sud, avec une mutation qui supprime
totalement l’activité enzymatique.
En dehors de l’Afrique du Sud, il
existe une grande hétérogénéité des mutations mises en évidence.
Il existe quelques formes homozygotes de la maladie avec une
activité protogen oxydase inférieure à 20 % de la normale.
Les
analyses génétiques ont montré une grande hétérogénéité des
mutations qui diminuent considérablement ou abolissent l’activité
enzymatique.
H - PROTOPORPHYRIE ÉRYTHROPOÏÉTIQUE :
Le gène codant pour la ferrochélatase est localisé sur le bras long du
chromosome 18.
Il existe un pseudogène situé sur le bras court du
chromosome 3, normalement non fonctionnel.
Chaque gène produit
un ARN messager dont les régions codantes sont identiques.
De
nombreuses mutations différentes ont été identifiées.
Dans environ
50 % des cas, il s’agit de délétions d’exons, et dans un tiers des cas,
de mutations ponctuelles.
Il n’y a aucune corrélation entre le
génotype et le phénotype clinique, et en particulier avec la sévérité
de l’atteinte hépatique ou l’importance de la photosensibilité.
La transmission est le plus souvent autosomique dominante, avec
une pénétrance faible.
Dans deux familles, la transmission était
autosomique récessive, sans qu’une atteinte hépatique plus grave
n’ait pu être corrélée à ce mode de transmission.
L’activité ferrochélatase chez certains malades est inférieure à 50 %
de la normale.
Dans cette situation, il existe un allèle normal, avec
une expression plus faible et cohérité avec l’allèle muté non
fonctionnel.
Ceci explique la faible activité ferrochélatase et
l’existence de porteurs de mutations asymptomatiques.
Classification :
Les porphyries peuvent être classées selon :
– le mode de transmission autosomique, dominante ou récessive ;
– le siège du déficit : érythropoïétiques, hépatiques,
hépatoérythropoïétiques ;
– leur évolution : aiguë ou non.
Anomalies de l’acide delta-aminolévulinique synthétase
:
Elles sont surtout à type d’augmentation non spécifique dans les
porphyries hépatiques.
Des mutations du gène codant sur le
chromosome X sont responsables de l’anémie sidéroblastique
héréditaire liée à l’X.
Déficit en acide delta-aminolévulinique déhydratase
(autosomique récessif)
:
Très rare, il est lié à une anomalie structurale de l’enzyme.
Les signes
cliniques sont semblables à ceux de la PAI, et peuvent survenir dans
l’enfance.
Ce déficit peut être observé dans l’intoxication au plomb.
Déficit en porphobilinogène
déaminase :
Il est responsable de la PAI et ne s’accompagne classiquement pas
de signes cutanés.
Porphyrie érythropoïétique
congénitale
:
Décrite par Schultz (1879) et Günther en (1912), elle est très rare. Sa
répartition est universelle.
Elle atteint de façon identique les deux
sexes.
A - PHYSIOPATHOLOGIE
:
Le site principal du déficit enzymatique est la moelle osseuse.
Le
déficit en urogen III cosynthétase est responsable d’une
accumulation d’isomères I et de leur excrétion accrue dans les
urines.
Ce déficit est compensé, en raison du processus de
rétrocontrôle de la synthèse de l’hème, par l’augmentation
secondaire de l’activité de l’AAL synthétase et de la PBG déaminase.
Son dosage dans les cellules amniotiques en rend possible le
diagnostic anténatal à 16 semaines d’aménorrhée.
L’accumulation des porphyrines dans la moelle, le sang circulant et
les différents organes (peau, dents, os...) est responsable des
principales manifestations cliniques.
L’affinité des porphyrines pour
le phosphate de calcium rend compte de leur dépôt dans l’os et la
dentine.
B - CLINIQUE
:
Les signes apparaissent dans la petite enfance, mais des formes de
révélation à l’âge adulte ont été rapportées.
L’émission d’urines
rouges, colorant en rose les couches, doit faire évoquer le diagnostic
chez un nourrisson.
La photosensibilisation est précoce, dès les premiers mois de la vie.
C’est une éruption érythémato-oedémateuse au niveau des zones
découvertes (face, dos des mains et des avant-bras), secondairement
vésiculobulleuse, évoluant par poussées.
Aux bulles, de contenu
clair, parfois hémorragique, parfois fluorescent en lumière
ultraviolette (UV), succèdent des érosions et des lésions croûteuses postbulleuses qui laissent des cicatrices déprimées, hypo- ou
hyperpigmentées.
La répétition des épisodes conduit à d’importants
troubles trophiques, aggravés par des épisodes de surinfection.
Après plusieurs années d’évolution, une atrophie cutanée avec un
aspect sclérodermique des extrémités, une destruction des annexes,
réalise une évolution mutilante au niveau du nez, du pavillon des
oreilles, des doigts où la résorption des phalanges distales et
l’existence des syndactylies créent d’importants troubles fonctionnels.
Il existe souvent une hypertrichose de type lanugo au niveau des
zones exposées et des zones d’alopécie cicatricielle au niveau du
cuir chevelu.
Les ongles sont modifiés avec koïlonychie, onycholyse,
pigmentation brune.
Dans les formes à révélation tardive, le tableau évoque une PCT.
L’atteinte oculaire avec photophobie, kératoconjonctivite, ulcérations
sclérocornéennes ou scléromalacie secondaire à des lésions bulleuses
cornéennes peut conduire à la cécité.
Un ectropion est secondaire
aux atteintes cutanées répétées.
Les dents (de lait et définitives) ont une coloration rouge ou brune,
avec une fluorescence rose en lumière de Wood, traduisant
l’érythrodontie caractéristique de la PEC.
Cet examen peut être à
l’origine de poussées bulleuses au niveau de la face.
Les soins
dentaires doivent être réguliers en raison du risque accru de caries
dentaires.
L’amincissement des corticales avec possibilité de fluorescence
osseuse en lumière UV (os de la voûte du crâne, crête tibiale)
entraîne une fragilité osseuse avec prédisposition aux fractures.
Des ostéopénies, des acro-ostéolyses et des calcifications des tissus mous
ont été décrites.
Une anémie hémolytique, une splénomégalie, une thrombopénie,
sont parfois présentes.
Aucun signe neurologique ou digestif n’est
observé dans cette porphyrie.
C - ÉVOLUTION :
Le pronostic est grave. La mortalité liée aux risques infectieux a
diminué, mais les risques inhérents aux poussées d’hémolyse aiguë
persistent.
En raison de l’évolution mutilante et de la
photosensibilité, le handicap reste somatique et psychique.
D - BIOLOGIE :
Les anomalies urinaires sont une augmentation des uroporphyrines,
et à un moindre degré, des coproporphyrines, sous forme d’isomères
de type I à plus de 80 %, et une augmentation plus modérée des
uroporphyrines III et des composés intermédiaires.
Dans les selles, il existe une élimination importante des coproporphyrines, et en moindre quantité des uroporphyrines
portant principalement sur les isomères de type I (l’accumulation
de coproporphyrines provient de la décarboxylation des
uroporphyrines par les enzymes digestives).
Le taux de protoporphyrines est normal et il n’y a pas d’isocoproporphyrines.
Dans le plasma, les uroporphyrines, et à un moindre degré les
coproporphyrines, toujours de type isomérique I prédominant, sont
augmentées.
Dans les globules rouges, les mêmes anomalies sont
observées.
Il existe également une élévation des protoporphyrines
modérée et comparable à celle que l’on observe au cours d’une
anémie hémolytique.
L’hémolyse intermittente est fréquente, responsable d’une anémie normochrome, avec anisopoïkilocytose, augmentation du taux de
réticulocytes circulants et de bilirubine libre.
Elle est en général
modérée et bien compensée. Elle peut nécessiter de multiples
transfusions.
Il n’existe pas d’anomalie de la résistance osmotique et
le test de Coombs est généralement négatif.
Cinq à 10 % des
érythrocytes circulants présentent une fluorescence en lumière UV.
Dans la moelle osseuse, il existe une hyperplasie à prédominance normoblastique, avec une fluorescence de type nucléaire des
normoblastes, moins marquée dans les réticulocytes.
Il existe une augmentation du turn-over du fer plasmatique, avec
augmentation de l’absorption intestinale et diminution de
l’utilisation médullaire.
E - ANATOMOPATHOLOGIE :
La bulle est sous-épidermique, avec un infiltrat dermique modéré.
L’immunofluorescence cutanée directe montre des dépôts de
porphyrines PAS positifs périvasculaires.
F - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :
La PHE peut donner un tableau clinique comparable, mais l’étude
biochimique montre, dans les urines, une forte augmentation des
uroporphyrines, des composés intermédiaires et la présence
d’isocoproporphyrines également retrouvées dans les selles.
Dans
les globules rouges, l’augmentation des protoporphyrines
prédomine.
Dans les formes à révélation tardive, le tableau clinique
évoque une PCT et l’étude biochimique fait le diagnostic.
G - TRAITEMENT :
L’exposition solaire, en particulier les radiations de longueur d’onde
comprise entre 360 et 500 nm, est formellement contre-indiquée.
Il
est important de prévenir les facteurs traumatiques et les infections
cutanées pour limiter les séquelles. Les soins dentaires doivent être
réguliers.
Protection et surveillance oculaires sont également
indispensables.
Aucun traitement systémique n’a encore réellement fait sa preuve,
et la rareté de cette affection rend toute évaluation thérapeutique
difficile.
La place des caroténoïdes reste discutée.
Alors qu’ils
paraissent améliorer la photosensibilité de manière indiscutable
pour certains auteurs, leur utilisation fut, pour d’autres, très
décevante.
Dans des observations isolées, des améliorations ont
été rapportées avec le cyclophosphamide, le charbon per os, les
transfusions répétées, avec le problème de leur coût et de leur
tolérance à long terme.
La splénectomie, utilisée en cas d’hémolyse
récidivante, corrige l’anémie, mais avec une efficacité à long terme
discutable selon certains auteurs.
Elle a une efficacité variable sur
les signes cutanés.
L’allogreffe de moelle osseuse apparaît comme le traitement curatif
de la maladie.
Plusieurs enfants greffés sont guéris cliniquement et
leurs anomalies biologiques se sont corrigées.
La thérapie
génique pourra être une alternative à la greffe de moelle osseuse.
Pour l’instant, cette technique a permis la correction métabolique in
vitro de l’affection.
Enfin, le traitement préventif doit bénéficier de la possibilité d’un
diagnostic anténatal.
Déficits en urogen décarboxylase
:
A - PORPHYRIE CUTANÉE TARDIVE
:
Décrite par Günther en 1911, le terme de PCT lui a été attribué par
Waldenström en 1937.
Le déficit enzymatique en uroporphyrinogène
décarboxylase a été mis en évidence en 1976.
Elle représente la
forme le plus fréquemment rencontrée (1/25 000 habitants aux États-Unis, 1/1 000 en Tchécoslovaquie et en Mongolie, sur des études
systématiques de grandes populations).
1- Facteurs étiologiques
:
Le fer représente le facteur toxique principal. La sidérose hépatique
est quasi constante et la sidérémie est augmentée chez 40 % des patients.
Son mode d’action est mal compris. L’association hémochromatose-PCT est rare, et l’urogen décarboxylase est à un
taux hépatique normal.
Les résultats de la présence de mutations du
gène de l’hémochromatose chez des malades atteints de PCT sont
discordants.
Le fer pourrait agir comme cotoxique de l’alcool
ou de médicaments, ou être dévié de son métabolisme hépatique.
Il
pourrait s’agir aussi d’une mobilisation du stock de l’organisme, qui
libérerait du fer dont la toxicité est connue (probable sur l’urogen
décarboxylase), favorisée par une baisse du glutathion.
L’addition
de fer à du foie in vitro entraîne une augmentation de la synthèse
des porphyrines.
L’urogen décarboxylase hépatique, dans la PCT,
est désactivée selon un processus fer-dépendant.
La susceptibilité
de développer une PCT en réponse à des facteurs toxiques
hépatiques pourrait donc être liée à la présence de gènes régulant
ces processus d’inactivation de l’urogen décarboxylase hépatique
fer-dépendants.
L’alcool, mode de révélation fréquent, inhibe l’activité de la ferrochélatase et l’AAL déaminase, et son rôle inducteur sur l’AAL
synthétase est douteux.
Il augmente l’apport de fer et réduit
l’érythropoïèse.
Parmi les médicaments déclenchants, les oestrogènes sont au premier
plan.
Une contraception a peu de risques de provoquer une poussée
mais peut entraîner une augmentation de l’excrétion des
porphyrines et de leurs précurseurs.
Les traitements à fortes doses
pour les cancers prostatiques sont impliqués.
Une exacerbation des
lésions cutanées a été notée durant le premier trimestre de la
grossesse.
Une poussée de PCT a été rapportée après
l’accouchement d’un enfant porteur lui aussi du déficit.
Des toxiques ont créé de véritables épidémies.
L’hexachlorobenzène,
en Turquie, dans les années 1950, a été responsable, par ingestion de
graines traitées destinées à la culture.
D’autres hydrocarbures
chlorés, en particulier la tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD), ont
créé des tableaux de PCT.
Un facteur professionnel est parfois
retrouvé chez des malades manipulant des hydrocarbures
aromatiques.
En ce qui concerne le sexe, sur des modèles animaux, les rats
femelles sont plus sensibles aux toxiques.
2- Pathogénie :
Des modèles animaux ont été étudiés, en particulier le rat, la souris,
et des oiseaux, par intoxication avec des hydrocarbures halogénés et
l’HCB qui inhibe l’activité de l’urogen décarboxylase sans modifier
son taux.
Le fer a un rôle potentialisateur et son déficit est
protecteur.
Les hydrocarbures halogénés agissent sur les enzymes
microsomiales hépatiques, en particulier le cytochrome P-450.
En ce qui concerne la photosensibilité, se reporter aux paragraphes
précédents.
Certains cancers hépatiques sécrètent des porphyrines et induisent
des tableaux de PCT paranéoplasiques.
Il existe une augmentation
des uroporphyrines et coproporphyrines au sein de la tumeur et
dans le parenchyme hépatique normal.
L’influence du virus de l’hépatite C (VHC) s’est confirmée.
La
prévalence de l’infection à VHC chez les malades atteints de PCT
est variable : 91,6 à 8 % selon les pays.
La variabilité de ces
chiffres s’explique par le type de recrutement (dispensaires
antivénériens, services de dermatologie, d’infectiologie ou de
gastroentérologie), et par la forme familiale ou sporadique de PCT.
La prévalence de l’infection par le VHC serait plus élevée dans les
formes sporadiques que familiales (26 % et 10 % respectivement).
Le génotype 1b du VHC est habituellement identifié (61 % à 90 %).
Les mécanismes impliquant le VHC ne sont pas élucidés, mais
l’infection semble précéder l’apparition des symptômes de la
PCT.
L’activité enzymatique de l’urogen décarboxylase hépatique
ne serait pas diminuée par le VHC.
En revanche, le taux des
transaminases, chez les malades atteints de PCT, est supérieur en
présence d’une infection à VHC.
Il existe une forte corrélation entre
le taux des marqueurs de la cytolyse hépatique et la ferritine.
De
plus, des améliorations des manifestations cliniques et biologiques
de la PCT par interféron, chez des malades traités pour une hépatite
C, ont été signalés.
Aucune corrélation entre hépatite G et PCT n’a été montrée.
Entre
hépatite B et PCT, il existe quelques présomptions.
Certaines séries
ont rapporté des taux d’immunisation anti-VHB voisins de 50 %.
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) pourrait également
avoir une certaine influence sur le métabolisme des porphyrines.
Une revue notait la présence de cofacteurs « toxiques » pour la PCT :
consommation d’alcool et de médicaments hépatotoxiques, coinfection
par le VIH.
Le métabolisme des porphyrines serait plus
perturbé au stade précoce de l’infection par le VIH.
La vitamine C pourrait avoir une certaine influence dans la PCT.
3- Clinique
:
L’incidence montre une répartition identique dans les deux sexes,
avec une apparition plus précoce chez la femme.
Les principaux signes sont dermatologiques. Le prurit, prédominant
aux zones exposées, est présent une fois sur deux.
La fragilité
cutanée est responsable de lésions vésiculeuses et bulleuses au
moindre traumatisme.
Ces lésions se recouvrent de croûtes et sont
longues à guérir.
Elles siègent aux régions découvertes : dos
des mains surtout, visage, dos des pieds et jambes chez la femme.
Elles sont plus intenses au printemps et en été.
Elles laissent des
cicatrices séquellaires.
Les grains de milium sont associés aux
cicatrices de bulles.
L’hypertrichose siège aux régions
temporales et malaires.
Une alopécie diffuse peut être un signe
inaugural.
La pigmentation hétérogène en éclaboussures des régions temporomalaires est inconstante et peut simuler un chloasma.
Les
aspects sclérodermiformes apparaissent après une longue évolution
et siègent en zones découvertes ou couvertes.
Ils forment des
plaques achromiques et pigmentées, rarement inflammatoires.
Les
calcifications dystrophiques dans ces plaques sont rares.
Des signes extradermatologiques sont à rechercher.
Un diabète est
rarement rencontré ; il s’agit plutôt de troubles de la glycorégulation.
Des troubles digestifs, une hépatomégalie ne sont pas rares.
Des
troubles neuropsychiques, à type d’irritabilité, existent.
Une
neuropathie périphérique, axonale, est très fréquente sur le plan
électrique.
Diverses associations ont été décrites : lupus
érythémateux, syndrome de Gougerot-Sjögren...
La fréquence de
l’association à des cancers est de 10 % à 50 % selon les séries
cliniques ou autopsiques.
Ce risque serait augmenté en cas de
cirrhose associée.
Diverses hémopathies et lymphomes (leucémies,
syndromes myéloprolifératifs, maladie de Hodgkin, myélomes), ont
été aussi décrits.
La PCT peut être associée à d’autres syndromes
paranéoplasiques ou évoluer selon un mode paranéoplasique.
Ces
associations font discuter à la fois le traitement de la PCT (contreindication
des saignées) et le rôle hépatotoxique potentiel des
chimiothérapies.
4- Biologie :
Outre les anomalies déjà rapportées, peuvent être notées une
polyglobulie et parfois une cryoglobulinémie.
Le dosage des porphyrines montre une augmentation urinaire
importante des uroporphyrines.
Les coproporphyrines sont élevées,
dans un rapport uroporphyrines/coproporphyrines supérieur à 3,
et dans les selles, la forme isocoproporphyrine prédomine.
Les taux
sériques des porphyrines totales et urinaires des uroporphyrines
totales sont corrélés.
La recherche de porphyrines urinaires peut
se faire par examen des urines avec une lumière de Wood. Après
acidification avec de l’acide acétique, apparaît une fluorescence
rouge orangé.
Ce test n’est pas constamment positif.
Le dosage de la ferritine, reflet du capital ferrique de l’organisme,
montre des taux élevés, parallèles à l’excrétion urinaire des
porphyrines sous traitement.
5- Anatomopathologie
:
Il existe une bulle sous-épidermique de contenu acellulaire, dont le
plancher garde sa structure jonctionnelle festonnée.
Le derme
sous-jacent est parcouru d’un infiltrat cellulaire modéré.
L’étude en
immunofluorescence directe de la peau malade montre des dépôts
d’immunoglobulines (Ig) et de complément à la jonction
dermoépidermique et autour des vaisseaux.
Ces dépôts sont
réactionnels aux lésions cutanées.
6- Photobiologie :
La reproduction des lésions par phototests est rarement faite.
Un
érythème avec un oedème sont observés, d’autant qu’un
prétraitement par infrarouges a été pratiqué.
7- Diagnostic différentiel
:
La porphyrie variegata (PV) a un tableau identique sur le plan
dermatologique à celui de la PCT, en dehors des douleurs
abdominales associées.
Le tableau dermatologique peut être isolé, et
seule l’élévation fécale des protoporphyrines, associée au rapport
uroporphyrines/coproporphyrines différent, permet la distinction.
Exceptionnellement, la porphyrie érythropoïétique à début tardif est
discutable.
Les pseudoporphyries posent des problèmes.
La dermatose
bulleuse des hémodialysés est rarement due à un déficit en urogen
décarboxylase, mais plus souvent une pseudoporphyrie.
Le taux
sanguin des porphyrines est augmenté chez les sujets porteurs de
lésions cutanés et chez ceux qui en sont indemnes.
Soixante-dix pour
cent des hémodialysés ont une baisse de l’urogen décarboxylase
érythrocytaire.
L’hémodialyse n’élimine pas les uroporphyrines.
Enfin, il peut s’agir d’une réaction cutanée à un médicament.
Des réactions cutanées à des médicaments donnent des tableaux
proches (cyclines, acide nalidixique, furosémide, dapsone,
naprosyne, pyridoxine à fortes doses, pravastatine, carbamazépine).
L’aspect clinique est compatible, ainsi que l’anatomopathologie, mais
l’étude biochimique est normale.
La dermatose bulleuse des diabétiques prédomine aux membres
inférieurs.
L’hydroa vacciniforme, l’hydroa estivale, certaines lucites
polymorphes et dermatoses bulleuses peuvent être discutées.
Selon l’aspect, peuvent être mentionnés : sclérodermie, pellagre,
excoriations névrotiques.
8- Traitement
:
L’éviction de tous les toxiques déclenchants (oestrogènes,
intoxication éthylique) peut suffire à contrôler les poussées.
L’apport
de fer doit être évité.
Les saignées sont efficaces à raison de la soustraction de 300 à
500 mL par semaine ou toutes les 2 semaines selon la tolérance,
pendant 4 à 8 semaines et plus, jusqu’à l’obtention d’un taux
d’hémoglobine de 10 à 11 g et d’une sidérémie de 50 à 60 µg/dL.
La
régression des anomalies biologiques est longue, continuant après
l’arrêt des phlébotomies, postérieur aux résultats cliniques.
La
rémission obtenue peut durer plusieurs années, et moins de 10 % de
malades récidivent dans l’année.
Les antipaludéens de synthèse (APS) sont donnés à dose initiale
faible (125 mg de chloroquine [Plaquenilt], deux fois par semaine).
Une dose importante d’APS lyse les hépatocytes.
Les APS facilitent
la solubilisation et l’élimination des porphyrines intracellulaires.
Les
APS se lient aussi au fer intrahépatique et favorisent son élimination.
La durée de traitement avec ces faibles doses est de 12 à 18 mois.
Les résultats sont aussi bons qu’avec les saignées.
L’association saignées-APS a aussi été préconisée.
La déféroxamine (Desféralt) est utile en cas d’anémie réfractaire ou
hémolytique, ou lors de contre-indications des saignées.
L’infusion
lente sous-cutanée à la seringue semble un meilleur mode.
Des
doses importantes (200 mg/kg) par voie intraveineuse, chez des
sujets âgés avec atteinte hépatique sévère, ont amené une
amélioration sans effet secondaire.
Un essai a montré la supériorité
clinique et biologique de l’hydroxychloroquine sur la déféroxamine.
L’alcalinisation des urines augmente l’excrétion de la coproporphyrine qui a une réabsorption tubulaire distale, pH
dépendante.
La cholestyramine a été proposée. Les plasmaphérèses
sont d’indication exceptionnelle.
La cimétidine a été utilisée avec
succès dans la PCT.
Chez les enfants avant 10 ans, 65,2 mg de Plaquénilt deux fois par
semaine, associés à un chélateur des métaux d’origine alimentaire (S
adénosyl L méthionine), ont conduit à une rémission clinique et
biologique en 3 mois.
B - PORPHYRIE HÉPATOÉRYTHROPOÏÉTIQUE
OU HÉPATOÉRYTHROCYTAIRE :
Décrite en 1969 par Pinol-Aguade, la PHE est une forme
exceptionnelle de porphyrie.
Le tableau clinique est proche de la
maladie de Günther, alors que la biologie en fait une forme
particulière de PCT.
L’excès de porphyrines est produit dans la
moelle osseuse et le foie.
1- Clinique
:
La photosensibilité sévère débute dès la première année de la vie,
responsable d’une éruption érythématobulleuse des zones
découvertes, qui laisse des cicatrices dyschromiques, plus ou moins
atrophiques, et un aspect sclérodermiforme des extrémités. Une
hypertrichose importante est souvent notée au niveau du visage.
Une érythrodontie peut s’observer.
L’atteinte cutanée est parfois
plus atténuée.
Une hépatosplénomégalie, associée aux signes cliniques d’une
anémie hémolytique, peut s’observer.
L’émission d’urines rouge
foncé est souvent notée dès la naissance.
2- Évolution
:
Moins grave que la maladie de Günther, une atteinte cutanée avec
évolution cicatricielle marquée, invalidante sur le plan relationnel et
fonctionnel est possible.
Une régression spontanée de la
photosensibilité avec l’âge peut également s’observer.
Les complications systémiques sont liées à l’anémie, quasi constante
chez l’adulte. L’atteinte hépatique est souvent asymptomatique.
3- Biologie
:
Dans les urines, les uroporphyrines et les dérivés intermédiaires sont
augmentés, ainsi qu’éventuellement les coproporphyrines.
Dans les
selles, le taux des coproporphyrines et des isocoproporphyrines est
très élevé. Les protoporphyrines peuvent être augmentées.
Dans le
sang, il existe une forte augmentation des protoporphyrines
érythrocytaires chélatées au zinc.
L’activité enzymatique de l’urogen
décarboxylase est très diminuée, inférieure à 10 % par rapport au
sujet témoin.
Une anémie normochrome modérée, ou de type hémolytique, est
fréquente.
Le métabolisme du fer est habituellement normal.
Une
fluorescence fugace des érythrocytes est possible mais inconstante,
et l’on peut noter une fluorescence des normoblastes médullaires.
Le bilan hépatique (transaminases, phosphatases alcalines) est en
règle normal.
4- Anatomopathologie
:
Au stade précoce, les lésions bulleuses sont sous-épidermiques, avec
des dépôts de substance PAS positifs dans et autour des capillaires
dermiques.
Au niveau hépatique, la fluorescence nette atteste de la surcharge
en porphyrines.
Les modifications du parenchyme vont des simples
phénomènes inflammatoires à la cirrhose sans surcharge ferrique.
5- Diagnostic différentiel
:
Cliniquement, la maladie de Günther a un tableau clinique très
proche et ne se différencie de la PHE que par l’étude du
métabolisme des porphyrines.
Biologiquement, le profil biochimique
est superposable à celui de la PCT, mise à part la forte concentration
érythrocytaire en zinc protoporphyrines.
La différence se fait sur le
dosage de l’urogen décarboxylase.
6- Traitement :
Les mesures de photoprotection sont recommandées.
L’efficacité du bêtacarotène est controversée.
Les saignées apparaissent
inefficaces.
Il n’existe pas actuellement de traitement spécifique.
Déficits en coprogénoxydase :
A -
COPROPORPHYRIE HÉRÉDITAIRE
:
Elle a été isolée en 1955 par Berger et Goldbert.
1- Épidémiologie
:
C’est une affection rare de répartition ubiquitaire, dont la prévalence
est mal connue.
Il existe de nombreuses formes latentes.
2- Clinique
:
Les signes cliniques apparaissent après la puberté, plus souvent à
l’âge adulte.
Les signes viscéraux (douleurs abdominales, ictère,
signes neuropsychiques, plus rarement atteinte respiratoire)
évoluent par poussées et peuvent être absents.
Une
photosensibilisation avec éruption vésiculobulleuse des zones
découvertes laissant des cicatrices déprimées existe dans 30 % des
cas.
Elle est le plus souvent associée aux signes viscéraux.
Les poussées sont déclenchées par les prises médicamenteuses, la
grossesse, ce qui explique que de nombreux patients restent
asymptomatiques ou sont découverts tardivement.
L’évolution est en règle bénigne. Le pronostic vital est menacé lors
des poussées aiguës viscérales, d’où l’importance du dépistage et de
la suppression des facteurs déclenchants.
3- Biologie
:
Dans les urines, PBG, AAL et coproporphyrines sont élevées au
cours des poussées, et sont normales ou légèrement augmentées en
dehors de celles-ci.
Dans les selles, il existe une élévation de la copro
III ; elle peut être normale pendant les périodes de rémission.
Dans
le sang, il n’y a pas d’anomalies des porphyrines. Le dosage de la coprogen oxydase est abaissé à une valeur d’environ 50 % par
rapport au sujet témoin.
Il n’existe pas d’atteinte hématologique.
La
biologie hépatique peut être perturbée lors des poussées.
4- Diagnostic différentiel :
Dans la forme complète, il se pose avec la PV, et en l’absence de
signes cutanés, avec la PAI.
Les signes cutanés isolés font discuter
surtout la PCT chez l’adulte et la PPE ou la CPE chez l’enfant.
Les
dosages des porphyrines et les dosages enzymatiques font le
diagnostic.
Sur le plan biologique, les anomalies biochimiques sont les mêmes
que dans l’hardéroporphyrie, mais le déficit enzymatique est moins
important.
5- Traitement
:
L’exclusion des facteurs déclenchants est capitale. Les écrans solaires
totaux sont en général peu efficaces, de même que les caroténoïdes.
Lors des poussées aiguës, un traitement par perfusion d’hématine
peut être proposé, associé aux antalgiques et à la perfusion de
sérum glucosé. Elles diminuent la durée des poussées et la sévérité
de la neuropathie.
B - HARDÉROPORPHYRIE :
Elle est exceptionnelle.
C’est la forme homozygote de la CPH.
Les signes cliniques surviennent en période néonatale, avec ictère
et anémie hémolytique, ou parfois plus tardivement avec un tableau
de CPH.
Il existe une excrétion massive des porphyrines urinaires
prédominant sur les coproporphyrines, et des hardéroporphyrines
fécales.
Les dosages enzymatiques trouvent un déficit en coprogen
oxydase supérieur à 10 % par rapport au sujet normal.
Le diagnostic différentiel exclut les autres causes d’anémie
hémolytique : incompatibilité Rhésus au premier plan.
Le syndrome
du « bébé bronzé » a été rapporté chez des nouveau-nés sous
photothérapie pour ictère néonatal et ayant un taux élevé de
porphyrines liées au cuivre.
Porphyrie variegata :
Maladie peu fréquente en France, elle s’observe surtout en Afrique
du Sud où elle a été introduite par un immigrant hollandais, en 1688.
A - ÉTIOLOGIE :
Les poussées de la maladie sont liées aux médicaments, en
particulier barbituriques, sulfamides, antiépileptiques, contraceptifs
oraux, mais aussi à l’alcool et à l’hépatite virale.
B - CLINIQUE :
Les lésions cutanées sont celles de la PCT et débutent plus
précocement (30 ans), surtout chez l’homme. Les signes
abdominaux (douleur, vomissements, constipation) sont plus le fait
du sexe féminin.
Des signes neurologiques (fatigabilité musculaire,
confusion, coma) sont possibles.
Il n’y a pas de corrélation entre les
signes cutanés et les signes viscéraux.
Des formes homozygotes ont été rapportées, avec une
photosensibilité sévère dans les premiers jours ou années de la vie,
un retard de croissance, une clinodactylie, éventuellement associés à
des troubles neurologiques sévères.
La maladie peut également rester asymptomatique.
C - BIOLOGIE :
L’AAL et le PBG sont augmentés dans les urines pendant les
poussées, et les coproporphyrines sont élevées (rapport
coproporphyrines/uroporphyrines ° PCT).
Dans les selles,
l’augmentation des protoporphyrines, retrouvée en phase de
rémission, et des coproporphyrines (rapport supérieur à 1,5), la
différencie de la PCT (rapport protoporphyrines/coproporphyrines
inférieur à 1).
Le déficit qualitatif en ferrochélatase est de 50 %.
Après l’âge de 15 ans, une porphyrine plasmatique de fluorescence
maximale à 626 nm est spécifique de la PV.
D - ANATOMOPATHOLOGIE
:
Les lésions sont semblables à celles de la PCT.
En microscopie
électronique, on observe une duplication de la membrane basale et
des dépôts périvasculaires d’un matériel fibrillaire.
E - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :
Le problème se pose avec la PCT, la différenciation étant faite par
l’analyse urinaire et fécale des porphyrines.
Toutefois, la PCT et la
PV peuvent coexister chez un même malade.
F - TRAITEMENT
:
Il est préventif vis-à-vis des drogues inductrices.
Les saignées et les
APS sont inefficaces. Le bêtacarotène peut être essayé.
Le traitement
des poussées aiguës est celui de la PHE.
Protoporphyrie érythropoïétique :
La PPE a été décrite pour la première fois en 1961 par Magnus.
A - ÉPIDÉMIOLOGIE :
Maladie rare, c’est la porphyrie la plus fréquente de l’enfant.
Elle
touche les deux sexes, tous les groupes ethniques, et toutes les
contrées. Un modèle murin de la PPE a été décrit.
B - CLINIQUE :
Les signes cliniques sont présents dans plus de 75 % des cas avant
l’âge de 5 ans.
Quelques minutes après une exposition solaire
d’intensité variable, l’enfant se plaint d’une sensation de brûlure, de
prurit calmé par l’eau froide, des zones découvertes (face, dos des
mains et avant-bras, plus rarement membres inférieurs).
Quelques
heures après, si l’exposition solaire est suffisante, apparaissent un
oedème et un érythème pseudo-urticarien qui rétrocèdent en
quelques jours après une éventuelle phase de suintement et parfois
un purpura pétéchial.
Des vésicules ou des bulles, plus
exceptionnelles, laissent de petites érosions croûteuses.
Avec la répétition des expositions, apparaît une infiltration cireuse
des téguments du dos des mains en regard des articulations interphalangiennes et métacarpophalangiennes, au niveau de l’arête
nasale, avec un aspect pachydermique, parfois hyperkératosique.
De
petites cicatrices déprimées en cupules du visage sont associées à
des cicatrices linéaires péribuccales évocatrices.
Il peut exister
des altérations unguéales (absence de lunule, coloration gris-bleu
des ongles, photo-onycholyse), une hypertrichose et une fragilité
cutanée.
Il n’y a pas d’érythrodontie.
Les signes cutanés peuvent se limiter aux sensations de brûlures et
de prurit au soleil, sans signes objectifs.
Les études familiales ont
montré que moins de 10 % des porteurs de l’anomalie génétique
présentent une maladie cliniquement évidente.
Les formes à
révélation tardive chez l’adulte sont exceptionnelles.
C - ÉVOLUTION :
Elle est habituellement favorable, avec régression des poussées
aiguës à l’âge adulte.
Les complications hépatobiliaires sont relativement rares mais
conditionnent le pronostic.
Les lithiases biliaires riches en proto
apparaissent au cours de la troisième ou quatrième décennie, parfois
dans l’adolescence.
L’atteinte hépatique peut survenir à tout âge.
Elle
est liée à l’accumulation de proto dans le foie et peut être favorisée
par l’alcool, des médicaments, les carences en fer et le jeûne.
Le
tableau est celui d’une cirrhose cholestatique dont la
décompensation est rapide et inéluctable.
Des décès liés à l’atteinte
hépatique ont été rapportés.
Cette complication touche environ 10 %
des PPE.
Des auteurs évoquent la valeur prédictive de l’élévation
des protoporphyrines sanguines et de la diminution des
protoporphyrines fécales.
Des perturbations biologiques
hépatiques seraient l’indication d’une ponction-biopsie du foie.
D - ANOMALIES BIOLOGIQUES :
Les porphyrines urinaires sont normales.
Dans les selles, l’élévation
du taux des protoporphyrines libres peut être modérée et
intermittente, surtout nette lors des poussées.
Dans le sang,
l’augmentation des protoporphyrines érythrocytaires est supérieure
à dix fois le taux normal.
Elle porte sur les protoporphyrines libres
non chélatées au zinc.
L’augmentation des protoporphyrines
plasmatiques est intermittente, surtout nette au moment des
poussées.
Dix à 30 % des érythrocytes circulant sont fluorescents en
lumière UV à 400 nm (rouge orangé, labile, disparaît en 10 à
20 secondes).
L’activité de la ferrochélatase dans les fibroblastes et
dans les lymphocytes circulants est de 10 à 25 % du taux normal.
Une diminution de l’hémoglobine, associée à une microcytose et une
hypochromie, est présente dans 20 à 50 % des cas.
Il n’existe pas
de déficit en fer.
Les transaminases et les phosphatases alcalines sont peu modifiées.
Au stade des complications, le tableau biologique est celui d’une cholestase et d’une insuffisance hépatique.
E - ANATOMOPATHOLOGIE
:
L’épiderme est hyperkératosique, avec un épaississement de la
couche granuleuse.
Dans le derme superficiel, des dépôts de
substance hyaline amorphe PAS positifs sont disposés dans la paroi
et autour des vaisseaux.
Des dépôts non spécifiques d’IgG, d’IgM et
de complément sont observés dans les mêmes sites et parfois au
niveau de la jonction dermoépidermique.
En microscopie
électronique, au stade chronique, la substance amorphe a un aspect microfibrillaire et la membrane basale des capillaires prend un
aspect pluristratifié, concentrique.
Dans le foie, les dépôts de protoporphyrines dans les hépatocytes,
les macrophages et les canalicules biliaires, sont sous forme de
dépôts brunâtres, avec une fluorescence labile.
En fonction de
l’atteinte hépatique, les modifications vont des phénomènes
inflammatoires à la fibrose et à la cirrhose.
Ces dépôts se font sous
forme de corps biréfringents, avec un aspect en « croix de Malte »
en polarisation.
F - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :
Les signes subjectifs isolés sont trompeurs.
Une étude complète des
porphyrines doit être systématique chez un enfant porteur de photodermatose.
La CPE a un tableau proche de la PPE.
L’augmentation des proto érythrocytaires s’observe au cours
d’intoxication par le plomb et au cours de certaines anémies avec
carence en fer, mais il s’agit alors de proto chélatées par le zinc.
G - TRAITEMENT :
Les caroténoïdes diminuent les lésions induites par la
photosensibilité, et augmentent la durée d’exposition solaire
supportable.
Le bêtacarotène est donné à doses élevées : 15 à 90 mg/j
au-dessous de 8 ans, 120 à 150 mg/j de 8 à 12 ans, 150 à 180 mg/j de
12 à 16 ans, 180 à 240 mg/j au-dessus de 16 ans.
Ces doses sont
adaptées en fonction du taux sanguin de carotène, qui doit être
supérieur à 400 µg/100 mL.
Une amélioration dans les trois quarts
des cas environ s’obtient en 1 à 2 mois, et s’interrompt en quelques
semaines après l’arrêt du traitement.
L’absence d’efficacité à
3 mois pour des taux sériques de carotène atteignant 800 µg/l00 mL
implique l’arrêt du traitement.
L’administration de 500 mg/j de cystéine semble également
améliorer la photosensibilité.
La PUVAthérapie et la photothérapie par UVB à spectre étroit (TL01)
par la stimulation de synthèse de mélanine et l’hyperplasie de
l’épiderme, ont un effet photoprotecteur.
Il faut supprimer à titre préventif tous les facteurs aggravants
connus (surtout alcool et médicaments).
En cas d’atteinte hépatique
débutante, il faut : diminuer l’accumulation hépatique de protoporphyrines : réduction de l’ingestion de fer, perfusions
d’hématine, transfusions sanguines ; donner des acides biliaires per
os ; utiliser la cholestyramine (Questrant).
Son utilisation nécessite
la supplémentation en vitamines A, D, E et K.
La transplantation hépatique améliore l’atteinte hépatique, mais ne
corrige pas le déficit en ferrochélatase de moelle osseuse.
Des risques
de brûlures des organes et de déhiscences de sutures ont été décrits
après exposition prolongée à la lumière visible, en particulier après
transplantation hépatique.
La correction du déficit en ferrochélatase par thérapie génique n’a été réalisée que sur des
fibroblastes en culture.
Coproporphyrie érythropoïétique :
Cette porphyrie exceptionnelle est remise en cause.
La
physiopathologie est inconnue. Elle se traduit par un tableau de
photosensibilité avec augmentation des protoporphyrines ou
coproporphyrines érythrocytaires, les porphyrines urinaires et
fécales étant normales.
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