Agonistes bêta-adrénergiques :

A - EFFETS BIOLOGIQUES DE LA STIMULATION BETA-ADRENERGIQUE :

a) Effets cardiaques (par stimulation P1 prédominante) :

•Effet chronotrope positif par activation AMP cyclique dépendante du courant if commandant l’automatisme sinusal. Effet inotrope positif principalement par augmentation de l’influx calcique du courant calcique lent du potentiel d’action, par phosphorylation (pkA dépendante) des canaux calciques. L’augmentation transitoire des concentrations calciques intracellulaires induit une fixation accrue de calcium sur la troponine C et une plus grande interaction actine-myosine à l’origine de l’effet inotrope positif.

• Effet lusitrope positif : accélération de la relaxation par stimulation (phosphorylation pkA dépendante du phospholamban) de la pompe ATPase calcique du réticulum sarcoplasmique qui assure le repompage calcique après la phase de contraction.

• Effet dromotrope positif : cet effet se manifeste essentiellement au niveau de la conduction auriculo-ventriculaire, avec augmentation de la vitesse de conduction à travers le nœud auriculo-ventriculaire. Cet effet provient de l’augmentation de l’influx calcique au niveau des cellules du nœud auriculo-ventriculaire, ce qui induit une accélération de la phase initial du potentiel d’action de ces cellules et donc une augmentation de la vitesse de propagation de l’influx.

• Effet bathmotrope positif par augmentation de l’automaticité des fibres de Purkinje (même effet sur le courant if qu’au niveau du nœud sinusal).

b) Effets vasculaires (par stimulation P2 prédominante) :

Relaxation des fibres lisses vasculaires : cet effet résulte de la phosphorylation (pkA-dépendante) de la kinase des chaînes légères de la myosine. À l’état phosphorylé, cette kinase présente une moindre affinité pour le complexe calcium-calmoduline, la calmoduline étant le récepteur du calcium au niveau de la cellule musculaire lisse. Il en résulte une moindre activation de l’ATPase de la mysoine et donc une moindre force contractile, d’où l’effet relaxant.

c) Autres effets beta-adrénergiques :

• Stimulation de la sécrétion de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire au niveau rénal ( p 1).

•Stimulation de la lipolyse qui induit une augmentation des taux sanguins des acides gras libres ( p 1).

• Stimulation de la néoglucogenèse hépatique et de la glucogénolyse musculaire qui participent à la restauration de la glycémie lors d’une hypoglycémie ( 0 2).

•Stimulation de la sécrétion d’insuline par les îlots de Langherans pancréatiques ( 0 2).

•Facilitation de l’action de la lipoprotéine lipase sanguine au niveau de la circulation périphérique à l’origine d’une réduction du taux des triglycérides et une augmentation de celui du HDL cholestérol ( p 2).

•Tremblements des extrémités par action périphérique au niveau musculaire mais aussi au niveau du système nerveux central ( p 2).

• Diminution de la libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques (l’importance de cette action chez l’homme in vivo n’est pas bien établie) ( 0 2).

• Hypokaliémie par stimulation de l’ATPase Na-K dépendante ( p 2).

B - EFFETS DES AGONIQTES BETA-ADR2NERGIQUES :

1. DOBUTAMINE :

La dobutamine est un agoniste Bêta-adrénergique entier avec une affinité préférentielle pour les récepteurs B 1-adrénergiques.

Elle présente également une faible affinité pour les récepteurs a adrénergiques. Sa structure biochimique d’amine secondaire empêche sa résorption digestive ainsi que son passage au niveau du système nerveux central. Sa demi-vie plasmatique d’élimination très courte (quelques minutes) impose son administration par voie intraveineuse. Aux doses de 1 à 10 µg/kg/min, elle induit uniquement des effets B 1 qui se traduisent au plan hémodynamique par une tachycardie sinusale (modérée), une augmentation du volume d’éjection ventriculaire et du débit cardiaque (surtout par augmentation du volume d’éjection), une élévation de la pression artérielle systolique.

Chez le sujet sain, la tachycardie sinusale est limitée par la mise en jeu vagale réflexe par augmentation de la pression artérielle.

Chez l’insuffisant cardiaque, la stimulation vagale réflexe est beaucoup moins marquée ; les effets hémodynamiques se traduisent par une augmentation du débit cardiaque, une réduction de la pression de remplissage ventriculaire gauche et une réduction des résistances périphériques.

Cette dernière résulte principalement de la réduction réflexe de l’activité sympathique secondaire à l’amélioration hémodynamique. Dans tous les cas cependant, la consommation myocardique en oxygène et le débit coronaire augmentent ainsi que le débit sanguin rénal et la diurèse. Aux plus fortes doses de dobutamine, un effet vasoconstricteur alpha-adrénergique vient se surajouter aux effets R 1-adrénergiques. Il induit une élévation marquée de la pression artérielle systolique et diastolique, augmente encore la consommation myocardique en oxygène et réduit potentiellement le débit sanguin rénal et la diurèse. L’effet arythmogène est modérée aux faibles doses mais apparaît aux fortes doses et se traduit par des extrasystoles ventriculaires voire des troubles plus sévères du rythme ventriculaire (tachycardie, fibrillation).

La dobutamine est utilisée dans 2 circonstances :

• la restauration de l’état hémodynamique lors d’une décompensation cardiaque (quelle que soit son origine) dominée par une réduction du débit cardiaque et une baisse de la pression artérielle. L’efficacité de l’administration prolongée de fortes doses est limitée par le phénomène de désensibilisation des récepteurs Bêta-adrénergiques.

• utilisation dans un but de test diagnostique lors du dépistage d’une zone myocardique ischémique (détection par analyse de la cinétique de l’épaississement systolique de la paroi myocardique à l’échocardiographie).

2. DOPAMINE :

La dopamine, amine sympathomimétique, est le précurseur de la noradrénaline au niveau des terminaisons sympathiques. Elle stimule directement les récepteurs adrénergiques a et R mais également et avec une plus grande affinité, des récepteurs dopaminergiques spécifiques (de structure et couplage similaires aux récepteurs Bêta-adrénergiques). Au niveau périphérique (par opposition au niveau du système nerveux central), les récepteurs dopaminergiques sont soit postsynaptiques, soit présynaptiques au niveau des terminaisons sympathiques et leur stimulation dans ce dernier cas induit une réduction de la libération de noradrénaline. La stimulation des récepteurs dopaminergiques périphériques induit principalement une vasorelaxation et cela tout particulièrement au niveau rénal induisant une augmentation du flux sanguin rénal et de la diurèse.

L’ordre d’affinité de la dopamine pour ses récepteurs est le suivant : récepteurs dopaminergiques > Bêta-adrénergiques > alpha-adrénergiques. La dopamine est utilisée et administrée par voie intraveineuse pour restaurer une hémodynamique compromise avec notamment insuffisance rénale fonctionnelle. Aux faibles doses (1 à 2 µg/kg/min), les effets de la dopamine sont principalement rénaux, aux doses de 2 à 6 µg/kg/min, elle stimule également les récepteurs Bêta-adrénergiques. Aux plus fortes doses apparaissent les effets bêta-adrénergiques qui, par la vasoconstriction, vont limiter les effets rénaux de la dopamine et réduire la perfusion tissulaire.

3. ADRÉNALINE :

L’adrénaline est une amine sympathomimétique synthétisée au niveau de la médullosurrénale à partir de la noradrénaline (méthylation). L’ordre d’affinité qu’elle présente pour les récepteurs adrénergiques est le suivant : récepteurs Beta 2 > récepteurs Beta 1 > récepteurs alpha-adrénergiques. L’adrénaline est principalement utilisée pour restaurer une hémodynamique compromise et associée à une forte composante d’extravasation tissulaire comme au cours des états de choc immunoallergique. Au cours des états de choc toxinique, la production massive d’oxyde nitrique réduit dependant l’action vasoconstrictive des amines sympathomimétiques. L’adrénaline peut être utilisée par voie intraveineuse (états de choc) ou par voie locale (sous-cutanée ou vaporisation nasale) pour ses propriétés vasoconstrictives et donc antiœdémateuses.

3. SALBUTAMOL-SALMETEROL :

Le salbutamol et le samétérol sont des agonistes partiels Bêta-adrénergiques avec une affinité préférentielle pour les récepteurs Bêta 2-adrénergiques. Ils sont dénués d’activité alpha-adrénergique. Leurs actions principales sont donc la bronchodilatation et la vasodilation périphérique. Contrairement aux substances précédentes, leur biodisponibilité par voie orale est suffisante pour qu’elles puissent être administrées avec efficacité par voie orale. Le salmétérol a une durée d’action prolongée. Le salbutamol a une durée d’action courte. Les Bêta2-mimétiques de longue durée d’action comme le salmétérol sont indiqués chez les patients sous corticoïdes inhalés et ayant recours à l’administration par spray d’un Bêta2-mimétique type salbutamol plusieurs fois par jour. Les Bêta2-mimétiques à courte durée d’action doivent être pris en secours en cas de crise chez les patients en cours de traitement. Les agonistes Bêta 2, qu’ils soient pris par voie orale ou en spray, induisent les effets périphériques et métaboliques en relation avec la stimulation Bêta 2, notamment tachycardie sinusale et tremblements.

Bêta-bloquants :

A - PRINCIPES GENERAUX :

a) Puissance de l’antagonisme Bêta-adrénergique :

La puissance de l’effet antagoniste d’un Bêta-bloquant est déterminée par l’analyse des courbes dose-action in vitro d’un agoniste en présence du Bêta-bloquant à des concentrations croissantes. Chaque série de courbes permet de calculer la valeur du pA2 qui quantifie la puissance de l’antagoniste. Cette pA2 se définit comme le cologarithme de la concentration de l’antagoniste pour laquelle il faut doubler la concentration de l’agoniste afin d’obtenir le même effet pharmacologique qu’en l’absence du Bêta-bloquant. L’agoniste utilisé est généralement l’isoprénaline, agoniste des récepteurs R 1 et R 2-adrénergiques et dépourvu de propriété alpha-adrénergique. Les préparations d’oreillette isolée (rat, cobaye) sont utilisées pour tester l’inhibition des effets chronotropes et inotropes positifs des agonistes Bêta 1-adrénergiques ; les préparations d’anneaux trachéaux étant réservées à l’étude sélective des effets R 2-adrénergiques. La valeur de la pA2 est étroitement corrélée à celle de la constante d’inhibition (Ki) obtenue lors des expériences de déplacement d’un ligand marqué (le 3H-dihydro-alprénolol ou le 12 I-iodocyanopindolol) par le Bêta-bloquant étudié. Les courbes d’inhibition permettent de calculer les concentrations de Bêta-bloquant (IC50) qui inhibent de 50 % la fixation du ligand marqué. IC50 et Ki (constante d’inhibition) sont reliées par la relation suivante :

^IC50 Ki =

1 + [ligandmarqué]

K_D

où KD est la constante de dissociation du ligand marqué (c’est-à-dire la concentration du ligand marqué qui réalise une occupation de 50 % des récepteurs).

Les Bêta-bloquants les plus puissants présentent un cycle aromatique substitué en ortho, surtout lorsque le substituant comporte un hétéro-atome en position R. Ainsi, l’oxprénolol est-il 3 fois plus puissant que l’alprénolol, son « équivalent » dépourvu d’hétéro-atome sur le substituant ortho du cycle phényl. La puissance d’activité antagoniste d’un Bêta-bloquant est le plus souvent évaluée par rapport à celle du propranolol considéré comme molécule de référence.

b) Cardiosélectivité :

Certains Bêta-bloquants ont une affinité préférentielle pour les récepteurs Bêta 1-adrénergiques comme l’aténolol, le bisoprolol, le nabirolol. Ils préservent ainsi la stimulation Bêta 2 adrénergique par les catécholamines. Cela leur confère une meilleure tolérance vis-à-vis de certains effets indésirables tels que le bronchospasme, l’augmentation des lipides plasmatiques que l’on observe avec les Bêta-bloquants non sélectifs, un moindre retard à la correction d’une hypoglycémie.

c) Activité sympathomimétique intrinsèque :

Certains Bêta-bloquants en se fixant sur le récepteur Bêta-adrénergique induisent une stimulation du récepteur. Ce sont des agonistes partiels. La présence d’une propriété agoniste partielle Bêta 1-adrénergique a plutôt tendance à réduire l’efficacité thérapeutique (ex. : xamotérol). En revanche, la présence d’une propriété agoniste partielle de type Bêta 2-adrénergique, comme avec le céliprolol, induit une modification favorable du profil lipidique (baisse du cholestérol, augmentation du HDL-cholestérol, baisse des triglycérides). Cette action est la conséquence d’une vasodilatation artériolaire (effet R2) permettant une meilleure activité de la lipoprotéine lipase plasmatique au niveau de la circulation périphérique. L’amplitude de cet effet reste cependant faible et s’atténue avec le temps.

d) Propriétés additionnelles des Bêta-bloquants :

Certains Bêta-bloquants présentent des propriétés additionnelles qui viennent moduler leur profil d’action pharmacologique : action alpha-bloquante (labétalol, dilévalol, carvédilol), action antiarythmique de classe I de la classification de Vaughan-Williams (propranolol, propafénone), action antiarythmique de classe III (sotalol), blocage des récepteurs 5HT1 A de la sérotonine (propranolol, tertatolol), action antioxydante (carvédilol). L’impact de ces différentes propriétés additionnelles sur l’efficacité thérapeutique varie en fonction des substances et des indications. Ainsi, l’effet alpha-bloquant s’ajoute-t-il à l’action Bêta-bloquante pour faire baisser la pression artérielle dans l’hypertension et améliorer la fonction ventriculaire par réduction de la postcharge dans l’insuffisace cardiaque.

Les « effets stabilisants de membrane » du propranolol sont observés à des concentrations cent fois supérieures aux concentrations Bêta-bloquantes et ne jouent probablement aucun rôle thérapeutique significatif. L’action antiarythmique du sotalol ne semble pas particulièrement favorable, notamment chez les patients présentant des troubles du rythme ventriculaires après infarctus du myocarde. Les actions antioxydantes du carvédilol sont obtenues à des concentrations 100 à 1 000 fois supérieures aux concentrations correspondant à un effet Bêta-bloquant in vitro (KI).

L’intérêt potentiel de cette propriété additionnelle reste à prouver in vivo. Enfin, le rôle de l’interaction de certains Bêta-bloquants avec les récepteurs 5HT1 A de la sérotonine reste à établir.

c) Bêta-bloquants et régulation des récepteurs Bêta-adrénergiques :

La stimulation des récepteurs Bêta-adrénergiques par leur agoniste engendre un phénomène de désensibilisation caractérisé d’une part, par une réduction de l’affinité du récepteur pour l’agoniste (lors du couplage avec la protéine G) et d’autre part, par l’internalisation du récepteur.

Ce deuxième phénomène conduit à la réduction du nombre des récepteurs Bêta-adrénergiques à la surface membranaire. Il dépend de la phosphorylation du récepteur sur son versant intracytoplasmique, phosphorylation dépendant de la protéine kinase AMPc dépendante et d’une kinase spécifique appelée « BARK » Bêta-adrenergic receptor kinase).

L’ensemble de ces phénomènes aboutit à une réduction de la réponse observée lors de l’administration chronique d’un agoniste Bêta-adrénergique. Ce phénomène est particulièrement marqué pour les récepteurs Bêta 1-adrénergiques. Il l’est beaucoup moins pour les récepteurs Bêta 2 et alpha-adrénergiques.

À l’inverse, le blocage des récepteurs Bêta-adrénergiques entraîne le phénomène inverse dit de up-regulation et caractérisé par une augmentation du nombre des récepteurs Bêta à la surface membranaire.

Les Bêta-bloquants présentant une activité sympathomimétique intrinsèque comme le pindolol pour les récepteurs Bêta 2 ou le xamotérol pour les récepteurs Bêta 1 n’induisent pas une telle up-regulation. Cependant, certains Bêta-bloquants comme le tertatolol ou le carvédilol n’induisent pas de phénomène d’up-regulation alors qu’ils ne possèdent pas d’action sympathomimétique intrinsèque. Aucune explication satisfaisante ne permet pour l’instant de rendre compte de ces différences. Les conséquences thérapeutiques de l’up-regulation induite par le traitement Bêta-bloquant sont relativement minimes tant que persiste un niveau suffisant de blocage des récepteurs Bêta-adrénergiques.

Cependant, des conséquences notoires peuvent apparaître à l’arrêt du traitement sous la forme d’un phénomène de rebond, en raison d’une stimulation sympathique alors non freinée face à un nombre élevé de récepteurs Bêta-adrénergiques fonctionnels.

Des conséquences néfastes sont à craindre, notamment, chez l’insuffisant coronarien : des récidives d’angor, des cas d’infarctus du myocarde et des décès ont été décrits à l’arrêt d’un traitement Bêta-bloquant chronique chez de tels patients.

La fréquence de ces accidents est cependant faible et dépend des conditions d’arrêt et des traitements associés, expliquant ainsi les différences observées. De telles complications seraient le plus à craindre avec les Bêta-bloquants à durée d’action courte. Il importe en pratique de n’arrêter un traitement Bêta-bloquant que si cela est nécessaire et toujours de manière progressive.

A - Propriétés hémodynamiques des Bêta-bloquants :

a) Appareil cardiovasculaire :

Les Bêta-bloquants, Bêta 1-sélectifs ou non, ralentissent la fréquence cardiaque au repos, et surtout lors d’un exercice physique, en supprimant les effets de la stimulation sympathique sur les récepteurs Bêta-adrénergiques cardiaques. Les Bêta-bloquants avec forte activité sympathomimétique intrinsèque ralentissent moins la fréquence cardiaque au repos, notamment la nuit.

L’antagonisme des effets inotropes de la stimulation sympathique par un Bêta-bloquant n’a aucune conséquence fonctionnelle au repos chez le sujet non insuffisant cardiaque. Cependant, les effets inotropes et chronotropes négatifs induits par un Bêta-bloquant se conjuguent pour limiter l’augmentation du débit cardiaque et l’élévation de pression artérielle lors de l’effort, réduisant ainsi la capacité à maintenir de manière prolongée les exercices physiques de haute intensité. Lors de l’administration aiguë d’un Bêta-bloquant, il y a bien une baisse du débit cardiaque qui est directement responsable de la baisse de la pression artérielle. Celle-ci est cependant limitée par l’augmentation réflexe de la résistance périphérique (vasoconstriction alpha-adrénergique) qui s’estompera au fil du temps lors de l’administration chronique du Bêta-bloquant, notamment chez le patient hypertendu. Chez certains malades, l’action vasoconstrictive réflexe en réponse à la diminution du débit cardiaque lors de l’administration d’un Bêta-bloquant peut rester dominante, notamment en l’absence d’hypertension artérielle, et peut aggraver les signes d’ischémie périphérique chez les patients présentant un syndrome de Raynaud ou une artériopathie périphérique.

Les Bêta-bloquants, en réduisant le travail cardiaque, diminuent la consommation myocardique en oxygène, base de leur utilisation dans l’insuffisance coronaire.

De ce fait, le débit coronaire tend à diminuer par autorégulation métabolique. Toutefois, du fait de l’allongement du temps de perfusion diastolique du lit vasculaire coronaire (bradycardie) et de la redistribution du débit coronaire transmural au profit des couches sous-endocardiques, les Bêta-bloquants favorisent l’irrigation des territoires potentiellement ischémiques chez le coronarien. Ainsi, la balance apports/besoins en oxygène reste-t-elle positive sous Bêta-bloquants. Ces substances retardent l’apparition d’une ischémie myocardique lors d’un effort chez l’insuffisant coronarien. En fait, sous Bêta-bloquant, un niveau d’effort donné est effectué pour une plus faible consommation d’oxygène du fait d’un plus faible niveau de fréquence cardiaque et de pression artérielle systolique auquel il est effectué.

Cependant, le bénéfice du traitement Bêta-bloquant chez l’in¬suffisant coronarien peut être limité par la capacité de ces substances à diminuer le calibre de gros troncs coronaires épicardiques où siègent classiquement les sténoses et les spasmes. Cet effet est en rapport, d’une part, avec la vaso-constriction alpha-adrénergique et, d’autre part, avec le blocage des récepteurs Bêta 1-adrénergiques présents au niveau de ces vaisseaux de conductance.

La réalité du dernier effet, mis en évidence chez le chien, reste à démontrer chez l’homme. Au niveau du tissu nodal et des structures impliquées dans la conduction intracardiaque, les Bêta-bloquants exercent un effet dromotrope négatif par suppression du tonus sympathique (ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire notamment). Ils suppriment également les effets stimulants de la stimulation sympathique sur l’automaticité des fibres de Purkinje et sur leur excitabilité.

À ce titre, les Bêta-bloquants constituent la classe II des antiarythmiques selon Vaughan-Williams. Certains Bêta-bloquants comme le propranolol et surtout le propafénone possèdent des propriétés antiarythmiques de classe I, ou de classe III comme pour le sotalol. Le blocage R 1-adrénergique supprime l’effet stimulant du tonus sympathique sur la libération de rénine par l’appareil juxtaglomérulaire rénal. Cette action réduit ainsi la production d’angiotensine II (action vasoconstrictrice) et d’aldostérone (favorisant la rétention hydrosodée) et participe au mécanisme de l’effet antihypertenseur des Bêta-bloquants. Les Bêta-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) ne réduisent que peu ou pas la libération de rénine.

b) Autres actions des Bêta-bloquants :

• Actions sur les bronches : s’il est bien démontré que les récepteurs Bêta 2-adrénergiques sont les plus importants au niveau de l’appareil bronchique chez l’homme et que l’activité sympathomimétique intrinsèque de certains Bêta-bloquants pourrait apporter une certaine protection vis-à-vis du bronchospasme, la maladie asthmatique demeure une contre-indication absolue des Bêta-bloquants, quel que soit leur profil pharmacologique.

En effet, l’existence d’une population non négligeable de récepteurs bronchiques de type Bêta 1-adrénergiques et une hypersensibilité des patients asthmatiques à toute suppression du tonus bronchodilatateur à médiation Bêta-adrénergique expliquent la mauvaise tolérance des Bêta-bloquants chez l’asthmatique.

• Action sur le métabolisme glucidique : la stimulation sympathique est mise en jeu pour restaurer la glycémie lors d’une hypoglycémie.

Si l’augmentation de la glycogénolyse hépatique est fortement accrue par la stimulation de récepteurs de type alpha-adrénergiques, la stimulation Bêta 2-adrénergique augmente la sécrétion de glucagon par le pancréas, la néoglucogenèse hépatique et surtout la glycogénolyse musculaire.

À l’inverse, les récepteurs Bêta 2-adrénergiques stimulent la sécrétion d’insuline au niveau des îlots de Langerhans du pancréas. Leur blocage est donc susceptible d’aggraver un diabète, bien que les données de la littérature sur ce sujet soient assez contradictoires. Pour toutes ces raisons, l’utilisation des Bêta 1-bloquants sélectifs est préférable chez le diabétique, car ils perturbent moins la sécrétion d’insuline et retardent moins la restauration de la glycémie lors d’une hypoglycémie que les Bêta-bloquants non sélectifs.

Dans tous les cas, les Bêta-bloquants masquent une partie des symptômes de l’hypoglycémie comme la tachycardie, les palpitations (effets Bêta 1 et 2-adrénergiques), les tremblements (effet Bêta 2-adrénergique) mais pas les sueurs.

Enfin, en cas d’hypoglycémie chez un diabétique par ailleurs hypertendu, l’administration d’un Bêta-bloquant non sélectif peut favoriser une élévation importante de la pression artérielle par démasquage des effets alpha-adrénergiques non compensés par la vasodilatation Bêta 2-adrénergique.

• Action sur le métabolisme lipidique: les Bêta-bloquants diminuent la lipolyse au niveau du tissu adipeux et donc le taux plasmatique des acides gras libres.

En réduisant la vasodilatation artériolaire périphérique, les Bêta-bloquants réduisent l’activité de la lipoprotéine lipase qui métabolise les lipoprotéines de basse densité au niveau de la membrane endothéliale des capillaires du tissu adipeux selon le schéma suivant :

VLDL + HDL3 -> LDL + HDL2.

Il en résulte une augmentation des taux plasmatiques de triglycérides et une réduction des HDL.

L’effet inverse est obtenu avec les alpha-bloquants qui favorisent au contraire l’activité de la lipoprotéine lipase par la vasodilatation qu’ils induisent.

Les Bêta 1-bloquants sélectifs, en préservant la vasodilatation Bêta 2-adrénergique modifient moins le profil lipidique plasmatique par rapport aux Bêta-bloquants non sélectifs.

Les Bêta-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque de type Bêta 2 (comme le céliprolol), induisent des modifications inverses des taux plasmatiques lipidiques. L’impact à long terme d’un traitement Bêta-bloquant sur les modifications du profil lipidique et le processus de l’athérosclérose reste cependant à déterminer.

Leur faible ampleur en limite probablement les conséquences.

• Action oculaire : avec des puissances variables, la plupart des Bêta-bloquants diminuent la tension intraoculaire en diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse.

Le rôle des récepteurs Bêta 2-adrénergiques dans cette action semble important mais non exclusif.

Le timolol et le cartéolol ont pu être utilisés dans le traitement du glaucome à angle ouvert sous la forme de collyres.

Une synergie d’action avec la pilocarpine a été rapportée.

c) Caractéristiques pharmacocinétiques :

Les caractéristiques pharmacocinétiques des Bêta-bloquants varient selon leur caractère lipophile ou hydrophile.

La résorption intestinale de tous les Bêta-bloquants est pratiquement complète, à l’exception du nadolol et de l’aténolol. Il existe cependant de grandes différences dans leur biodisponibilité du fait des variations de l’intensité du métabolisme hépatique des Bêta-bloquants.

La clairance d’extraction hépatique étant proportionnelle au débit sanguin et au coefficient d’extraction hépatique, ce coefficient est très élevé pour les Bêta-bloquants lipophiles (propranolol, métoprolol, oxprénolol) et à l’opposé très faible pour les Bêta-bloquants hydrophiles (aténolol, sotalol, nadolol).

Ainsi la biodisponibilité des Bêta-bloquants lipophiles est médiocre du fait d’un métabolisme hépatique intense lors du premier passage alors que la biodisponibilité des Bêta-bloquants hydrophiles est à l’opposé voisine de 100 %.

L’élimination de ces derniers se fait principalement par voie urinaire. La demi-vie d’élimination varie également d’un Bêta-bloquant à l’autre, avec une demi-vie plus courte que les Bêta-bloquants liposolubles car ce sont aussi les plus fortement métabolisés. Les métabolites sont glucoroconjugués avant ou après hydroxylation du noyau aromatique, dégradation de la chaîne en para ou désamination oxydative.

Pour certains Bêta-bloquants comme le propranolol, les métabolites peuvent être actifs, prolongeant ainsi la durée de leurs effets pharmacologiques bien au-delà de ce que laisserait supposer leur demi-vie d’élimination plasmatique.

Quatre facteurs sont susceptibles de modifier la pharmacocinétique des Bêta-bloquants : l’âge, qui favorise l’accumulation des Bêta-bloquants liposolubles, les dysthroïdies qui modifient l’intensité de leur catabolisme hépatique, l’insuffisance hépatique qui favorise l’accumulation des Bêta-bloquants lipophiles et l’insuffisance rénale qui favorise l’accumulation des Bêta-bloquants hydrophiles.

Indications thérapeutiques des Bêta-bloquants, principes d’utilisation :

a) Insuffisance coronaire :

Les (bêta-bloquants constituent la base du traitement de fond de l’insuffisance coronaire chronique.

Dans l’angor d’effort, les bêta-bloquants retardent l’apparition de l’ischémie en réduisant à la fois la fréquence cardiaque et la pression artérielle systolique. La capacité d’exercice est ainsi améliorée.

L’efficacité clinique nécessite cependant une adaptation individuelle de posologie afin d’obtenir un niveau optimal de blocage (bêta-adrénergique à l’effort.

Les propriétés différentielles des (bêta-bloquants n’influent pas véritablement sur l’efficacité thérapeutique dans ce domaine.

b) bêta-bloquants et infarctus du myocarde :

Les bêta-bloquants administrès très précocement par voie intraveineuse dès les premières heures après la constitution d’un infarctus myocardique réduisent son étendue et améliore le pronostic vital à court terme.

En prévention secondaire, l’administration de bêta-bloquants prévient la récidive d’infarctus (– 25 %) et réduit la mortalité (– 20 %), surtout la mort subite (– 30 %).

Le mécanisme de cette protection n’est pas univoque : action anti-ischémique, anti-arythmique mais également probablement action préventive sur le risque de rupture des plaques athéromateuses coronariennes.

c) Action antihypertensive :

Le blocage des récepteurs bêta 1-adrénergiques induit une baisse de la pression artérielle systolique et diastolique. Les bêta-bloquants représentent ainsi l’une des principales classes de médicaments antihypertenseurs, permettant de normaliser la pression artérielle chez environ 60 % des patients en monothérapie.

Leur action n’est là encore pas univoque, et plusieurs mécanismes ont été évoqués : baisse du débit cardiaque, baisse de la sécrétion de rénine, réduction de la libération de noradrénaline par le blocage des récepteurs bêta 2-adrénergiques présynaptiques, action de type faux neurotransmetteur, action au niveau du système nerveux central, augmentation de la libération du peptide atrial natriurétique.

En fait, aucun de ces mécanismes ne permet d’expliquer à lui seul l’effet antihypertenseur des bêta-bloquants. L’action antihypertensive est liée au blocage des récepteurs bêta 1-adrénergiques qui conduit progressivement à une réduction des résistances artérielles systémiques, associée ou non à un retour à la valeur initiale du débit cardiaque.

Le fonctionnement des baroréflexes à haute pression se règle progressivement autour d’un niveau plus faible de pression artérielle (mécanisme dit de resetting) Les différences dans le profil pharmacologique des Bêta-bloquants n’influencent qu’assez peu leur efficacité antihypertensive mais modulent surtout la tolérance de ces substances, notamment chez l’artéritique, le diabétique et l’hypercholestérolémique chez qui des bêta 1-bloquants sont préférables.

En revanche, les substances avec activité sympathomimétique intrinsèque non sélective comme le pindolol ou l’alprénolol, abaisseraient moins la pression artérielle diastolique, notamment nocturne. Inversement, la présence d’une propriété alpha-bloquante supplémentaire (labétalol) renforce l’effet antihypertenseur. Lorsque la normalisation de la pression artérielle n’est pas obtenue en monothérapie, l’association d’un bêta-bloquant à un autre antihypertenseur permet d’obtenir un effet additif (diurétique, antagoniste calcique, inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine).

Les grands essais cliniques réalisés avec les bêta-bloquants dans le cadre de l’hypertension artérielle ont bien démontré, comme avec les diurétiques, leur efficacité à réduire les complications à long terme avec une réduction de 40 % des accidents vasculaires cérébraux et de 20 % des accidents coronaires. La réduction relativement plus faible de ces derniers accidents reste mal expliquée et a été mise sur le compte du contrôle incomplet des autres facteurs de risque.

d) Insuffisance cardiaque :

L’insuffisance cardiaque est une contre-indication classique à l’utilisation des bêta-bloquants.

Cependant, l’administration de doses très progressivement croissantes permet d’obtenir une amélioration de la fonction ventriculaire gauche ainsi qu’une amélioration de la symptomatologie fonctionnelle et une réduction de la fréquence des épisodes de décompensation et de la mortalité. La méta-analyse des essais actuellement réalisés permet d’envisager une réduction de 30 % de mortalité avec un effet peut être meilleur avec les (3-bloquants non sélectifs par rapport aux composés bêta 1-sélectifs.

L’hypothèse la plus solide permettant d’expliquer un tel bénéfice est celle de l’antagonisme de ces substances contre les effets délétères de la stimulation sympathique au niveau cardiaque, stimulation mise en jeu pour compenser l’altération de la fonction ventriculaire.

Ces effets délétères sont soit directs (toxicité myocytaire directe par augmentation des concentrations calciques cytosoliques notamment) soit indirects, par augmentation du travail cardiaque qui induit potentiellement une ischémie sur ces cœurs dilatés, en particulier au niveau des couches sous-endocardiques.

Les interrelations entre effet bradycardisant, amélioration de la fonction ventriculaire et améliorations du pronostic, suggérés notamment au cours de l’étude CIBIS avec le bisoprolol, doivent faire l’objet d’investigations complémentaires pour déterminer les paramètres d’efficacité maximale d’un tel traitement.

e) 5.Indications thérapeutiques non cardiovasculaires des bêta-bloquants :

• Hypertension portale : la réduction du débit cardiaque induite par le blocage bêta-adrénergique chez le cirrhotique permet une réduction de la pression au niveau des varices œsophagiennes et réduit ainsi la fréquence des complications hémorragiques à leur niveau.

• Migraine : les bêta-bloquants sont actifs dans le traitement de fond de la migraine, en seconde intention toutefois derrière les dérivés de l’ergot de seigle ; le mécanisme du bénéfice dans le cadre thérapeutique reste peu clair. Bêta-bloquant considéré : troubles du transit intestinal, troubles du sommeil, syndrome dépressif, troubles cutanés à type de psoriasis qui peut être aggravé par le traitement Bêta-bloquant. 

Conclusion :

•Les agonistes bêta-adrénergiques sont utilisés en thérapeutique pour leurs effets cardiovasculaires :

– dobutamine dans la restauration de l’état hémodynamique lors d’une décompensation cardiaque.

– dopamine pour restaurer une hémodynamique compromise avec insuffisance rénale fonctionnelle.

–adrénaline pour restaurer une hémodynamique compromise en particulier au cours des états de choc immuno-allergique.

– salbutamol-salmétéol à visée bronchodilatatrice.

•Les bêta-bloquants constituent la base du traitement.

 Impression sur fond blanc

	Envoyer par mail		Imprimer

Nombre d'affichage de la page 142