Physiologie de la cicatrisation cutanée
Cours de dermatologie
Introduction
:
La peau isole et protège l’organisme contre le milieu extérieur.
Lorsqu’elle subit une brèche (plaie aiguë) ou une altération (plaie
chronique), le processus de cicatrisation met en jeu un grand nombre
de variétés cellulaires dont les interactions sont régulées par les
cytokines.
Les progrès de nos connaissances nous permettent
aujourd’hui de mieux comprendre le rôle des différents types
cellulaires pendant les phases de prolifération, de migration
cellulaire, de synthèse matricielle et de contraction ainsi que le rôle
essentiel des différentes cytokines.
Après une blessure, la
cicatrisation cutanée permet la reconstruction d’un épithélium
stratifié (l’épiderme), de la jonction dermoépidermique, du derme et
de sa vascularisation.
La survenue d’un dysfonctionnement au cours
de ce processus aboutit, soit à un retard de cicatrisation et à
l’évolution vers une plaie chronique, soit à une cicatrice
pathologique comme les chéloïdes.
Cicatrisation cutanée normale :
A - PLAIES AIGUËS :
L’analyse morphologique des sites donneurs de greffe pour l’homme
et l’utilisation de modèles animaux pour les plaies aiguës ont permis de séparer trois grandes étapes dans la cicatrisation cutanée.
Au
cours de la première phase, vasculaire et inflammatoire, se crée un
caillot de fibrine dans la plaie tandis que sont recrutées des cellules
inflammatoires qui assureront par la suite la détersion de la plaie.
La deuxième phase est celle de la réparation tissulaire dermique et
épidermique aboutissant à l’épithélialisation de la plaie.
La dernière
phase, moins connue, est celle du remodelage de la matrice
extracellulaire et de la maturation de la cicatrice.
Ces phases
complexes se chevauchent dans le temps.
1- Phase initiale vasculaire et inflammatoire :
Le clou plaquettaire arrête le saignement, rapidement consolidé par
la formation du caillot dit « thrombus blanc ».
La migration des
cellules participant à la réaction inflammatoire va ensuite s’effectuer.
* Étape vasculaire :
Dans le cas d’une plaie aiguë, la lésion met à nu le sous-endothélium
vasculaire et provoque l’adhésion plaquettaire.
C’est essentiellement
par l’intermédiaire du facteur Willebrand, glycoprotéine de haut
poids moléculaire appartenant à la famille des intégrines, que se fait
cette fixation.
La thrombine et le collagène extravasculaire contribuent également
à l’agrégation et à l’activation des plaquettes incluses dans le caillot.
Les plaquettes activées libèrent, à partir des granules, des lysosomes
et des corps denses des protéines comme la thrombospondine, la
fibronectine, le platelet factor-4 (PF-4), des protéases et des
métabolites de l’acide arachidonique.
L’extravasation sanguine
apporte en outre de nombreuses protéines : fibrinogène, fibronectine,
thrombospondine, vitronectine, thrombine, facteur Willebrand
aboutissant à la formation du caillot de fibrine, produit final des
voies intrinsèque et extrinsèque de la coagulation.
En plus de
l’hémostase qu’il assure, le caillot initial sert de matrice provisoire permettant, grâce à la présence de fibronectine, de thrombine et de
thrombospondine, la migration des cellules pro-inflammatoires,
dermiques et épidermiques sur le site de la plaie.
En outre, le réseau
de fibrine-fibronectine offre un réservoir aux nombreux facteurs de
croissance libérés dans la plaie.
Parmi ces cytokines, le plateletderived
growth factor (PDGF), le basic fibroblast growth factor (bFGF)
et le transforming growth factor alpha et bêta (TGFalpha, bêta) sont responsables de
la migration et de l’activation des polynucléaires neutrophiles et des
macrophages.
Ce sont ces cellules qui vont lutter contre l’infection,
déterger la plaie et jouer un rôle nutritionnel local.
Les plaquettes et
les macrophages, à ce stade, sont les principales sources de cytokines
et de facteurs chimiotactiques.
* Étape inflammatoire
:
À une phase de vasoconstriction rapide, indispensable à l’hémostase
immédiate, succède une vasodilatation permettant aux cellules
circulantes d’affluer sur le site de la plaie.
Cette vasodilatation est médiée par plusieurs facteurs dont l’histamine, certains dérivés du
complément (C3a et C5a) et les prostaglandines.
Les neutrophiles et
les monocytes sont attirés dans la plaie, non seulement par les
facteurs libérés par les plaquettes, mais également par des peptides
bactériens, des facteurs du complément et des produits de
dégradation de la fibrine.
Grâce aux médiateurs proinflammatoires
comme les cytokines, les sélectines, molécules
d’adhésion, sont exprimées à la surface des cellules endothéliales
pour permettre de ralentir et de capter les neutrophiles.
L’expression
des bêta2 intégrines par les leucocytes permet ensuite un renforcement
de leurs interactions avec les cellules endothéliales et leur diapédèse
dans la plaie.
Les neutrophiles sont les premiers leucocytes
présents dans la plaie.
Libérant des enzymes protéolytiques comme
l’élastase et des collagénases, ils favorisent la pénétration des cellules
dans la plaie.
Ils assurent également la détersion des lésions et
une action anti-infectieuse locale, avant d’être phagocytés par les
macrophages présents dans la plaie.
Récemment, il a été montré
qu’ils produisaient également des cytokines pro-inflammatoires
participant au recrutement et à la prolifération des fibroblastes et
des kératinocytes.
Les monocytes se fixent sur les cellules
endothéliales et migrent dans la plaie d’une façon similaire à celle
des neutrophiles.
Une fois dans le milieu tissulaire, ils se
différencient en macrophages et adhèrent aux protéines de la matrice
extracellulaire, par les intégrines.
Les macrophages jouent un rôle
anti-infectieux et de détersion locale grâce à leur capacité de
phagocytose ; ils participent également au remodelage matriciel.
Mais ils sont surtout, comme les plaquettes, une source essentielle
de cytokines dont l’insulin growth factor 1 (IGF1), le TGFbêta, le tumor
necrosis factor alpha (TNFalpha) et le PDGF.
Ces substances amplifient la
réponse inflammatoire et stimulent la prolifération des fibroblastes,
la production de collagène et plus généralement la formation du
tissu de granulation.
Entre 48 et 72 heures après l’apparition de la
plaie, les macrophages y prédominent, présents en nombre
supérieur à celui des neutrophiles.
Vers le 5e-7e jour, peu de cellules
inflammatoires persistent, les fibroblastes deviennent le type
cellulaire prédominant.
2- Phase de réparation tissulaire
:
* Formation du tissu de granulation
:
Elle dure 10 à 15 jours et correspond à la prolifération des
fibroblastes, à l’angiogenèse et à la synthèse de la matrice
extracellulaire.
Cette phase est largement dépendante des cytokines.
La migration des fibroblastes dans la plaie est précoce (48e heure), favorisée par l’expression sur la membrane des fibroblastes
de récepteurs de la famille des intégrines pour les composants de la
matrice extracellulaire (fibronectine, vitronectine, collagène etc).
La
migration et la prolifération des fibroblastes sont sous la dépendance
des cytokines produites par les plaquettes et les macrophages,
notamment l’IGF1, l’EGF, le TNFalpha, le TGFbêta et le PDGF-BB mais
également par les fibroblastes eux-mêmes (stimulation autocrine).
Les fibroblastes synthétisent une nouvelle matrice extracellulaire
composée au début principalement de collagène III puis de
collagène I, de fibronectine, de protéoglycanes (acide hyaluronique,
chondroïtine sulfate, dermatane sulfate, héparane sulfate). Ils
participent également au remodelage matriciel en produisant des
enzymes protéolytiques dont les métalloprotéinases (collagénase ou
MMP-1, gélatinase ou MMP-2, stromélysine ou MMP-3), favorisant
aussi la migration cellulaire dans la matrice.
Les différents
composants de la matrice extracellulaire favorisent la migration des
cellules nécessaires à la réparation tissulaire puis leur attachement
sur la plaie et même leur prolifération.
La matrice sert
également de réservoir de facteurs de croissance qui s’adsorbent sur
les héparane sulfates.
Il existe des signaux négatifs limitant la
prolifération fibroblastique et la synthèse de collagène comme
l’interféron ç et la matrice de collagène elle-même.
Une interaction
dynamique et réciproque se manifeste entre la matrice extracellulaire
et les fibroblastes : ces derniers participent à la synthèse et au
remodelage matriciel tandis que la matrice extracellulaire agit en
modulant les différentes fonctions des fibroblastes.
La matrice et les
cellules s’orientent selon les forces de traction auxquelles sont
soumises la plaie et la cicatrice.
La migration des cellules endothéliales s’effectue à partir des
vaisseaux sains les plus proches, sous la dépendance du bFGF
synthétisé par les fibroblastes, les macrophages et les cellules
endothéliales, du TGFbêta et de composants de la matrice
extracellulaire comme la fibronectine et les protéoglycanes.
Elle est
également stimulée par l’hypoxie tissulaire de la plaie et facilitée
par les protéases dégradant la matrice extracellulaire.
L’angiogenèse
aboutit à la formation d’un réseau vasculaire indifférencié (bourgeon
charnu), visible in vivo vers le 5e jour.
La contraction de la plaie contribue à rapprocher les berges et est
étroitement liée à la formation du tissu de granulation.
Cette
contraction est due à la transformation de certains fibroblastes en myofibroblastes capables de se contracter et de transmettre leur
activité contractile au tissu environnant par interaction entre les
protéines du cytosquelette et de la matrice extracellulaire.
* Épithélialisation :
La réépithélialisation se déroule en plusieurs phases : la migration
des cellules épithéliales à partir des berges ou des annexes, leur
multiplication puis la différenciation de l’épiderme ainsi reformé.
La synthèse de la jonction dermoépidermique est concomitante
grâce aux interactions derme-épiderme.
L’épithélialisation est
déterminante dans les plaies peu profondes comme les brûlures
superficielles ou les dermabrasions.
Les kératinocytes migrent sur les composants matriciels (fibronectine, collagène I et IV,
thrombospondine) en s’orientant eux-mêmes sur les fibres de
collagène selon un phénomène appelé contact guidance.
Leur
phénotype est celui de cellules basaloïdes, émettant des
pseudopodes.
Ils n’expriment plus, lors de la phase de migration,
certaines intégrines comme alpha6bêta4 permettant leur attachement à la laminine de la membrane basale, mais des intégrines récepteurs des
composants de la matrice provisoire comme l’alpha2bêta1, l’alpha5bêta1,
récepteurs du collagène et de la fibronectine.
Ces complexes
d’adhésion sont connectés au cytosquelette d’actine des kératinocytes permettant la migration des cellules.
Lorsque la
plaie est fermée par une monocouche de kératinocytes, ceux-ci
arrêtent leur migration, se multiplient et se différencient.
Ils
acquièrent alors leur phénotype de différenciation habituelle,
synthétisent les kératines, la fillagrine, l’involucrine, etc.
Les facteurs
de croissance de la famille de l’EGF, le keratinocyte growth factor
(KGF) et les TGFalpha et bêta sont les principaux stimuli de la phase
d’épithélialisation.
Leurs actions sur la prolifération et/ou la
locomotion des kératinocytes, sur la régulation de l’expression des
molécules d’adhésion ont été observées in vitro.
Ces facteurs,
produits par les fibroblastes ou les kératinocytes de façon auto- ou
paracrine, sont largement présents dans la plaie à ce stade de la
cicatrisation.
Ce n’est qu’ensuite que se produit la colonisation de
l’épiderme par les cellules de Langerhans et les mélanocytes.
3- Phase de maturation
:
Le remodelage de la matrice extracellulaire passe par une phase
inflammatoire et proliférative durant jusqu’à 2 mois après la
fermeture de la plaie, suivie par une phase de régression qui peut
persister jusqu’à 2 ans.
Peu à peu, le tissu de granulation se raréfie
en fibroblastes par des phénomènes d’apoptose, une structure
collagénique plus dense apparaît tandis que le réseau vasculaire
s’organise.
La contraction de la plaie est achevée vers le 21e jour. Le
contenu en collagène est maximal à cette date, mais la résistance de
la cicatrice à l’étirement n’atteint qu’environ 15 % de celle de la peau
normale.
Le remodelage matriciel va accroître la résistance de la
cicatrice de façon considérable, jusqu’à 80 à 90 % de sa force finale
vers la 6e semaine.
Initialement nécessaires à la migration et à la
prolifération cellulaire, la fibronectine et l’acide hyaluronique sont
progressivement lysés et remplacés par les collagènes, les fibres
élastiques et les glycosaminoglycanes (dermatane sulfate,
chondroïtine 4 sulfate), constituant une matrice plus résistante aux
forces de traction.
Les collagénases (métalloprotéinases) et leurs
inhibiteurs (tissue inhibitors of metalloproteinases ou TIMP), les
protéases synthétisées par les fibroblastes, les polynucléaires et les
macrophages principalement, interviennent de façon importante
dans les phénomènes de remodelage matriciel, en favorisant la lyse
et la synthèse de nouvelles molécules de la matrice, mieux orientées.
L’âge, les forces de tension, la pression influencent la synthèse et
l’organisation des molécules de collagène.
Les cicatrices sont
néanmoins dans tous les cas, moins résistantes et moins élastiques
que la peau normale, en partie à cause d’un certain déficit en élastine
et aussi en raison de la reconstitution d’une matrice extracellulaire
relativement désorganisée.
B - CICATRISATION CHEZ LE FOETUS :
Chez le foetus, pendant les deux premiers tiers de la gestation, la
cicatrisation cutanée est rapide, sans tissu de granulation ni signe
inflammatoire restituant une peau « sans cicatrice ».
Les mécanismes
responsables de cette cicatrisation « idéale », étudiés sur des modèles
animaux, sont encore mal connus.
L’environnement intra-utérin
ne semble pas influencer les capacités de cicatrisation comme l’ont
montré des expériences de transplantation de peau adulte sur le
foetus.
Une des différences essentielles observées lors de la
cicatrisation foetale par rapport à celle de l’adulte est l’absence de
phase aiguë inflammatoire.
Les différences de composition de la
matrice extracellulaire entre l’adulte et le foetus sont certainement
très importantes, pouvant agir sur la migration, la prolifération et la
différenciation des cellules.
En effet, l’acide hyaluronique, abondant
dans le derme foetal, inhibe l’agrégation plaquettaire à la phase
initiale de la cicatrisation, diminuant ainsi la libération de facteurs
de croissance dans la plaie et la phase inflammatoire.
Sa
dégradation dans certains modèles expérimentaux est également
associée à l’évolution sur un mode fibreux de la cicatrisation chez le
foetus.
Par ailleurs, la matrice de collagène est synthétisée plus
rapidement que chez l’adulte, sans dépôts excessifs ni
désorganisation des fibres avec un ratio collagène III sur collagène I
qui diminue tout au long de la gestation.
Les cellules foetales sont
capables de répondre normalement au TGFbêta et au PDGF ayant des
actions profibrotiques, mais ces facteurs de croissance, libérés à la
phase vasculaire et inflammatoire de la cicatrisation, sont
relativement diminués in vivo chez le foetus dans le sérum et dans
la plaie.
C - CICATRISATION CHEZ LE SUJET ÂGÉ :
Les études effectuées chez l’animal et chez l’homme suggèrent que
l’âge entraîne des troubles de la cicatrisation.
Il n’existe aucun
modèle animal standardisé pour l’étude de la cicatrisation chez le
sujet âgé.
Les études entreprises chez l’homme doivent tenir compte
des facteurs associés à l’âge, pathologies multiples et prises
médicamenteuses en particulier qui peuvent également influencer
la cicatrisation.
Les capacités et la qualité de cicatrisation sont
souvent dépendantes de ces comorbidités.
Plusieurs études chez
des volontaires ont montré une diminution de la vitesse
d’épithélialisation chez les sujets âgés sains par rapport aux sujets
jeunes, dans le cas de plaies superficielles ou de bulles de succion.
De façon plus générale, la cicatrisation chez les sujets âgés
semble caractérisée par une diminution de la réponse inflammatoire et de la prolifération des fibroblastes.
Le ralentissement de la
synthèse du collagène, de l’angiogenèse et de l’épithélialisation peut
être dû à une diminution des capacités cellulaires à produire et à
répondre aux facteurs de croissance.
En effet, chez l’animal, les
fonctions des macrophages, la prolifération des cellules endothéliales
et les capacités prolifératives et de synthèse des fibroblastes semblent
diminuées avec l’âge.
La synthèse et la dégradation du collagène
est moindre chez le sujet âgé que chez le sujet jeune, mais le
collagène semble mieux organisé, restituant une cicatrice souvent
moins visible que chez le sujet jeune et exceptionnellement chéloïde.
La phase inflammatoire est retardée ainsi que
l’épithélialisation.
Chez l’homme, des études rétrospectives
et prospectives sur les cicatrices postopératoires de chirurgie
digestive semblent indiquer une moins bonne résistance mécanique
des cicatrices incisionnelles chez le sujet âgé.
Cicatrisation pathologique
:
Les cicatrices pathologiques peuvent être un retard du processus
(plaies chroniques), une altération (cicatrices rétractiles) ou un excès
de celui-ci : botryomycome, chéloïdes.
A - CICATRISATION EXCESSIVE
:
Les chéloïdes sont des pseudotumeurs cutanées intradermiques
fibreuses, exubérantes avec des extensions en « pattes de crabe ».
Elles récidivent malheureusement en cas d’ablation chirurgicale.
Elles s’opposent aux cicatrices hypertrophiques qui sont limitées à
la zone traumatisée, ne présentent pas d’extension et ont tendance à
la régression spontanée.
Les chéloïdes présentent d’abord l’aspect
de cicatrices hypertrophiques (cicatrice épaissie, érythémateuse)
mais elles continuent d’évoluer après le 6e mois.
Elles surviennent
après des plaies chirurgicales, des traumatismes, des brûlures ou de
simples réactions inflammatoires (folliculite d’acné). Leur apparition
spontanée est discutée.
Lors de leur formation, les chéloïdes
présentent une activité fibroblastique excessive responsable d’une
production importante de fibres collagènes épaissies et hyalinisées.
La matrice extracellulaire est abondante et à terme, la
cellularité est faible.
Les nodules de collagènes ainsi formés peuvent
refouler les structures avoisinantes.
Leur pathogénie est encore mal
élucidée, impliquant des anomalies du métabolisme du TGFbêta et de
l’équilibre des collagénases, de leurs inhibiteurs et de production du
collagène.
Les chéloïdes sont plus fréquentes dans la
population à peau noire et sont plus volontiers associées à certaines
pathologies comme l’acné conglobata ou les réactions à corps
étrangers.
Le botryomycome est une petite tumeur vasculaire inflammatoire
pédiculée non épidermisée, correspondant histologiquement à une
prolifération endothéliocapillaire excessive et inflammatoire
empêchant l’épithélialisation.
Son exérèse permet l’épidermisation
et la fin de la cicatrisation.
Ce fait illustre un aspect du contrôle de
la prolifération des fibroblastes et sans doute des cellules
endothéliales par les kératinocytes.
B - CICATRICES RÉTRACTILES :
Les rétractions excessives sont souvent le résultat d’une plaie mal
orientée par rapport aux lignes de tractions physiologiques de la
région.
Elles surviennent fréquemment après des brûlures
profondes.
Elles peuvent avoir des répercussions fonctionnelles
importantes, notamment sur la mobilité des membres.
La
physiopathologie précise est mal connue.
La présence dans le tissu
de granulation de fibroblastes provenant du fascia et les tractions
mécaniques exercées sur les fibroblastes stimulent fortement la
synthèse de collagène et augmentent le rapport inhibiteurs des collagénases/collagénases.
C - RETARDS À LA CICATRISATION
:
Les étiologies des retards à la cicatrisation sont nombreuses.
Plusieurs facteurs locaux ou généraux peuvent entraver le
déroulement normal des différentes phases de la cicatrisation.
1- Micro-organismes :
La présence de micro-organismes dans les plaies chroniques est très
fréquente et peut aider au recrutement cellulaire (phagocytes) lors
de la phase inflammatoire.
Cependant, une prolifération
bactérienne excessive absorbe de l’oxygène, abaisse le pH de la plaie,
entraîne la production de toxines et consomme du complément.
Tous ces facteurs peuvent amener une lyse cellulaire, dégrader la
matrice extracellulaire, favoriser les microthromboses et ainsi
retarder ou compromettre la cicatrisation.
Il est essentiel de bien
distinguer la colonisation d’une plaie par des micro-organismes et
son infection.
La colonisation de la plaie existe dès qu’il y a
effraction épidermique.
Au taux inférieur à 105 germes par gramme
de tissu, il est exceptionnel que cette flore de surface entraîne des dégâts infectieux au niveau de la plaie.
Néanmoins, cette
contamination n’est pas tout à fait sans conséquence car les microorganismes
sont en compétition avec les cellules pour les nutriments
et l’oxygène.
Elle prédispose au retard de cicatrisation et au risque
d’infection.
L’infection proprement dite correspond à une véritable
invasion des tissus par les micro-organismes.
Le diagnostic est en
règle facile cliniquement lorsqu’il y a des phénomènes
inflammatoires et présence de pus.
Un retard de cicatrisation peut
révéler cette infection cutanée.
La confirmation du diagnostic et
l’identification du germe responsable de l’infection sont apportées
par la culture d’une biopsie de la plaie qui montre la présence de
plus de 105 germes par gramme de tissu.
Une exception doit
être faite pour le streptocoque bêta-hémolytique où le nombre de
germes requis pour poser le diagnostic d’infection est moindre
(103).
Une plaie contaminée avec 102 germes par gramme de tissu
au moins subit une activation des leucocytes et de la phase initiale
de la cicatrisation.
Un certain nombre de facteurs contribuent à
favoriser la prolifération bactérienne dans une plaie : la présence de
tissu dévitalisé (nécrose et fibrine), la présence de sang (hématome),
l’existence d’un abcès, une plaie de grande taille.
L’incontinence
fécale est aussi associée à un retard de cicatrisation dans le cas de
plaies du siège, chez les patients incontinents, par le biais de son
large inoculum bactérien.
2- Déficit en oxygène et défaut de perfusion :
Le déficit en oxygénation ou en perfusion des tissus est un des
principaux facteurs responsables d’un retard de cicatrisation.
L’oxygène est effectivement nécessaire à la synthèse d’un collagène
stable et de bonne qualité.
Dans un environnement hypoxique, le
dépôt de collagène au niveau de la matrice est d’abord ralenti puis arrêté si l’hypoxie se poursuit.
En revanche, la destruction du
collagène se poursuit malgré l’hypoxie et la plaie peut ainsi
s’agrandir ou se rouvrir.
L’hypoxie inhibe également la
phagocytose et le nombre de germes dans la plaie augmente.
D’un
autre côté, l’hypoxie stimule la prolifération fibroblastique, les
sécrétions macrophagiques de substances angiogénétiques ainsi que
la libération de TGFbêta, d’endothéline-1 et de facteurs de croissance
endothéliaux.
Il paraît important de noter qu’une oxygénation
adéquate n’inhibe pas ces processus et que l’oxygène est en fait
nécessaire pour avoir une cicatrisation fonctionnelle.
On doit
distinguer l’hypoxémie qui peut retentir ou non sur la cicatrisation
et l’hypoxie dont l’effet délétère est constant sur celle-ci.
Pour
évaluer la quantité d’oxygène dans les vaisseaux, on mesure
l’oxygène lié à l’hémoglobine (saturation d’hémoglobine) et
l’oxygène dissous dans le sang (la mesure des gaz du sang).
Dans
les tissus, seul l’oxygène libre est actif. La mesure de l’oxygène libre
tissulaire peut se faire, soit directement grâce à une électrode souscutanée, soit indirectement par la mesure au niveau capillaire de
la pression en oxygène transcutané (TcPO2) par un capteur
transcutané.
Comme la majorité de l’oxygène du sang est
transportée par l’hémoglobine, il serait logique de penser que
l’anémie entraîne un retard de cicatrisation.
Paradoxalement, les
résultats de plusieurs études ne semblent pas corroborer cette
hypothèse, l’anémie paraît sans conséquence sur la cicatrisation, tant
que la volémie est conservée.
Dans ces études, le taux
d’hydroxyproline, composant majeur du collagène, n’est pas
diminué en cas d’anémie.
Le tabagisme, qui entraîne à la fois
une hypoxémie et une hypoxie, est rendu responsable également de
retard de cicatrisation.
La nicotine produit une vasoconstriction,
augmente l’adhésivité des plaquettes et le risque de microthromboses et d’ischémie.
Le monoxyde de carbone aggrave
la situation, en liant l’hémoglobine, en réduisant le nombre de sites
de liaison pour l’oxygène et en diminuant la saturation en oxygène.
Enfin, le cyanide d’hydrogène inhibe le système enzymatique
nécessaire au métabolisme oxydatif et au transport de l’oxygène.
Les chirurgiens se posent la question de la légitimité des
interventions de type esthétique chez les fumeurs et fumeuses et de
la durée de la période durant laquelle le tabac doit être arrêté avant
et après l’intervention.
L’hypovolémie est responsable de retard
de cicatrisation.
En l’absence d’un traitement précoce, sa
persistance entraîne une diminution de la production de collagène
et de l’activité leucocytaire.
L’utilisation de sondes sous-cutanées
d’oxygène permet de déceler des hypovolémies infracliniques.
À
l’aide de cette électrode (optode), Chang et al ont noté, chez un
certain nombre de patients, une hypoxie tissulaire malgré
l’augmentation progressive de l’oxygène ambiant.
Chez ces malades,
l’oxygénation normale a pu être restituée par la simple
administration d’un bolus de liquide, prouvant l’influence de
l’hypovolémie.
D’autres travaux sont venus confirmer que l’hypoxie
tissulaire en postopératoire immédiat est restituée par une perfusion
supplémentaire.
Ces études n’ont cependant pas été réalisées
en cas de plaies chroniques (escarres, ulcères de jambe,…).
Certains
auteurs ont mis en garde contre les effets néfastes d’un excès de
perfusion sur les tissus. Leur expérience chez le rat montre une
diminution de l’oxygénation lorsqu’il y a inflation hydrosodée dans
les tissus.
Cette notion doit être prise en compte en cas d’ulcère de
jambe où des oedèmes des membres inférieurs sont fréquents et
semblent aggraver les dégâts tissulaires.
Le traitement par la
contention et la surélévation des membres inférieurs s’efforce de
réduire cet oedème afin de favoriser la cicatrisation des ulcères ou
prévenir leur apparition.
Peu de travaux ont été effectués pour
confirmer ces notions.
Dans une étude limitée à huit sujets, Nemeth
n’a pu réussir à montrer que la compression pneumatique faite sur
des oedèmes augmentait l’oxygénation tissulaire.
3- Malnutrition :
Un certain nombre d’études, essentiellement réalisées chez l’animal
ou in vitro, mettent en évidence que la malnutrition protéinoénergétique et la carence en certains nutriments spécifiques
peuvent affecter la cicatrisation.
Les carences protéinocaloriques sont celles qui auraient le plus de
conséquences.
Elles altèrent toutes les phases de la cicatrisation :
prolifération des fibroblastes, synthèse de protéoglycanes et de
collagène, angiogenèse, remodelage du collagène.
La
malnutrition protéinoénergétique altère également la phagocytose,
augmentant ainsi le risque d’infection. L’administration chez
l’animal ou chez l’homme de certains acides aminés (arginine,
glutamine) a entraîné des modifications dans la cicatrisation.
Certaines études ont été réalisées chez l’homme mais le plus souvent
avec de petits effectifs et de façon non randomisée.
En cas de
carence en hydrates de carbone, le catabolisme azoté est majoré.
Les
protéines ne servent plus à la synthèse de collagène, mais sont
déviées vers le métabolisme énergétique et la production de glucose,
indispensable au bon fonctionnement des leucocytes pour la
phagocytose.
Pour qu’une carence lipidique ait un effet, il faut
qu’elle soit telle qu’elle entraîne une carence en vitamines
liposolubles ou en acides gras essentiels.
Le déficit en vitamine A
peut avoir pour conséquence une réponse inflammatoire inadaptée ;
l’excès de vitamine A peut entraîner une réponse inflammatoire
excessive et dans les deux cas retarder la cicatrisation.
La carence en
vitamine A est aussi responsable d’un retard d’épithélialisation, d’un
retard à la fermeture des plaies, elle diminue la synthèse de
collagène et la maturation de celui-ci.
Elle est responsable d’une
altération de la production de macrophages qui diminue la
résistance à l’infection.
L’effet de la vitamine E sur la cicatrisation
est controversé.
Le déficit en vitamine C a pour conséquence une
diminution de la production de collagène par les fibroblastes, une
augmentation de la fragilité capillaire, et une augmentation du
risque infectieux.
Chez l’animal, de fortes doses de vitamine C
ont un impact positif sur la cicatrisation mais chez l’homme
aucune conclusion définitive ne peut être faite actuellement en
dehors des grands états carentiels.
La carence en vitamine K
entraîne des saignements et des hématomes chez l’animal au niveau
des plaies.
Il est habituel de la rechercher et de la compenser avant
tout geste chirurgical.
Certains oligoéléments tels que le zinc, le cuivre et le manganèse
sont nécessaires en petite quantité pour la synthèse de collagène.
Bien que les différents travaux publiés jusqu’ici ne permettent pas
de conclure de façon définitive, il semble que la carence en zinc
puisse entraîner un retard de cicatrisation et que la correction de ce
déficit soit susceptible de restaurer une cicatrisation normale.
L’étude attentive des essais réalisés chez l’homme ayant des plaies
ne permet pas d’affirmer que les carences nutritionnelles ont des
conséquences sur la cicatrisation et que leur supplémentation les
corrige.
La majorité des études sur la nutrition et les plaies
chroniques chez l’homme ont été effectuées chez des patients
souvent âgés, porteurs d’escarres.
Même si dans la littérature il
existe beaucoup de publications évoquant une corrélation entre des
déficits nutritionnels plus ou moins complexes et l’existence ou le
développement d’escarres, ces travaux n’ont pas pour autant
démontré de façon claire une relation de cause à effet entre le statut
nutritionnel et/ou les ingesta et le développement ou la cicatrisation des
escarres.
Quelques études montrent l’efficacité d’une supplémentation
nutritionnelle protéinocalorique dans le cas de
plaies aiguës, chirurgicales.
Il n’existe pas de données
semblables en matière de plaies chroniques.
Dans le cas des
escarres, plusieurs études sont disponibles, mais les résultats sont
souvent contradictoires.
Les ulcères de jambe, les plaies
d’amputation, les plaies des diabétiques ont été beaucoup moins
étudiés et il est encore moins possible de conclure dans ces cas.
En
l’état actuel des connaissances, en dehors d’états carentiels avérés, il
semble qu’il n’y a pas lieu d’administrer des vitamines ou des
oligoéléments en cas de plaie pour prévenir ou corriger un éventuel retard
de cicatrisation.
La correction d’une dénutrition protéinocalorique
ne doit pas pour autant être négligée chez les personnes âgées
porteuses de plaies chroniques.
Indépendamment de l’existence ou
non d’une plaie, elle permet de réduire la mortalité et la morbidité
dans cette population.
4- Stress
:
Le stress a été identifié comme un cofacteur potentiel susceptible
d’entraver la cicatrisation.
Le mécanisme d’action proposé est celui
d’une stimulation sympathique avec libération de substances vasoconstrictives.
Bien qu’il s’agisse d’une étude portant sur un
nombre réduit de patients, Braden, explorant le stress causé à des
personnes âgées transférées d’une unité aiguë vers une unité de
soins de longue durée, a observé que ceux qui n’augmentent pas
leur cortisolémie ne développent pas d’escarre, alors que ceux qui
ont un taux élevé de cortisol en développent.
De même, Holden-Lund a montré que différentes techniques de relaxation influent sur
la sécrétion de cortisol de patients porteurs de plaies chroniques.
Il n’existe pas, en revanche, d’éléments objectifs pour dire que la
douleur est un cofacteur retardant la cicatrisation.
Des essais de
stimulation électrique (transcutaneous electrical nerve stimulation
[TENS]) et de musicothérapie ont montré que ces techniques
pouvaient diminuer la douleur chez les malades porteurs de plaies
aiguës postopératoires sans pour autant accélérer la cicatrisation de
leurs plaies.
5- Pathologies associées
:
* Pathologies vasculaires
:
Les patients souffrant d’une maladie affectant les vaisseaux
diminuent leurs aptitudes à cicatriser. Dans l’artériopathie chronique
oblitérante des membres inférieurs, c’est l’hypoxie due à
l’artériosclérose qui est responsable de ce retard de cicatrisation.
Les mécanismes sont plus complexes dans l’insuffisance veineuse,
où s’associent plusieurs éléments : ralentissement circulatoire avec
hypoxie de consommation, formation de manchons fibrineux péricapillaires pouvant altérer la diffusion de l’oxygène, anomalies
rhéologiques telles qu’une hyperagrégabilité plaquettaire,
diminution de la fibrinolyse locale, piégeage leucocytaire.
Ce dernier
processus peut être à l’origine du relargage d’enzymes
protéolytiques, de cytokines (TNFalpha) et de radicaux superoxydes
responsables d’altérations endothéliales et de destruction tissulaire.
L’importance relative de ces différents facteurs reste néanmoins
discutée.
* Diabète :
Il est classique de dire que les diabétiques présentent fréquemment
des retards de cicatrisation.
Le contrôle de la glycémie semble
essentiel pour une cicatrisation normale.
L’hyperglycémie altère
les fonctions leucocytaires, diminue la phagocytose et le
chimiotactisme, et accroît le risque infectieux.
Certains déficits
associés en facteurs de croissance peuvent retarder la cicatrisation.
L’altération des fibres du système neurovégétatif chez le
diabétique entraîne des shunts artérioloveinulaires responsables
d’une hypoxie cutanée par exclusion des capillaires cutanés.
Les
lésions du système sympathique provoquent aussi des altérations
trophiques des parois vasculaires.
L’atteinte sensitive modifie
les zones d’appui et entraîne un remaniement de l’architecture du
pied et la survenue de traumatismes.
L’ensemble de ces facteurs
expose le pied des patients diabétiques à des plaies chroniques,
souvent difficiles à cicatriser, se compliquant fréquemment et
pouvant conduire à l’amputation.
* Insuffisance rénale chronique :
L’urémie a, depuis toujours, été considérée comme un cofacteur
pouvant entraîner un retard de cicatrisation, dont le mécanisme
exact n’est pas connu.
Néanmoins, certains travaux ont mis en
évidence une altération du collagène et une diminution du tissu de
granulation chez les insuffisants rénaux.
*
Déficits immunitaires
:
Les patients atteints de déficits immunitaires, qu’il s’agisse de sujets
infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de
patients cancéreux ou recevant des traitements immunosuppresseurs,
présentent presque toujours des défauts de
cicatrisation.
On note chez ces sujets une altération de la qualité de
la phase inflammatoire, ainsi que des anomalies des possibilités de
détersion des débris nécrotiques et/ou de la résistance aux
infections.
* Anomalies génétiques
:
Le syndrome d’Ehlers-Danlos et les déficits congénitaux en prolidase
affectent la synthèse du collagène.
* Troubles de la coagulation et pathologies hématologiques
:
Les déficits en facteurs de la coagulation et les thrombopénies
compromettent la formation du caillot initial et de la matrice
provisoire de fibrine.
Les états d’hypercoagulabilité et
d’hyperviscosité qui existent dans les syndromes myéloprolifératifs
entraînent également des retards à la cicatrisation.
6- Traitements :
Nous ne citerons que quelques thérapeutiques pour lesquelles
l’impact sur la cicatrisation est étayé par des travaux scientifiques et
qui peuvent avoir des conséquences pratiques pour le médecin
praticien.
* Corticoïdes et anti-inflammatoires non stéroïdiens :
Les corticostéroïdes administrés par voie systémique et à forte dose
retardent la cicatrisation.
Cet effet est essentiellement lié à leur
action anti-inflammatoire (diminution de la migration leucocytaire,
inhibition lymphocytaire, diminution de la phagocytose macrophagique, diminution de la production d’anticorps et des
phénomènes de présentation de l’antigène) et à leur action
inhibitrice sur la prolifération fibroblastique, la synthèse de
collagène et l’épithélialisation.
L’impact des corticoïdes est plus
important s’ils sont administrés à forte dose et précocement car ils
altèrent la phase inflammatoire initiale.
Les corticoïdes locaux
inhibent la phase de bourgeonnement des plaies.
Cependant, il ne
semble pas que tous les dermocorticoïdes aient le même effet.
Certains corticoïdes, de classe faible, administrés à petites doses chez
l’animal, seraient même susceptibles d’améliorer la cicatrisation.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens entraînent une
vasoconstriction et suppriment la réponse inflammatoire.
Ils
diminuent la synthèse de collagène et la contraction des plaies.
Ils
interfèrent enfin avec la migration leucocytaire et augmentent le
risque infectieux.
Malgré l’observation isolée d’un retard de
cicatrisation important chez un patient sous anti-inflammatoires non
stéroïdiens, il n’est pas clairement établi qu’ils aient un impact
chez l’homme aux doses où ils sont habituellement utilisés en
thérapeutique.
Il est néanmoins habituel de les arrêter lors d’un
geste chirurgical en raison du risque hémorragique potentiel.
* Irradiations :
Les effets des radiations sur les tissus dépendent des doses
administrées et du type de radiation.
Généralement, aucune
altération cutanée n’apparaît dans les 6 premiers mois suivant
l’irradiation.
Au cours des 6 mois qui suivent, des altérations
vasculaires infracliniques apparaissent et une fibrose se constitue.
Entre la fin de la 1re année et la 6e année, le tissu irradié est hypoperfusé, l’atrophie de la peau et la fibrose s’accentuent. Plus
tardivement, les tissus continuent de se détériorer, de plus en plus
en profondeur.
* Chimiothérapies anticancéreuses :
Il est généralement admis qu’elles retardent la cicatrisation, surtout
si elles sont administrées au moment de la phase inflammatoire.
Néanmoins, une étude récente chez des patientes opérées de cancer
du sein n’a pas montré de différences entre le taux de complications
cutanées survenant chez celles qui recevaient une chimiothérapie
précoce, par rapport à celles qui ne la recevaient pas.
* Anesthésiques locaux :
Les anesthésiques locaux ont été rendus responsables d’effets
délétères dans la cicatrisation de certaines plaies.
On les accuse de
freiner l’activité leucocytaire en diminuant l’opsonisation,
d’inhiber les défenses anti-infectieuses, et de favoriser la
prolifération bactérienne.
Pourtant, il n’a pas été observé de
différence d’infection ou de nécrose chez des sujets ayant reçu une
anesthésie locale par infiltration de lidocaïne 1 % et ceux traités avec
la crème Emlat en application locale.
L’efficacité de la crème Emlat sur la douleur et l’absence d’effet délétère dans la cicatrisation
des ulcères de jambe a par ailleurs été confirmée par d’autres
travaux.
Conclusion
:
Les progrès effectués en cytologie, en histologie et en immunologie au
cours des dernières années sont considérables.
Leur abondance et leur
diversité ne sauraient néanmoins faire oublier leur caractère
fragmentaire.
Il semblerait présomptueux de proposer à l’heure actuelle un schéma
cohérent et exhaustif du processus de cicatrisation.
Quelques notions pratiques peuvent néanmoins être retenues.
L’examen isolé de la plaie, aiguë ou chronique, ne suffit pas à définir la
thérapeutique.
Il ne faut pas négliger d’évaluer, par un interrogatoire simple, un
examen clinique attentif et quelques examens complémentaires, les
cofacteurs pouvant intervenir dans la cicatrisation.
C’est ainsi qu’il est
utile de corriger l’état nutritionnel, la volémie, l’oxygénation tissulaire
pour améliorer le traitement d’une escarre ou d’un ulcère de jambe.
Les
traitements associés doivent être pris en compte, diminués ou même
suspendus, dans le cas des plaies chroniques mais aussi avant
d’envisager une intervention chirurgicale où se posera un problème de
cicatrisation cutanée.
Malgré nos efforts, les limites de nos possibilités
apparaissent cependant rapidement : il est plus facile, en chirurgie
esthétique, de prévenir un éventuel retard de cicatrisation en
recommandant au patient de ne plus fumer ou d’interrompre certains
traitements, que de traiter les redoutables et parfois imprévisibles
chéloïdes...
Bien des études sont encore nécessaires pour nous permettre
de maîtriser le difficile problème de la cicatrisation !
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