Le terme de phacomatoses désigne des entités souvent héréditaires, caractérisées par la présence d’anomalies congénitales plus ou moins diffuses et multiples du développement, sous forme de malformations, de tumeurs ou d’hamartomes.

Ces malformations sont en relation avec un trouble portant sur les feuillets embryonnaires primitifs, intéressant principalement les formations d’origine ectodermique (peau, système nerveux, rétine), mais non exclusivement.

Introduction :

Certaines génodermatoses peuvent être regroupées sous l’appellation de phacomatose.

À la lumière des progrès de la génétique moléculaire, cette dénomination paraît artificielle, rassemblant des maladies hétérogènes cliniquement, par leur physiopathologie et par leur origine moléculaire, telles les neurofibromatoses, la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et la maladie de von Hippel-Lindau (VHL).

Chacune a des critères diagnostiques précis et nécessite un suivi particulier en fonction des multiples atteintes qui les caractérisent.

Neurofibromatoses :

A- Nosologie :

Les neurofibromatoses recouvrent des entités bien distinctes, n’ayant en commun que certains signes cutanés.

Ce terme de neurofibromatose regroupe au moins deux maladies différentes, à transmission autosomique dominante : la neurofibromatose de type 1 (NF1) ou maladie de von Recklinghausen, et la neurofibromatose de type 2 (NF2).

B - Neurofibromatose de type 1 :

1- Épidémiologie et génétique :

La NF1 est la plus fréquente des neurofibromatoses, avec une incidence d’environ 1/3 000 à 3 500 naissances.

Elle est transmise sur le mode autosomique dominant.

Son gène a été localisé sur le chromosome 17, dans la région 17q11.2.

Sa pénétrance est virtuellement de 100% à l’âge de 5 ans, et les mutations de novo en représentent environ la moitié des cas.

Son expression phénotypique est variable, y compris au sein d’une même famille.

Le produit du gène NF1, la neurofibromine, est une protéine intervenant dans le contrôle de la différenciation et de la prolifération cellulaires.

2- Critères diagnostiques :

Parmi ces sept critères diagnostiques, quatre sont retrouvés à l’examen clinique.

3- Signes cardinaux :

Les taches « café au lait » sont les premières manifestations de la NF1. Elles sont souvent congénitales.

À l’adolescence, elles sont présentes dans plus de 90% des cas.

Elles constituent un des meilleurs signes diagnostiques de NF1.

Les lentigines ont l’aspect de taches « café au lait » de petite taille, siégeant électivement dans les plis axillaires, inguinaux et sous-mammaires.

On les retrouve dans 80%des cas à l’âge adulte.

Les neurofibromes sont des tumeurs bénignes.

Elles sont molles, mobiles avec la peau, sessiles ou pédiculés, à type de molluscum pendulum.

Ils n’apparaissent qu’à la puberté et sont exceptionnellement absents à l’âge adulte (95% des adultes en sont atteints).

Les neurofibromes plexiformes diffus étaient autrefois nommés, dans leur forme importante, « névromes plexiformes » ou « tumeurs royales ».

Ce sont des tuméfactions cutanées et sous-cutanées de taille très variable (de quelques centimètres à plusieurs dizaines de centimètres, voire étendues à tout un segment corporel).

Ils sont souvent congénitaux et toujours visibles avant l’âge de 5 ans.

Retrouvés dans un tiers des cas, ils tendent à se développer à partir de l’adolescence.

Les nodules de Lisch sont de petits hamartomes iriens qui n’entraînent aucun trouble de la fonction visuelle.

Leur taille et leur nombre augmentent avec l’âge.

Ils sont présents dans plus de 90% des cas après 16 ans.

Le gliome des voies optiques est la tumeur intracérébrale la plus fréquente au cours de la NF1.

Son incidence estimée est proche de 15 %. Sa recherche dans un but diagnostique est rarement nécessaire.

À l’inverse, la découverte d’un gliome des voies optiques commande une enquête diagnostique NF1 (25 % des gliomes des voies optiques sont associés à une NF1).

Les atteintes osseuses spécifiques sont les dysplasies des os longs, les dysplasies des ailes sphénoïdes, les dysplasies vertébrales.

4- Démarche diagnostique :

Chez l’adulte, le diagnostic de NF1 est en règle facile sur les données de l’examen clinique.

Le diagnostic moléculaire, parfois possible, est exceptionnellement nécessaire.

Il peut être fait dans les formes familiales, par analyse de ségrégation des polymorphismes de l’acide désoxyribonucléique (ADN).

5- Complications :

Chez l’adulte, la plus redoutable des complications est le neurofibrosarcome, ou tumeur maligne des gaines nerveuses.

6- Suivi des malades :

En dehors du traitement des manifestations cutanées qui constitue la demande prioritaire des malades adultes, un suivi est nécessaire pour la détection précoce des complications de la NF1.

La NF1 est une maladie dont la gravité augmente généralement avec l’âge. Nous ne disposons d’aucun signe prédictif de l’évolution.

Même devant des formes de NF1 qui paraissent bénignes, un suivi doit être proposé.

Ce suivi est essentiellement clinique.

Les examens effectués à titre systématique sont peu rentables pour le malade.

L’examen clinique peut facilement identifier des complications, telle une hypertension artérielle liée à une sténose de l’artère rénale ou à un phéochromocytome.

Les examens complémentaires ne sont effectués que sur des arguments cliniques.

Compte tenu de la diversité des atteintes et des problèmes rencontrés au cours de la NF1, le suivi multidisciplinaire, dans des centres spécialisées, en relation étroite avec le médecin généraliste et/ou le pédiatre, est souhaitable.

C - Neurofibromatose de type 2 :

1- Épidémiologie et génétique :

La NF2 était anciennement dénommée « neurofibromatose acoustique ».

Son incidence est de 1/33 000 à 40 000 naissances.

Le gène de la NF2 a été identifié sur le chromosome 22 dans la région 22q12.2.

C’est un suppresseur de tumeur.

La pénétrance du gène est complète à l’âge de 60 ans et les mutations de novo représentent environ 50% des cas.

2- Critères diagnostiques :

Le diagnostic de NF2 est porté :

– soit devant des tumeurs bilatérales de la huitième paire de nerfs crâniens (visualisées par tomodensitométrie [TDM] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) ;

– soit devant l’association d’un parent au premier degré atteint de NF2 et d’une tumeur unilatérale du nerf vestibulocochléaire, ou de deux des signes suivants : neurofibrome, schwannome d’une autre localisation, méningiome, gliome épendymaire, cataracte juvénile postérieure.

3- Manifestations cliniques :

Les taches « café au lait » sont présentes dans environ la moitié des cas, beaucoup moins nombreuses qu’au cours de la NF1, généralement au nombre de deux.

Les tumeurs cutanées, schwannomes et moins fréquemment neurofibromes sont présentes chez environ 70 % des malades ; elles sont peu nombreuses, moins d’une dizaine.

Les anomalies oculaires sont fréquentes.

Soixante-dix pour cent des malades ont une cataracte juvénile postérieure.

Les schwannomes vestibulaires sont quasiment constants (90 % des cas).

Le diagnostic en est généralement fait à la troisième décennie.

Des méningiomes sont présents dans 50% des cas.

Des schwannomes du système nerveux central, d’autre localisation que vestibulaire, des épendymomes, ou des neurofibromes spinaux sont fréquents.

4- Pronostic et suivi :

Le pronostic de la NF2 est souvent catastrophique, avec une espérance de vie de l’ordre de 50 ans. Le suivi doit associer neurochirurgiens et oto-rhino-laryngologistes.

Sclérose tubéreuse de Bourneville :

A - Épidémiologie et génétique :

La STB (encore désignée sous l’acronyme d’EPILOIA [epilepsy low intelligence adenoma sebaceum]) est une maladie génétique à transmission autosomique dominante.

Son incidence est d’environ 1/10 000 naissances.

Deux locus majeurs ont été reconnus sur les chromosomes 16 (16p13) et 9 (9q34).

Plus de la moitié des cas sont sporadiques, liés à des mutations survenant de novo.

La pénétrance de la STB est de l’ordre de 95 %, son expressivité est très variable à l’intérieur d’une même famille.

B - Signes cliniques :

1- Signes cutanés :

Les angiofibromes apparaissent vers 5-7 ans, parfois plus tôt ; 85% des adultes ayant une STB en sont porteurs. Ils sont symétriquement distribués dans les sillons nasogéniens, sur les joues et la région péribuccale.

Ce sont de petits nodules saillants, roses à rouges, avec de fines télangiectasies, et de consistance ferme. Histologiquement, ils sont à double composante, fibreuse et vasculaire.

Les fibromes unguéaux ou tumeurs de Koenen sont des excroissances pédiculées, rouges ou couleur chair, souvent kératosiques à leur partie distale, qui se développent à partir du lit de l’ongle (plus fréquemment sur les orteils que sur les doigts).

Ils n’apparaissent en règle qu’à partir de la puberté. Leur fréquence est estimée, selon les séries, de 20 à 50% à l’âge adulte.

Multiples, ils sont pathognomoniques de la STB.

Histologiquement, ce sont aussi des angiofibromes.

Les plaques « peau de chagrin » sont des hamartomes de type collagène, plaques épaisses, fermes, élastiques, bosselées à surface en « peau d’orange », de quelques millimètres à plus de 10 cm, de couleur chair, brun clair ou rose, souvent dorsolombaires.

Elles apparaissent à partir de la deuxième décennie. Leur incidence varie, selon les séries, de 20 à 80%.

Les taches achromiques, souvent congénitales, sont des macules d’un blanc très contrasté aux contours bien tracés, effilées, parfois en confettis.

Elles sont présentes dans plus de 90% des cas. Des molluscum pendulum des épaules et du haut du dos, des tumeurs fibromateuses gingivales, des puits dentaires, une hyperplasie gingivale et une macroglossie sont des signes moins évocateurs.

2- Signes neurologiques :

L’épilepsie, le plus souvent généralisée, est fréquente, environ 60% des cas.

Les spasmes en flexion et l’hypsarythmie (succession ininterrompue d’ondes lentes et de pointes de très grande amplitude sur tout le scalp à l’électroencéphalogramme) sont très évocateurs.

Le retard mental existe dans plus de 50% des cas.

Des troubles du comportement sont fréquents.

Les tumeurs cérébrales sont présentes dans 80%des cas. La TDM et l’IRM permettent d’identifier des lésions très spécifiques : nodules sous-épendymaires souvent multiples et précocement calcifiés, tubers cérébraux et cérébelleux, corticaux et sous-corticaux, plus rarement astrocytomes, spongioblastomes et gliomes.

3- Autres signes :

Les hamartomes ou phacomes rétiniens sont présents dans environ 50% des cas à l’âge adulte.

Les angiomyolipomes rénaux multiples sont présents dans 60 à 80% des cas à l’âge adulte.

Les kystes rénaux multiples, plus précoces, sont également fréquents.

Peuvent apparaître une hématurie, une protéinurie, une masse lombaire.

La transformation maligne est exceptionnelle.

La lymphangiomyomatose est une atteinte pulmonaire exceptionnelle, se développant dans moins de 1% des cas.

Elle est de survenue tardive et de pronostic gravissime. Les atteintes osseuses sont présentes dans les deux tiers des cas et peuvent être une aide au diagnostic : images pseudokystiques des phalanges, ostéosclérose avec aspect pagétoïde de la voûte crânienne, des autres os plats et des os longs.

C - Diagnostic :

Dans la majorité des cas, à l’âge adulte, les malades sont porteurs d’une lésion pathognomonique : angiofibromes faciaux, tumeurs de Koenen, plaques fibreuses du front et du cuir chevelu, angiomyolipomes rénaux, nodules sousépendymaires ou tubers corticaux multiples, hamartomes rétiniens.

D - Suivi des malades :

Le diagnostic de STB doit être porté pour détecter et traiter au mieux les atteintes neurologiques, rénales, cardiaques, voire pulmonaires, qui sont les causes principales de décès.

Chez l’adulte, il est conseillé de rechercher et de suivre les angiomyolipomes rénaux de manière annuelle par imagerie.

Les manifestations cutanées affichantes (angiofibromes faciaux) ou gênantes (tumeurs de Koenen) peuvent être traitées par chirurgie ou laser.

Maladie de von Hippel-Lindau :

A - Épidémiologie et génétique :

La maladie de VHL atteint une personne sur 36 000.

C’est une affection héréditaire à transmission autosomique dominante.

Sa pénétrance est complète à l’âge de 60 ans.

Le gène VHL est localisé sur le bras court du chromosome 3 (3p25-26).

Il code pour une protéine régulant négativement l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF).

La mutation germinale causale est identifiable chez 70 à 100%des patients et les mutations de novo sont peu fréquentes.

B - Critères diagnostiques :

Le diagnostic doit être porté cliniquement chez tout patient présentant au moins deux hémangioblastomes, quelle que soit leur localisation, ou un hémangioblastome et une autre lésion majeure.

En cas de cancer du rein bilatéral, de tumeur ou kyste pancréatique, le diagnostic doit être évoqué et la maladie de VHL recherchée.

Le diagnostic génétique est maintenant disponible en routine, et la mutation du gène VHL causale peut être identifiée dans 70 à 100% des familles.

Des corrélations génotype-phénotype, capitales pour la prise en charge des sujets à risque, sont déjà établies en ce qui concerne le phéochromocytome.

C - Suivi des malades :

La majorité des tumeurs étant accessibles à un traitement, le diagnostic précoce de l’affection et la surveillance régulière sont les clés d’une prise en charge médicale efficace.

Des explorations systématiques sont nécessaires chez tout patient atteint ou suspecté de VHL : dosage des métanéphrines urinaires, IRM du névraxe, examen ophtalmologique approfondi, scanner abdominal ou échographie.

Une surveillance annuelle est recommandée.

Il existe un groupe national d’étude de la maladie (Pr Stéphane Richard, hôpital Necker) et des consultations spécialisées.

Conclusion :

Chacune de ces phacomatoses a des critères diagnostiques, une évolution et un suivi différents.

À l’âge adulte, une fois le diagnostic suspecté, une confirmation auprès d’une équipe experte est le plus souvent nécessaire.

Les modalités de suivi sont alors définies et expliquées au malade.

Ce suivi implique généralement une filière de soins constituée de spécialistes dans le domaine et du médecin traitant, en relation avec les associations de malades.

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