Introduction :

Les porokératoses (PK) représentent un groupe de dermatoses acquises ou génétiques peu fréquentes, caractérisées par un trouble de la kératinisation d’origine inconnue, se manifestant cliniquement par des lésions caractéristiques en plaques kératosiques, et histologiquement par la présence de la « lamelle cornoïde », empilement de cornéocytes parakératosiques au sein de la couche cornée.

La forme classique des PK a été décrite par Mibelli en 1893, mais d’autres formes, plus ou moins proches cliniquement de la forme classique, ont par la suite enrichi le spectre clinique de ces maladies.

Les PK se développent chez des sujets apparemment sains, mais se voient de plus en plus chez des patients immunodéprimés, notamment greffés d’organe.

Formes cliniques :

La lésion primitive des PK est une papule asymptomatique sèche, brunâtre, kératosique qui s’étend de façon centrifuge pour aboutir, après plusieurs semaines d’évolution, à une plaque à contours nets, de taille et forme variables ; sa bordure comporte un sillon en « chemin de ronde » d’où émerge une lame cornée pointant vers l’intérieur de la plaque, souvent plus palpable que visible à l’oeil nu.

Le centre de la plaque est légèrement atrophique et déprimé, parfois un peu pigmenté.

En fonction de la taille, du nombre et de la localisation des lésions, on distingue plusieurs formes cliniques de PK.

A - POROKÉRATOSE EN PLAQUE DE MIBELLI (PKM) (OMIM 175800) :

Elle représente un peu plus du tiers de tous les cas de PK.

Elle est caractérisée par une ou plusieurs plaques annulaires ou polycycliques de grande taille (jusqu’à 20 cm), habituellement unilatérales et plus rarement bilatérales et symétriques.

Il existe des formes géantes, à bordure surélevée.

Dans les cas familiaux, les lésions apparaissent habituellement dans l’enfance et s’étendent pendant des années, mais chez certains patients elles n’apparaissent qu’à l’âge adulte.

Les lésions prédominent sur les membres, pouvant aussi siéger (parfois de façon exclusive) sur le visage, les lèvres, les régions palmoplantaires, les organes génitaux, les fesses et la muqueuse buccale ; elles sont généralement asymptomatiques, mais peuvent être prurigineuses, notamment au niveau des plis.

Il existe une prédominance masculine (sex-ratio 2,17 : 1).

B - POROKÉRATOSE ACTINIQUE SUPERFICIELLE DISSÉMINÉE (PASD) (OMIM 175900) :

C’est la forme la plus fréquente, rapportée le plus souvent dans des pays à fort ensoleillement.

Les lésions apparaissent habituellement pendant la troisième ou la quatrième décennie, parfois plus tardivement ; elles sont un peu plus fréquentes chez les femmes (sex-ratio 1,76 : 1).

La PASD se manifeste par de nombreuses lésions annulaires de petite taille (parfois des centaines), qui apparaissent de façon bilatérale et symétrique sur des zones photoexposées, notamment la face externe des membres, les épaules et le dos, plus rarement le visage.

Les lésions peuvent être méconnues des patients ou prises à tort pour des kératoses actiniques ou séborrhéiques, des stuccokératoses, des lésions de lichen plan ou de granulome annulaire.

Les lésions ont tendance à s’aggraver par l’exposition au soleil ou à des sources artificielles d’ultraviolets (UV) A ou d’UVB ; elles sont prurigineuses dans un tiers des cas.

C - POROKÉRATOSE SUPERFICIELLE DISSÉMINÉE (PSD) :

Elle est cliniquement superposable à la PASD, en dehors du fait que les rayons UV ne semblent pas agir comme facteur déclenchant.

Les lésions siègent indifféremment sur des zones photoexposées et non exposées, et peuvent être prurigineuses ; des localisations orales ont été décrites.

D - POROKÉRATOSE LINÉAIRE (PKL) :

Elle comporte des lésions unilatérales, systématisées, s’étendant sur les membres suivant les lignes de Blaschko, ressemblant à un hamartome épidermique, un psoriasis linéaire ou un lichen striatus. Sur le tronc, les lésions prennent une disposition zostériforme.

La PKL se développe généralement plus tôt dans la vie que les autres formes de PK, et touche un peu plus souvent les femmes (sex-ratio 1,63 : 1).

La PKL peut coexister avec la PSD, probablement à cause d’une mutation postzygotique à l’origine d’une perte d’hétérozygotie, traduisant une manifestation segmentaire de type 2.

E - POROKÉRATOSE PALMAIRE, PLANTAIRE, ET DISSÉMINÉE (PKPPD) (OMIM 175850) :

Elle se caractérise par des papules de 1-2 mm rouge-brun kératosiques bilatérales et symétriques apparaissant à l’adolescence ou à l’âge adulte, initialement sur les paumes et les plantes mais pouvant s’étendre à d’autres territoires cutanés, photoexposés ou non (extrémités, tronc).

La muqueuse buccale peut être le siège de lésions annulaires opalescentes.

Malgré l’existence de cas sporadiques, la majorité d’entre eux sont familiaux et concernent des hommes (sex-ratio 2 : 1).

F - POROKÉRATOSE PONCTUÉE PALMOPLANTAIRE (PKPP) (OMIM 175860) :

Elle se manifeste par de multiples lésions ponctuées qui ressemblent à des « spicules de boîte à musique » apparaissant initialement sur les paumes puis les plantes des pieds ; elles doivent être différenciées des lésions de la nævomatose basocellulaire, de la maladie de Darier, du lichen nitidus (palmoplantaire) et de la kératodermie héréditaire ponctuée.

Les lésions sont parfois sensibles à la pression. Cette forme peut être associée à la PKM ou la PKL.

Aspects histopathologiques :

L’aspect histologique caractéristique des PK est observé à la périphérie des lésions, au niveau de la bordure kératosique : il existe, au sein d’une couche cornée épaissie et orthokératosique, une colonne verticale étroite de cornéocytes parakératosiques en « pile d’assiettes » ; cette structure, la « lamelle cornoïde », pointe vers l’intérieur de la plaque, et repose sur une dépression de l’épiderme sous-jacent.

À ce niveau, la couche granuleuse est réduite, et le corps muqueux sous-jacent contient quelques kératinocytes dyskératosiques.

La lamelle cornoïde est parfois retrouvée en regard d’un pore folliculaire ou sudoral, expliquant le terme de « porokératose » ; cependant, ce phénomène est aléatoire, puisque la bordure des lésions de PK s’étend de façon centrifuge, et la lamelle cornoïde ne peut donc être associée en permanence aux annexes épidermiques qui sont fixes.

L’existence de localisations muqueuses (présentant également un aspect de lamelle cornoïde) démontre aussi que les lésions de PK ne sont pas nécessairement associées aux annexes épidermiques. Les kératinocytes basaux sont souvent vacuolisés.

Le derme superficiel contient un infiltrat à cellules mononucléées, de densité faible ou modérée, constitué essentiellement de lymphocytes T auxiliaires, venant quelquefois au contact de l’assise basale de l’épiderme.

Le derme papillaire contient parfois des polynucléaires éosinophiles, des corps colloïdes ou des dépôts amyloïdes résultant de la dégénérescence des kératinocytes épidermiques ; de rares cas avec spongiose à éosinophiles ont été décrits.

La partie centrale des plaques de PK montre une discrète hyperkératose orthokératosique et un corps muqueux légèrement atrophique ou rarement acanthosique.

Le derme sous-jacent contient des capillaires dilatés et un infiltrat lymphocytaire périvasculaire de densité modérée.

Les altérations les plus nettes sont observées au cours de la PKM, la lamelle cornoïde étant moins importante dans les autres formes (notamment la PASD). Les PK associées à l’immunosuppression ne présentent pas de particularités histologiques.

L’aspect histologique des PK est caractéristique et permet de confirmer le diagnostic.

Il est à noter cependant que la lamelle cornoïde n’est pas absolument spécifique des PK, puisqu’elle peut être observée dans d’autres lésions, comme les kératoses préépithéliomateuses, les carcinomes baso- et spinocellulaires, les kératoses séborrhéiques et les verrues.

En ultrastructure, les cellules de la lamelle cornoïde contiennent des noyaux pycnotiques, des organelles dégradées et des gouttelettes lipidiques.

Sous la lamelle cornoïde, il existe une diminution des grains de kératohyaline et des corps lamellaires, qui pourrait expliquer la desquamation réduite des cornéocytes.

Les kératinocytes du corps muqueux présentent des signes de dégénérescence (vacuoles intracytoplasmiques et condensation marginale des tonofilaments).

Les kératinocytes dyskératosiques contiennent des agrégats de tonofilaments.

L’expression de la filaggrine est diminuée, en rapport avec la diminution de la couche granuleuse, mais l’expression de l’involucrine est augmentée.

Le nombre de cellules de Langerhans épidermiques est souvent diminué.

Étiopathogénie :

L’étiopathogénie des PK n’est pas encore entièrement élucidée, mais paraît complexe et multifactorielle.

Une hypothèse classique, bien que non formellement démontrée, stipule que les lésions de PK sont dues à l’extension centrifuge d’un clone de kératinocytes épidermiques anormaux mutants, situés à la base de la lamelle cornoïde.

Cette hypothèse est soutenue par l’existence d’un acide désoxyribonucléique (ADN) aneuploïde, le pourcentage augmenté de kératinocytes en phase S et G2/M du cycle cellulaire, et par la surexpression des oncoprotéines p53 et Rb et d’autres antigènes de prolifération dans les kératinocytes à proximité de la lamelle cornoïde ; elle est en accord avec des études expérimentales ayant montré que l’autotransplantation de peau normale sur la bordure d’une lésion de PASD aboutit à la formation d’une bordure cornée dans le greffon, alors que celle-ci disparaît après greffe d’une lésion sur une peau cliniquement normale.

Plusieurs facteurs déclenchants ou favorisants jouent un rôle plus ou moins documenté dans la genèse des lésions.

A - FACTEURS GÉNÉTIQUES :

Ils sont certainement importants, comme en témoigne l’existence de nombreux cas familiaux de PKM, PASD, PKPPD et PKPP.

La transmission serait autosomique dominante à pénétrance réduite, les cas sporadiques étant probablement dus à des mutations somatiques.

Des études in vitro ont mis en évidence des anomalies chromosomiques dans des fibroblastes et des lymphocytes en culture, concernant notamment le chromosome 3 (p12-14).

Récemment, un locus pour la PASD a été identifié sur le chromosome 12q23.2-24.1, dans une région de 9,6 cM entre les marqueurs D12S1727 et D12S1605 contenant le gène ATP2A2 (qui, contrairement à la maladie de Darier, n’est pas muté dans la PK).

Il n’existe pas de prédominance ethnique particulière, les PK ayant été décrites dans tous les continents chez des patients caucasiens, asiatiques et noirs.

B - RAYONS ULTRAVIOLETS :

Leur rôle important dans la PASD est suggéré par des données clinicoépidémiologiques (apparition des lésions sur des zones photoexposées, aggravation des lésions en été, cas induits par la PUVAthérapie générale ou locale, prédominance de la PASD dans les pays à fort ensoleillement, apparition des lésions à l’âge adulte), et démontré expérimentalement.

L’électronthérapie peut aussi agir comme facteur déclenchant.

Cependant, des études in vitro ont montré que des fibroblastes en culture de patients avec PK sont très sensibles aux rayons X, mais (paradoxalement) pas aux rayons UV ; d’autre part, une amélioration des lésions par la PUVA a été exceptionnellement observée.

Ces constatations, ainsi que la rareté des localisations faciales des PK, jettent un doute sur le rôle prépondérant des rayons UV.

C - IMMUNOSUPPRESSION :

De nombreux cas de PK sont associés à des déficits immunitaires.

Il s’agit notamment de patients avec greffe d’organe, hémopathies, lymphomes, infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et diverses maladies inflammatoires ou auto-immunes traitées par des médicaments immunosuppresseurs ou par chimiothérapie.

Dans plusieurs de ces cas, il existait un parallélisme évolutif entre la PK et le niveau d’immunosuppression, les lésions pouvant régresser complètement après l’arrêt du traitement immunosuppresseur.

Ces observations soulignent clairement le rôle promoteur de l’immunosuppression, qui pourrait conduire à la nonreconnaissance et/ou la non-destruction immunologique de clones de kératinocytes pathologiques, voire au développement et la prolifération d’un clone mutant de kératinocytes.

L’immunosuppression locale et générale pourrait également expliquer le rôle promoteur des rayons UV.

D - FACTEURS TOXIQUES ET MÉDICAMENTEUX :

Il existe de rares cas de PSD déclenchées ou aggravées par des diurétiques (furosémide, hydrochlorothiazide) ou après exposition chronique au benzène.

E - AGENTS INFECTIEUX :

Leur rôle a été suspecté en raison des cas associés à l’immunodépression, qui pourrait agir par réactivation d’un virus latent.

Cependant, des tentatives d’inoculation animale ainsi que les cultures bactériologiques à partir de lésions cutanées sont restées négatives.

Récemment, le rôle du virus de l’hépatite C a été discuté, en raison de quelques observations de patients immunodéprimés avec PK et infection par ce virus.

F - TRAUMATISMES :

Le développement de PK sur une cicatrice de brûlure ou sur le site de ponction pour hémodialyse suggère un rôle de la réaction isomorphique (phénomène de Koebner) dans la genèse des lésions ; cependant, des tentatives d’induction des lésions par scarification ont été infructueuses.

Diagnostic :

Le diagnostic des différentes formes de PK repose sur l’aspect clinique des lésions et les données de l’anamnèse (évolution chronique, existence de cas familiaux, exacerbation des lésions par l’exposition solaire, existence d’un déficit immunitaire).

Sur le plan clinique, le diagnostic différentiel doit se faire avec l’acrokératose verruciforme de Hopf, les kératoses actiniques et séborrhéiques, les stuccokératoses, l’élastome perforant serpigineux, le lichen plan (annulaire), le lichen striatus, le granulome annulaire, le lichen scléreux, le pityriasis rubra pilaire, les hamartomes épidermiques, le psoriasis linéaire.

Les formes palmoplantaires doivent être distinguées de la nævomatose basocellulaire, de la maladie de Darier, du lichen nitidus (palmoplantaire) et de la kératodermie héréditaire ponctuée.

Le diagnostic est confirmé et souvent posé par l’examen histologique d’un prélèvement biopsique, qui doit être réalisé sur la bordure kératosique de la lésion.

Associations :

En dehors des déficits immunitaires, les associations des PK à d’autres maladies sont rares et probablement fortuites : syndrome de Werner, protoporphyrie érythropoïétique, cancer familial du côlon non associé à la polypose.

Récemment, un syndrome associant PK, craniosynostose familiale et anomalies anales (syndrome CAP) a été décrit ; il pourrait s’agir d’une nouvelle entité puisqu’il n’y a pas été retrouvé de mutations présentes dans d’autres syndromes comportant une craniosynostose (Crouzon, Jackson-Weiss, Beare-Stevenson, Apert, Saethre-Chotzen), portant notamment sur les gènes codant pour les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1-3).

Ce syndrome pourrait être transmis selon le mode autosomique récessif (ou lié à l’X).

Évolution. Pronostic :

L’évolution spontanée des PK se fait vers une aggravation lente mais progressive, par augmentation du nombre et de la taille des lésions.

Les régressions spontanées, après une poussée inflammatoire, sont rares.

Les PK associées à l’immunosuppression peuvent fluctuer parallèlement au niveau de celle-ci, et des guérisons complètes ont été rapportées après arrêt du traitement immunosuppresseur.

La transformation maligne des lésions de PK (en carcinome spinocellulaire, maladie de Bowen, et plus rarement en carcinome basocellulaire) survient en moyenne dans 7,5 % des cas, un peu plus souvent chez des patients japonais (11,6 %), dans des délais assez longs (moyenne 33,5 ans).

Les lésions les plus à risque sont les lésions anciennes de grande taille, siégeant sur les membres, ainsi que les lésions de PK linéaire, la PASD comportant un risque plus faible.

Dans un cas démonstratif, la transformation maligne s’est produite sur des lésions linéaires hémicorporelles, mais pas les lésions de PSD coexistantes.

Le mécanisme de perte d’hétérozygotie pourrait expliquer la susceptibilité des lésions à subir une transformation maligne. Les carcinomes sont habituellement uniques, mais dans un tiers des cas ils sont multiples, avec possibilité de métastases ganglionnaires et d’évolution fatale.

Les PK sont donc souvent considérées comme des dermatoses prémalignes ; l’instabilité chromosomique détectée dans des fibroblastes de la peau cliniquement saine ainsi que dans les lymphocytes circulants est en faveur d’une susceptibilité accrue au développement de tumeurs malignes en général.

Le pronostic global des PK est favorable, conditionné cependant par la possibilité de transformation carcinomateuse des lésions.

Traitement :

Plusieurs traitements ont été essayés, mais leur efficacité reste aléatoire et les résultats sont souvent incomplets et transitoires.

Le traitement est donc plus palliatif que curatif, visant à réduire le risque de transformation maligne.

Les lésions peu étendues peuvent être traitées par des produits locaux, avec ou sans occlusion (hydratants, kératolytiques, 5-fluorouracile [FU], trétinoïne, dermocorticoïdes), isolément ou en association (5-FU-trétinoïnedermocorticoïdes).

Les dérivés topiques de la vitamine D3 (calcipotriol, tacalcitol) ont été utilisés récemment avec succès chez quelques patients avec PASD.

Les lésions uniques ou peu nombreuses peuvent être détruites par chirurgie, cryothérapie, électrocoagulation-curetage, dermabrasion ou aux rayons laser (CO2, à colorant pulsé ou Q-switched).

Les rayons grenz ont été essayés avec succès dans un cas de PK avec des lésions bulleuses.

L’efficacité des rétinoïdes per os (isotrétinoïne, étrétinate) (20- 75 mg/j) est partielle et inconstante ; les rechutes sont fréquentes à l’arrêt, et une aggravation sous rétinoïdes a même été rapportée.

Cependant, les rétinoïdes pourraient ralentir le développement des carcinomes.

Une photoprotection préventive doit être conseillée chez des patients avec PASD, et les lésions doivent être surveillées pour détecter précocement une dégénérescence maligne.

Cas particulier des porokératoses après greffe d’organe :

Après l’observation initiale de MacMillan et Roberts en 1974, plus de 60 cas de PK ont été rapportés après transplantation d’organe, surtout de rein, mais aussi de coeur, poumon, foie et moelle osseuse.

L’incidence des PK après greffe d’organe varie selon les séries publiées.

Dans la plupart des études, elle est faible, allant de 0,34 % à 3,4 %, mais une étude prospective plus récente réalisée chez des greffés rénaux a rapporté une incidence beaucoup plus élevée (10,7 %).

Bien que les effectifs des séries publiées soient faibles, les PK semblent plus fréquentes après greffe cardiaque et pulmonaire qu’après greffe rénale, probablement en raison du degré d’immunosuppression supérieur nécessaire chez ces patients.

Le délai d’apparition des PK après la greffe varie de 1 mois à 14 ans ; chez les greffés rénaux (qui représentent 72 % de tous les patients greffés avec PK), le délai moyen est d’environ 4,5 ans.

Le délai d’apparition est plus court (inférieur à 3 ans) après greffe d’organe autre que le rein (foie, coeur, poumon, moelle osseuse). Les formes cliniques les plus fréquentes de PK après greffe sont la PASD et la PKM.

Sur le plan pathogénique, le rôle de l’hérédité semble moins important dans les PK après greffe, puisque aucun de ces patients n’avait d’antécédents familiaux.

Une expression diminuée des antigènes human leukocyte antigen (HLA)-DR par les cellules de Langerhans épidermiques a été raportée dans les PK de patients greffés, témoignant d’une immunosurveillance locale réduite, favorisant l’émergence de clones de kératinocytes anormaux.

Malgré quelques observations contradictoires, l’exposition solaire semble favoriser le développement des lésions.

Comme dans les PK « idiopathiques », l’évolution des PK après greffe est lentement progressive. Habituellement, les lésions se multiplient sur les territoires atteints, mais n’apparaissent pas sur de nouvelles zones.

Dans un cas, la substitution de la ciclosporine

A par l’azathioprine et des stéroïdes a conduit à l’effacement partiel des lésions, mais il n’existe aucun argument en faveur du rôle prépondérant d’une drogue immunosuppressive par rapport à une autre.

Curieusement, la PK a régressé chez un patient après une greffe hépatique réalisée pour insuffisance hépatique terminale ; il est possible que dans ce cas la PK fût liée aux troubles hépatiques qui ont été corrigés par la greffe.

En dépit du risque accru que présentent les patients greffés d’organe de développer des carcinomes cutanés, il n’existe qu’une seule observation de transformation maligne (avec évolution métastatique) d’une PK périanale chez un greffé rénal.

Cette rareté est probablement due au suivi relativement court des malades greffés, le délai moyen de transformation d’une PK étant supérieur à 30 ans ; de plus, la PASD, qui est la forme la plus fréquente chez ces malades, présente un risque relativement faible de transformation maligne.

Toutefois, l’apparition d’une PK chez un patient greffé doit conduire à une destruction des lésions et à une surveillance étroite.

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