L’introduction des corticoïdes dans les années 1950 a révolutionné
le pronostic du pemphigus en faisant chuter la mortalité de 75 à
30 %.
Ils constituent toujours le traitement le plus efficace et le seul
capable d’induire, chez la plupart des patients, une rémission dans
des délais acceptables.
Cependant, leur utilisation, souvent
prolongée et à fortes doses, est grevée d’une morbidité et d’une
mortalité iatrogènes importantes, rendant compte d’une part
significative de la mortalité résiduelle de la maladie.
C’est la raison
pour laquelle d’autres thérapeutiques (immunosuppresseurs, Disulonet, sels d’or, tétracyclines, plasmaphérèse...) ont été
proposées avec pour double but de diminuer les doses de corticoïdes
administrées et d’augmenter l’efficacité thérapeutique.
Ces
traitements sont parfois utilisés en monothérapie en remplacement
des corticoïdes, dans les formes modérées ou en cas de contreindication
absolue des corticoïdes.
Ailleurs, ils trouvent leur
indication comme traitement adjuvant en cas de contre-indication
relative des corticoïdes nécessitant une diminution des doses, en cas
de réponse incomplète aux corticoïdes (corticorésistance), en cas de
rechute en cours de décroissance de la corticothérapie
(corticodépendance) ou comme traitement d’entretien à l’arrêt des
corticoïdes.
Leur utilisation systématique de première intention reste
controversée car aucune étude randomisée n’a pu montrer un
quelconque bénéfice lié à leur utilisation par rapport à une
corticothérapie générale seule.
Depuis leur utilisation, le taux moyen
de rémission n’est d’ailleurs passé que de 28,9 % dans les années
1950 chez des patients recevant une corticothérapie seule à 20,5 %
ces dix dernières années.
De plus, si la mortalité du pemphigus est
passée au-dessous de 10 %, il est difficile de déterminer la part
relative des traitements adjuvants, de la meilleure prévention et de
la meilleure prise en charge des effets secondaires de la
corticothérapie, et du diagnostic plus précoce de la maladie, dans
cette diminution de mortalité.
La recherche de nouveaux
traitements (nouveaux immunosuppresseurs, immunothérapie
spécifique) capables de se substituer aux corticoïdes et présentant
des effets secondaires moins importants constitue le challenge
thérapeutique pour l’avenir.
A - CONDUITE GÉNÉRALE DU TRAITEMENT
:
Le choix des traitements à mettre en oeuvre dans le pemphigus
dépend de la sévérité de la maladie.
Cette dernière doit donc être
évaluée soigneusement en fonction de critères propres à la maladie :
intensité de l’atteinte muqueuse gênant l’alimentation (et
comportant donc un risque de dénutrition) ; étendue des lésions
cutanées (à l’origine de déperditions caloriques, de déshydratation
et de surinfection) ; taux d’anticorps circulants élevés ; mais
également en fonction du terrain (présence de tares pouvant être
décompensées par la maladie et/ou les traitements mis en oeuvre).
Le traitement s’articule en deux phases : le traitement d’attaque est
destiné à contrôler la maladie ; le traitement d’entretien comporte une
phase de consolidation puis une phase de décroissance progressive,
visant à maintenir la rémission complète.
Le but du praticien est
donc de maintenir la rémission tout en minimisant les doses et les
effets secondaires de la corticothérapie et des traitements adjuvants.
Le suivi du traitement repose sur l’évolution des signes cliniques et paracliniques, en particulier le taux des autoanticorps qui suit
habituellement l’activité de la maladie et constitue un bon
indicateur de la réponse au traitement et du risque de récidive.
En
fin de traitement, la persistance d’un taux résiduel d’anticorps anti-SIC circulants fait craindre la survenue d’une rechute, surtout si ce
taux est élevé.
Il est alors prudent de ne pas interrompre le
traitement pour éviter la survenue d’une rechute. Certains
auteurs proposent également de réaliser une biopsie cutanée en peau
saine pour examen en IFD.
En effet, s’il persiste des anticorps fixés in vivo, le risque de rechute serait augmenté, alors qu’en cas de
négativité de l’IFD, le taux de rechute à l’arrêt du traitement est
inférieur à 25 %.
B - MOYENS THÉRAPEUTIQUES :
1- Traitements locaux :
* Dermocorticoïdes :
La corticothérapie locale de niveau I ou II a été proposée dans les
formes modérées de pemphigus, en particulier dans le pemphigus
superficiel.
Une étude récente rapporte l’efficacité du propionate de
clobétasol crème (Dermovalt crème) sur les lésions cutanées et
muqueuses dans trois cas de pemphigus vulgaire et quatre cas de
pemphigus superficiel avec cicatrisation des lésions cutanées et
muqueuses en, respectivement, 2 et 4 semaines.
Une rémission
prolongée n’a pu être maintenue que pour quatre des sept
patients.
La corticothérapie locale est également utile dans les
formes localisées de la maladie pour éviter le recours à la
corticothérapie générale.
En cas d’atteinte buccale, les corticoïdes locaux peuvent être utilisés
sous forme de glossettes (Betnevalt glossettes) ou en mélangeant un
dermocorticoïde de niveau I ou II dans une pâte adhésive (Corregat,
Orabaset).
Ces préparations locales peuvent être complétées par
l’utilisation de corticoïdes inhalés (Bécotidet, Béconaset) pulvérisés
sur les gencives et le palais, voire dans certains cas par des injections
intralésionnelles de corticoïdes.
Des bains de bouche avec une
solution contenant un comprimé effervescent à 20 mg de Solupredt
dilué dans de l’eau sont parfois proposés.
Cette solution doit être
recrachée après quelques minutes si l’on veut éviter les effets
secondaires de la corticothérapie générale.
Les corticoïdes locaux ne
sont que peu efficaces sur les lésions oculaires.
En cas d’atteinte
nasale, pharyngée ou oesophagienne, la prescription de corticoïdes
inhalés est souvent utile.
Si les lésions sont limitées, il arrive que le
traitement local soit suffisant, mais son association à un traitement
systémique est le plus souvent nécessaire en cas d’atteinte étendue
ou de lésions cutanées associées.
Dans cette situation, il est
cependant utile de poursuivre la corticothérapie locale car elle
permet une réduction significative des doses de corticoïdes.
* Corticothérapie intralésionnelle :
La corticothérapie intralésionnelle permet d’accélérer la cicatrisation
de certaines lésions de pemphigus.
Elle est surtout employée pour
tenter de cicatriser des lésions muqueuses localisées rebelles au
traitement systémique ou en cas de rechute muqueuse localisée.
C’est le triamcinolone qui est utilisé dilué à 5-10 mg/mL pour les
lésions cutanées et à 10-20 mg/mL pour les lésions muqueuses.
Une
injection superficielle de 0,05 à 0,1 mL est réalisée sous la lésion à
traiter, plusieurs injections étant nécessaires si la lésion est de grande
taille.
Le traitement est répété tous les 7 à 15 jours jusqu’à l’obtention
de la cicatrisation.
L’efficacité du traitement est inconstante et le
traitement doit être interrompu en cas d’inefficacité après trois
injections.
La cicatrisation se fait souvent aux dépens d’une atrophie
cutanée ou muqueuse, cependant acceptable en regard des risques
d’une augmentation du traitement systémique et de la gêne
engendrée par certaines lésions.
* Autres traitements locaux
:
D’autres traitements locaux, tels que la ciclosporine ou la
prostaglandine E2, ont été proposés mais leur utilisation demeure
anecdotique.
La ciclosporine a été utilisée, sous forme de solution
à 100 mg/mL, en bains de bouche de 5 minutes (5 mL par
application) répétés trois fois par jour.
Peu de cas ont cependant été
rapportés et l’intérêt de ce type de traitement n’est actuellement pas
établi.
Son coût est par ailleurs important, compte tenu des
quantités importantes de ciclosporine qui sont nécessaires.
La
prostaglandine E2 a également été utilisée avec succès dans une
forme sévère de pemphigus. Elle était utilisée sous forme de
tablettes de 500 µg à laisser dissoudre dans la bouche deux fois par
jour.
2- Traitements systémiques
:
Ils présentent presque tous des effets secondaires potentiellement
sévères et nécessitent donc une surveillance particulière.
Le très
faible nombre d’études contrôlées rend difficile la détermination
précise de leurs indications.
* Corticothérapie générale :
+ Corticothérapie orale
:
Les corticoïdes étaient initialement utilisés à des doses élevées (de
200 à 400 mg/j) afin d’augmenter les chances de rémission durable.
Une étude récente, randomisée, menée chez 22 patients atteints de
pemphigus vulgaire et de pemphigus superficiel, montre au
contraire qu’un traitement d’attaque de 120 mg de prednisone par
jour ne procure aucun bénéfice à 5 ans par rapport à une dose
d’attaque de 60 mg/j, même si le délai d’obtention de la rémission
est légèrement raccourci.
Comme nous l’avons discuté plus haut,
il n’existe pas d’argument objectif en faveur ou contre l’adjonction
systématique d’un traitement adjuvant (le plus souvent
immunosuppresseur) en première intention.
Plusieurs stratégies thérapeutiques ont été proposées.
Lever a
proposé un protocole adaptant le traitement à la sévérité de la
maladie.
Les formes modérées doivent être traitées par 40 mg de prednisone un jour sur deux, en association avec un traitement
immunosuppresseur, le plus souvent par azathioprine, pris
quotidiennement.
Le traitement est inchangé pendant 1 an, puis la
corticothérapie est progressivement diminuée et interrompue à la
fin de la deuxième année ; l’Imurelt est diminué pendant la
troisième année et arrêté à la fin de la troisième année.
Les patients
présentant une forme étendue ou rapidement progressive de la
maladie doivent être traités par prednisone à forte dose
(200-400 mg) pour une durée de 5 à 10 semaines, la dose étant
ensuite rapidement diminuée à 40 mg/j pendant 1 semaine, puis
30 mg/j pendant une autre semaine, puis 25 mg/j pendant encore
1 semaine.
Le traitement rejoint ensuite celui des formes modérées
(association corticothérapie à jours alternés - azathioprine).
Plus
récemment, Bystryn a proposé un protocole thérapeutique plus
souple tenant compte à la fois de la sévérité de la maladie et de la
réponse au traitement. Dans les formes modérées, le traitement
est essayé à raison de 20 mg/j de prednisone pendant 2 semaines.
En l’absence de réponse ou d’emblée pour les formes sévères, la prednisone est prescrite à la dose de 80-90 mg/j.
En l’absence de
contrôle de la maladie (défini comme l’absence de nouvelle lésion),
la posologie est augmentée de 50 % tous les 4 à 7 jours en passant à
deux prises par jour au-dessus de 120 mg/j.
La dose nécessaire au
contrôle de la maladie est maintenue jusqu’à cicatrisation de 80 à
90 % des lésions, puis diminuée de 50 % tous les 15 jours.
Bystryn
ne recommande pas l’utilisation systématique d’un traitement
adjuvant et réserve sa prescription aux cas de contre-indication
relative ou d’effets secondaires des corticoïdes nécessitant une
réduction de posologie, ainsi qu’aux cas de corticorésistance
(inefficacité des corticoïdes à une dose supérieure à 240 mg/j) ou de
corticodépendance.
Aucune donnée objective ne permet à ce jour de
déterminer quelle stratégie permet le meilleur rapport entre efficacité
et tolérance.
Il a par ailleurs été montré, dans une étude non
contrôlée, que la prednisone entraînerait moins fréquemment de
nécrose de la tête fémorale que la prednisolone.
Dans les schémas thérapeutiques incluant un traitement adjuvant,
la décroissance des corticoïdes est toujours plus rapide que celle du
traitement adjuvant.
En cas de décroissance de ce dernier, la dose de
corticoïdes doit être maintenue pendant 10 à 14 jours.
La survenue
de nouvelles lésions au cours de la décroissance doit faire au
minimum réaliser un pallier dans la décroissance de la
corticothérapie avant d’envisager une réaugmentation des doses à
raison de 25 à 50 % toutes les 1 à 2 semaines jusqu’au nouveau
contrôle de la maladie.
Une nouvelle décroissance peut alors être
tentée.
Les schémas thérapeutiques précédents s’appliquent au pemphigus
vulgaire.
Pour le pemphigus superficiel, il est généralement accepté que le recours à des thérapeutiques moins agressives doit être
proposé au moins dans un premier temps.
Basset-Seguin et al ont
aussi montré l’intérêt de la Disulonet capable de contrôler en
monothérapie des cas de pemphigus superficiels ayant un faible titre
d’autoanticorps circulants.
L’association d’une corticothérapie
locale intensive est certainement utile au contrôle initial de la
maladie.
À l’inverse, certains auteurs défendent la thèse que les
deux formes de pemphigus partagent le même pronostic et
nécessitent le recours aux mêmes doses de corticoïdes.
Pour les
pemphigus médicamenteux ne régressant pas spontanément à l’arrêt
du médicament inducteur ou s’il existe un taux élevé
d’autoanticorps, une autonomisation de la maladie doit être
envisagée et le traitement doit être identique à celui d’un pemphigus
classique.
Dans le pemphigus à IgA, le recours aux corticoïdes n’est
pas toujours nécessaire et un grand nombre de patients peuvent être
contrôlés par une association de Disulonet et d’une corticothérapie
locale forte.
Dans le pemphigus paranéoplasique, les corticoïdes
sont utilisés en association à un traitement immunosuppresseur ou
à une chimiothérapie mais l’évolution est souvent grevée par une corticorésistance des lésions et la gravité des effets secondaires, en
particulier d’origine infectieuse, dues au traitement.
D’autres corticoïdes que la prednisone ou la prednisolone sont
utilisés dans le traitement du pemphigus.
En particulier, dans le
traitement du fogo selvagem, les dermatologues brésiliens utilisent
volontiers le triamcinolone (48 mg/j) ou la bétaméthasone
(9-12 mg/j).
+ Corticothérapie parentérale :
La corticothérapie à forte dose administrée en bolus par voie
intraveineuse a été récemment proposée pour le traitement des
formes résistant à la corticothérapie orale.
La méthylprednisolone (Solu-Médrolt) est utilisée à la dose de 1 g/j en
perfusion intraveineuse sur 2 à 3 heures pendant 5 jours.
Un contrôle
rapide de la maladie par ce type de traitement a été rapporté.
De
plus, une étude rétrospective récente, portant sur 15 cas de
pemphigus vulgaire, montre une augmentation du taux de
rémission à 2 ans chez les patients recevant à la fois un traitement
oral (prednisone 40 mg) et des bolus de Solu-Médrolt, par rapport
aux patients traités uniquement par voie orale.
Utilisés seuls, les bolus de Solu-Médrolt s’accompagnent souvent d’une rechute
rapide de la maladie et nécessitent donc d’être associés à une
corticothérapie orale.
De plus, si des effets secondaires bénins sont
le plus souvent notés chez les patients sans antécédents (insomnie,
troubles de l’humeur, gastrotoxicité, flush, prise de poids), des
risques de complications graves existent sur des terrains fragilisés
(hypertension artérielle, troubles ioniques, infarctus du myocarde,
arythmie et mort subite, pancréatite).
Ce traitement doit donc être
réservé aux formes particulièrement sévères et aux cas de résistance
aux autres traitements.
* Traitements adjuvants :
+ Immunosuppresseurs :
Azathioprine et cyclophosphamide.
Azathioprine et cyclophosphamide sont les deux immunosuppresseurs
les plus employés dans le traitement du pemphigus.
Malgré le nombre d’études examinant l’intérêt de ces molécules en
traitement adjuvant (sept études pour l’azathioprine totalisant
105 patients, cinq études pour le cyclophosphamide totalisant
51 patients), il n’existe pas d’argument définitif permettant
d’affirmer l’intérêt de ces molécules utilisées en première intention
comme traitement adjuvant à la corticothérapie.
Deux études réalisées chez des patients atteints de pemphigus
vulgaire permettent d’envisager sérieusement un effet bénéfique de
l’Imurelt par rapport à la corticothérapie seule, pour l’obtention de
rémission prolongée, la diminution des doses et la survenue d’effets
secondaires des corticoïdes.
La posologie est habituellement
débutée à la dose de 100 mg/j. Les modalités du traitement ne sont
pas codifiées.
Cette dose doit idéalement être adaptée à chaque
patient après détermination du phénotype en thiométhylpurine
transférase.
Une surveillance de la numération de la formule
sanguine et du bilan hépatique est nécessaire sous traitement.
Des
cas ponctuels de succès thérapeutiques, en monothérapie ou en
traitement adjuvant, ont également été rapportés dans le pemphigus
érythémateux et le pemphigus herpétiforme.
En revanche, le seul
essai rapporté dans le pemphigus à IgA s’est soldé par un échec.
De même, l’efficacité du médicament dans le pemphigus
paranéoplasique semble limitée.
Le cyclophosphamide par voie orale ne semble pas pouvoir induire
de rémission en monothérapie dans le pemphigus vulgaire et le
pemphigus superficiel.
En revanche, son efficacité semble réelle dans
le maintien des rémissions à l’arrêt des corticoïdes et comme
traitement adjuvant, y compris dans des cas ayant résisté à
l’azathioprine.
Son efficacité est également rapportée au cours du
pemphigus herpétiforme.
Il est utilisé à la dose de 50 à 150 mg/j
(1-3 mg/kg/j) en traitement d’attaque.
Le cyclophosphamide est couramment considéré comme plus
efficace que l’azathioprine.
Cette idée est fondée sur une étude,
d’interprétation hasardeuse, rapportant quatre rémissions obtenues
sous cyclophosphamide après échec de l’azathioprine.
De plus,
cet effet bénéfique potentiel est à mettre en balance avec le risque
plus élevé d’effets secondaires dus au cyclophosphamide.
Ce
dernier comporte en effet un risque hématologique, un risque de
cystite hémorragique ainsi qu’un risque plus élevé d’infertilité et de
cancer (en particulier de la vessie).
La congélation de sperme avant
l’instauration du traitement est fortement conseillée en cas de
volonté de procréation.
Des études encourageantes semblent indiquer l’intérêt du cyclophosphamide utilisé par voie parentérale en bolus. Cette
voie d’administration diminuerait la toxicité du produit.
Les bolus
d’Endoxant sont souvent associés à des bolus de Solu-Médrolt et
dans tous les cas, à un traitement oral par de faibles doses de
cyclophosphamide et de corticoïdes.
Le protocole proposé par Pasricha et al avec succès dans des cas de pemphigus vulgaire,
foliacé et érythémateux, s’organise en quatre phases :
– la phase 1 comporte l’injection de 100 mg de dexaméthasone en
intraveineuse 3 jours de suite, associée le premier jour à une
injection de 500 mg de cyclophosphamide ; les cures sont espacées
de 2 à 4 semaines en fonction de la réponse et dans l’intercure est
prescrit du cyclophosphamide 50 mg/j per os éventuellement
associé à des corticoïdes ;
– pendant la phase 2, les bolus sont espacés tous les mois pendant
6 à 9 mois ;
– à la phase 3, seul le cyclophosphamide per os est poursuivi
pendant 1 an ;
– enfin, la phase 4 consiste en une diminution progressive du cyclophosphamide.
Seuls neuf cas de pemphigus traités par bolus d’Endoxant sans
bolus de Solu-Médrolt ont été rapportés, avec un succès dans six
cas.
À noter un cas de pemphigus paranéoplasique ayant
répondu initialement à ce protocole thérapeutique.
Au total, si
l’Endoxant en bolus paraît potentiellement intéressant, son
utilisation fréquente en association avec un traitement oral et à des
bolus de Solu-Médrolt ne permet pas d’évaluer pour l’instant son
efficacité propre.
Méthotrexate.
Le méthotrexate proposé dans le traitement du pemphigus vulgaire,
soit en monothérapie, soit comme traitement adjuvant de la
corticothérapie, ne semble pas devoir être retenu dans cette
indication.
En effet, le recours à des doses élevées est le plus souvent
nécessaire et s’accompagne fréquemment de complications
infectieuses sévères et d’un retard à la cicatrisation.
Dans le
pemphigus superficiel, son efficacité comme traitement adjuvant a
été rapportée dans sept cas sur une série de huit pemphigus
érythémateux, mais au prix de complications sévères dans cinq
cas.
De plus, son efficacité est remise en cause dans une série de huit patients atteints de pemphigus endémique, avec un échec
thérapeutique dans cinq cas et un décès par infection.
Cependant,
une étude récente rapporte une efficacité du méthotrexate utilisé à
la dose moyenne de 12,2 mg/semaine dans six cas sur neuf de
pemphigus vulgaires corticorésistants.
À cette dose, aucun effet
secondaire n’est survenu.
D’autres études sont donc nécessaires pour
établir si le méthotrexate, utilisé à faible dose, présente un rapport
bénéfice/risque intéressant dans le traitement du pemphigus.
Ciclosporine.
La ciclosporine est rarement suffisante en monothérapie.
En
revanche, en tenant compte d’une expérience encore limitée, elle
semble efficace en cas de corticorésistance ou de corticodépendance
des lésions.
De plus, son action est plus rapide que celle de
l’azathioprine. Elle est particulièrement indiquée en cas d’anomalies
hématologiques contre-indiquant les autres immunosuppresseurs.
Son utilisation s’accompagne cependant de fréquents effets
secondaires : hypertension artérielle, toxicité rénale, paresthésies,
hypertrichose, gingivite hypertrophique, douleurs musculaires.
Son
efficacité au cours du pemphigus paranéoplasique semble limitée.
Le traitement est habituellement débuté à la dose de 5 mg/kg/j et
ajusté en fonction de la ciclosporinémie, le but étant d’atteindre un
taux plasmatique compris entre 100 et 150 µg/L.
Chlorambucil.
Il est peu utilisé puisque seulement deux cas sont rapportés dans la
littérature.
Utilisé à la dose de 6 mg/j per os, le traitement a été
efficace en association aux corticoïdes, chez des patients ayant
présenté des effets secondaires hépatiques sous
cyclophosphamide.
Mycophénolate mofétil.
Très récemment, une nouvelle molécule a fait son entrée dans le
traitement du pemphigus mais aussi d’autres maladies bulleuses
auto-immunes (pemphigoïde bulleuse, pemphigoïde cicatricielle) et
d’autres maladies inflammatoires (polyarthrite inflammatoire,
pyoderma gangrenosum, maladie de Crohn cutanée, psoriasis).
Il s’agit du mycophénolate mofétil (Cellceptt), mis sur le marché
aux États-Unis en 1995 dans l’indication de prévention du rejet de
greffe rénale.
La molécule agit comme inhibiteur de synthèse des
purines et empêche, par ce biais, la prolifération des lymphocytes B
et T.
Son efficacité, spectaculaire sur les premières études non
contrôlées, a d’abord été mise en évidence en association à la
corticothérapie par Enk et al.
L’intérêt porté à cette nouvelle
molécule repose d’une part sur la relative bénignité des effets
secondaires, ainsi que sur l’espoir, à la lumière des premiers cas
publiés, de pouvoir l’employer en monothérapie, y compris dans
des formes sévères de pemphigus ayant résisté aux autres
traitements.
Les principaux effets secondaires rapportés sont
une intolérance digestive ainsi qu’une toxicité hématologique
(lymphopénie) le plus souvent modérée, réversible et dosedépendante.
Comme pour tout traitement immunosuppresseur, il
semble exister un risque de lymphome à long terme.
Il n’existe en
revanche aucun effet secondaire rénal ou hépatique.
Le traitement
est habituellement prescrit à la dose de 1,5 à 2 g/j, même si des
doses plus élevées semblent parfois nécessaires (2,5-3 g/j).
En
l’absence d’étude contrôlée, la prudence s’impose donc quant à
l’affirmation de l’efficacité du mycophénolate dans le traitement du
pemphigus.
La possibilité de remplacer la corticothérapie par un
traitement présentant peu d’effets secondaires explique l’intérêt
actuellement porté à cette molécule, dont l’évaluation objective est
en cours.
La dose optimale ainsi que la durée et le mode de
décroissance du traitement restent à préciser.
Intérêt de l’association corticothérapie-immunosuppresseur par rapport à
la corticothérapie seule.
Carson et al ont colligé en 1996 l’ensemble des études publiées
depuis 45 ans et conclu que le meilleur traitement du pemphigus
vulgaire repose sur l’association d’une corticothérapie et d’un
traitement adjuvant, à l’exception du méthotrexate qui doit être
évité.
Cependant la nature rétrospective de l’étude, à l’origine de
nombreux biais cités plus haut (diagnostic plus précoce,
corticothérapie mieux conduite), en limite grandement la validité.
Comme nous l’avons dit, en l’absence d’étude contrôlée comparant
de façon prospective un nombre significatif de pemphigus traités
soit par corticothérapie seule, soit par une association corticoïdesimmunosuppresseurs,
il ne peut être apporté de réponse à la
question de savoir si les immunosuppresseurs apportent un
avantage dans la prise en charge du pemphigus, tant en termes de
délais de rémission, qu’en termes de rémission à long terme ou de
diminution des effets secondaires du traitement.
+ Anti-inflammatoires :
Dapsone et sulfamides.
La Disulonet a montré son efficacité dans les pemphigus
superficiels, en particulier dans les formes avec un titre faible
d’autoanticorps ou celles caractérisées histologiquement par une
spongiose à éosinophiles.
Elle peut être essayée dans un premier
temps en monothérapie, puis en association aux corticoïdes et aux
immunosuppresseurs.
Les doses utilisées sont variables d’une
étude à l’autre (de 25 à 200 mg/j).
Du fait des fréquents effets
secondaires à forte dose (hémolyse, hépatite), il paraît raisonnable
de débuter le traitement à 50 mg/j, puis d’ajuster la posologie en
fonction de la réponse.
L’adaptation de la posologie doit tenir
compte du délai d’action de la Disulonet qui est habituellement
inférieur à 15 jours.
Les sulphonamides (sulfapyridine et
sulfaméthoxypyridazine) à la dose de 1,5-2 g/j constituent une
alternative à la Disulonet mais peuvent aussi lui être associés.
Dans
le pemphigus herpétiforme et le pemphigus à IgA, la Disulonet
(100 à 200 mg/j) ou la sulfapyridine (2 g/j) doivent toujours être
utilisées en première intention car elles sont fréquemment
efficaces.
À l’inverse, ces molécules sont rarement actives dans le
pemphigus vulgaire.
Sels d’or.
Bien qu’aucune étude contrôlée n’en apporte la preuve, les sels d’or
semblent efficaces dans le traitement du pemphigus vulgaire et du
pemphigus superficiel, soit en monothérapie dans les formes
limitées, soit comme traitement adjuvant dans les formes sévères.
Leur utilisation est cependant limitée par la fréquence des effets
secondaires et l’absence de forme parentérale disponible en France.
Leur efficacité semble proche de celle des immunosuppresseurs avec
un taux de rémission de 40 à 60 %, mais un délai d’action important
de 6 à 12 semaines.
La voie d’administration intramusculaire semble
être à la fois plus efficace et plus toxique que la voie orale.
Le schéma
thérapeutique suivant est couramment utilisé : une injection test de
10 mg en intramusculaire, une injection de 25 mg 1 semaine plus
tard, puis une injection de 50 mg une fois par semaine.
Les effets
secondaires sont malheureusement fréquents, à type de myélosuppression, toxicité rénale, hépatique et éruptions cutanées
très polymorphes.
Le traitement nécessite donc une surveillance
systématique de la fonction rénale et du sédiment urinaire ainsi que
de la fonction hépatique avant chaque injection.
Per os, les sels d’or
(Auranofint) sont utilisés à la dose de 3 mg deux fois par jour.
Tétracyclines et nicotinamide.
L’efficacité des tétracyclines seules ou en association au nicotinamide
a été rapportée à plusieurs reprises dans des études non contrôlées.
La tétracycline est utilisée à la dose de 500 mg quatre fois par jour et
la minocycline à la dose de 100 mg/j ; le nicotinamide est administré
à raison de 500 mg trois fois par jour.
Une première étude ouverte,
associant tétracycline (ou minocycline en cas d’intolérance
digestive), nicotinamide et corticothérapie locale a rapporté une
efficacité dans cinq cas de pemphigus superficiels sur cinq, et dans
deux cas de pemphigus vulgaires sur six.
L’efficacité de
l’association minocycline-nicotinamide a également été rapportée
dans un cas de pemphigus végétant.
Pour ce qui est de son
utilisation en traitement adjuvant, une étude récente comparant
tétracycline et azathioprine semble indiquer une mise en rémission
plus rapide avec la tétracycline.
Antipaludéens de synthèse (APS).
Quelques études anciennes rapportent l’efficacité des antipaludéens
de synthèse (chloroquine, hydroxychloroquine) dans le traitement
du pemphigus superficiel.
La publication récente de trois cas de pemphigus superficiels corticorésistants ayant répondu en plusieurs
mois aux APS (hydroxychloroquine 200 mg/j) va dans le même
sens.
Dans la mesure où il s’agissait de pemphigus photoaggravés, l’effet bénéfique du traitement dans ces observations
pourrait passer par ses propriétés photoprotectrices.
Colchicine.
L’efficacité de la colchicine en monothérapie a été rapportée dans
trois cas de pemphigus à IgA à la dose de 1,5 mg/j.
Rétinoïdes.
L’intérêt des rétinoïdes dans le pemphigus a été envisagé dans deux
circonstances : le pemphigus végétant et le pemphigus à IgA.
En
effet, l’efficacité de l’étrétinate (50-75 mg/j) a été rapportée dans trois
cas de pemphigus végétant, soit en monothérapie, soit en traitement
adjuvant.
Son action spécifique sur les lésions végétantes a été
notée dans un cas où les corticoïdes avaient permis la cicatrisation
des lésions érosives et bulleuses.
L’efficacité de l’étrétinate a
également été rapportée dans quelques cas de pemphigus à IgA.
Thalidomide.
Une étude pilote récente nécessitant d’être complétée du fait de
ses limites méthodologiques (petite série, étude ouverte non
contrôlée, traitements associés variés), suggère que le thalidomide
pourrait être proposé dans le traitement des pemphigus muqueux peu
évolutifs à la dose 100 à 200 mg.
+ Immunomodulateurs :
Plasmaphérèses.
Conceptuellement, la plasmaphérèse paraît satisfaisante dans le
traitement du pemphigus puisqu’elle consiste, par des techniques
d’échange plasmatique, à éliminer les anticorps à l’origine de la
maladie.
Cependant, son utilisation est limitée par des
phénomènes de régulation immunitaire à l’origine d’un pic de
production d’Ig en réponse à la déplétion engendrée par le
traitement.
Ce pic peut cependant être inhibé par l’utilisation de
traitements immunosuppresseurs.
L’efficacité de la plasmaphérèse
relève donc d’un équilibre entre déplétion et néosynthèse des
anticorps pathogènes, équilibre qui dépend de la fréquence des
séances, de la quantité d’anticorps épurés ainsi que du traitement
immunosuppresseur associé.
Les premières études, réalisées sur un
nombre limité de patients, semblaient montrer que la plasmaphérèse
était capable de diminuer significativement le taux d’anticorps
circulants et d’améliorer l’état clinique de patients présentant une
maladie sévère et corticorésistante.
L’illustration de l’effet rebond a
été apportée en 1988 par la réalisation d’une étude randomisée
comparant la corticothérapie seule à un traitement par corticoïde et
plasmaphérèse.
Contrairement à une étude non contrôlée
antérieure se différenciant de la précédente par l’adjonction
d’immunosuppresseurs, l’effet bénéfique de la plasmaphérèse n’a
pu être mis en évidence.
Une seconde étude contrôlée est venue
confirmer cette impression en montrant qu’un traitement par
plasmaphérèse (trois séances par semaine), corticoïdes et azathioprine ou cyclophosphamide, augmentait significativement la
décroissance du titre des anticorps anti-SIC et permettait un contrôle
plus rapide de la maladie.
Il apparaît donc nécessaire de toujours
associer un traitement immunosuppresseur pour prévenir l’effet
rebond.
L’intérêt d’échanger des grands volumes de plasma a
également été rapporté.
Une étude non contrôlée portant sur huit
patients semble de plus indiquer un intérêt potentiel à pratiquer la
plasmaphérèse au long cours à raison de une à deux séances par
mois, tout en maintenant le traitement immunosuppresseur.
Il faut
cependant noter que la plasmaphérèse n’est pas efficace chez tous
les patients, puisque dans l’étude de Tan-Lim, trois malades sur 11
produisaient plus de néoanticorps que le traitement n’en éliminait,
et ce malgré l’adjonction d’un traitement immunosuppresseur.
Ce
fait illustre la nécessité d’optimiser les traitements visant à contrôler
l’effet rebond induit par la plasmaphérèse.
Les complications du
traitement doivent également être prises en compte.
Des effets
secondaires bénins surviennent dans plus d’un tiers des cas,
particulièrement en cas d’utilisation de plasma comme liquide de
substitution : fièvre, frissons, hypotension, réaction allergique.
Des
complications plus graves peuvent également survenir : troubles
hémodynamiques avec oedème pulmonaire, choc, thrombopénie ou
déplétion en facteurs de la coagulation avec complications
hémorragiques, et surtout risque infectieux à l’origine de trois décès
sur la série de 22 patients rapportée par Guillaume et al.
En
conclusion, la plasmaphérèse couplée à un traitement
immunosuppresseur apparaît comme un moyen efficace pour le
contrôle de pemphigus résistant aux traitements conventionnels.
Cependant, la lourdeur de la méthode, son coût et ses complications
limitent ses indications qui restent en pratique exceptionnelles.
Plus récemment, les techniques d’immunoaphérèse ou
d’immunoadsorption spécifique des IgG sur différents substrats
(tryptophane, phénylalanine, Ig de mouton anti-IgG humaines) ont
été appliquées à quelques cas de pemphigus et pourraient constituer
une amélioration de la technique initiale d’échange plasmatique.
L’utilisation avec succès de cette technique dans un cas de
pemphigus paranéoplasique pourrait constituer un espoir dans ce
type de pemphigus où les autres traitements se sont montrés jusqu’à
présent peu efficaces. Photochimiothérapie extracorporelle.
La photochimiothérapie extracorporelle (PCE) est une technique
récente consistant à exposer aux UVA, dans un système
extracorporel, les globules blancs des patients après ingestion d’un
agent photosensibilisant type psoralène.
Les cellules sont ensuite
réinjectées.
Le mécanisme d’action des UVA reste à déterminer et
pourrait relever à la fois d’une photo-inactivation des cellules
irradiées et d’une réponse immune induite par la réinjection de ces
cellules.
Une étude récente menée chez 16 patients rapporte une
bonne faisabilité et une bonne tolérance de la technique.
Le
traitement habituel consiste en des séances de 4 h/j, réalisées 2 jours
de suite toutes les 4 semaines.
Son efficacité a été rapportée dans
des cas résistants aux thérapeutiques classiques, sans qu’il soit
pour l’instant possible de définir la place de ce nouveau traitement
dans la prise en charge du pemphigus.
L’efficacité de la PUVAthérapie rapportée dans quelques cas de pemphigus à IgA
relève probablement du même mécanisme.
Gammaglobulines intraveineuses.
Un certain nombre d’études ouvertes ou de cas cliniques permettent
d’envisager une efficacité des Ig polyvalentes à forte dose, comme
traitement adjuvant des pemphigus vulgaire et foliacé.
À ce jour,
cependant, aucune étude randomisée ne permet de définir de façon
fiable la place de ce traitement dans la prise en charge du
pemphigus.
Certains échecs du traitement ont également été
rapportés.
Les Ig en intraveineuse sont utilisées à la dose de
2 g/kg, répartis soit sur 2 jours, soit sur 5 jours.
Une étude récente a
montré que leur utilisation discontinue s’accompagnait de rechute
avec épuisement de l’effet thérapeutique rendant donc préférable
leur utilisation en perfusions mensuelles, la durée du traitement
restant à définir.
Le traitement nécessite certaines précautions
(contrôle des fonctions rénales et hépatiques, de la numération,
recherche de déficit en IgA, d’un facteur rhumatoïde et d’une
cryoglobulinémie).
Les effets secondaires ne sont pas rares,
notamment des méningites aseptiques, mais sont le plus souvent
bénins.
Rappelons le risque anaphylactique chez les patients
porteurs d’anticorps anti-IgA, ainsi que le risque d’exposition aux
produits dérivés du sang, les Ig intraveineuses provenant d’un pool
de 10 000 à 20 000 donneurs.
Enfin, le coût très élevé du traitement
doit en limiter les indications.
+ Mesures associées
:
Un soin particulier doit être apporté au maintien d’un équilibre
nutritionnel et hydroélectrolytique satisfaisant, du fait de la gêne à
l’alimentation occasionnée par les lésions muqueuses, et d’autre part
des pertes caloriques et protéiques en cas de lésions cutanées
étendues.
En effet, la dénutrition entraîne un retard à la cicatrisation
et favorise les surinfections.
Des soins locaux adaptés aux lésions
cutanées (antiseptiques et asséchants) sont également prescrits en se
méfiant de leur causticité éventuelle.
Les mesures habituelles
associées à la corticothérapie générale sont mises en oeuvre (régime peu salé, traitement vitaminocalcique éventuellement complété par
des diphosphonates en fonction des données de l’ostéodensitométrie,
supplémentation potassique).
En cas d’atteinte buccale, une hygiène locale stricte est nécessaire
comportant la réalisation de bains de bouche avec des antiseptiques,
dilués afin de minimiser leur causticité.
Les dentiers devront être
soigneusement ajustés afin de prévenir les traumatismes, de même
que le recours à une alimentation mixée.
En cas de gingivite érosive,
un détartrage des collets dentaires est souhaitable.
Pour les lésions
très douloureuses gênant l’alimentation, l’utilisation d’anesthésiques
locaux permet le maintien d’un bon état nutritionnel.
La Xylocaïnet
est la plus efficace mais comporte l’inconvénient d’entraîner une
agueusie.
En cas d’atteinte oculaire, le recours aux larmes artificielles
et aux pommades ophtalmiques à la vitamine A est souvent
nécessaire, ainsi que le traitement local des surinfections.
C - INDICATIONS :
1- Règles générales d’utilisation :
La corticothérapie générale est la plus habituellement prescrite dans
le traitement des malades atteints de pemphigus.
L’amélioration du
pronostic de la maladie depuis 20 ans est principalement liée à
l’amélioration de la prise en charge des complications liées au
traitement et en particulier celles engendrées par la corticothérapie
générale.
La surveillance de ces complications tout au long du
traitement est donc un élément fondamental afin de mettre en oeuvre
les mesures préventives et éventuellement curatives des
complications iatrogènes.
Le choix du traitement se fait en fonction :
– du type de pemphigus ;
– de l’étendue des lésions cutanées ou muqueuses ;
– de la gêne fonctionnelle ;
– du taux d’anticorps antiépiderme circulants ;
– du terrain (âge, tares sous-jacentes...).
Les recommandations pour l’utilisation de ces traitements fournies
par Bystryn sont les suivantes.
2- Indications en fonction du type de pemphigus :
* Pemphigus vulgaire et végétant :
Les formes localisées peuvent être traitées initialement par dermocorticoïdes ou corticothérapie intralésionnelle.
En cas d’échec
ou dans les formes muqueuses pures sans atteinte cutanée, les
corticoïdes sont débutés à dose modérée, par exemple selon le
protocole de Lever faible (prednisone 40 mg un jour sur deux +
Imurelt 100 mg/j) qui trouve ici une de ces meilleures indications.
Pour les formes étendues de la maladie, une hospitalisation est le
plus souvent souhaitable afin d’instaurer une corticothérapie
générale à forte dose.
Si la décision est prise d’instaurer un
traitement immunosuppresseur, l’azathioprine peut être proposée en
première intention car elle présente probablement le meilleur
rapport bénéfice potentiel/risque.
L’utilisation de ciclosporine ou
d’Endoxant peut constituer une alternative.
Dans les formes sévères
peuvent également se discuter des bolus de Solu-Médrolt ou des
plasmaphérèses, tandis que la photochimiothérapie et les Ig
polyvalentes sont d’indication exceptionnelle.
* Pemphigus superficiel :
Les formes localisées ou peu étendues peuvent être traitées par dermocorticoïdes associés à la Disulonet.
Pour les formes étendues,
une hospitalisation est souhaitable afin d’instaurer une
corticothérapie éventuellement associée à un traitement adjuvant par Disulonet et/ou tétracyclines.
Comme pour le pemphigus vulgaire,
le débat reste entier quant à l’utilisation systématique
d’immunosuppresseurs (azathioprine).
En cas de résistance au
traitement initial, l’utilisation de plasmaphérèses, d’Ig polyvalentes,
de ciclosporine ou de bolus d’Endoxant peut être discutée.
* Pemphigus herpétiforme :
Le pemphigus herpétiforme répond habituellement bien à la Disulonet seule ou en association à des dermocorticoïdes.
En
l’absence de réponse, le traitement rejoint celui du pemphigus
superficiel.
* Pemphigus médicamenteux :
Le traitement repose sur l’arrêt du médicament causal ainsi que sur
une corticothérapie locale et éventuellement générale,
habituellement utilisée à plus faible dose que dans les formes
idiopathiques.
En l’absence de réponse, les pemphigus
médicamenteux doivent être traités comme des pemphigus autoimmuns
en évitant cependant la Disulonet et les sulfamides qui
contiennent des groupements soufrés potentiellement inducteurs.
Les autres médicaments soufrés sont également contre-indiqués.
* Pemphigus à IgA :
Comme dans la pustulose sous-cornée, le médicament le plus
constamment efficace est la Disulonet, habituellement associée aux
dermocorticoïdes, avec cependant des cas de résistance, en
particulier en cas d’association à une gammapathie. Les rétinoïdes,
la colchicine, la photothérapie ou les corticoïdes per os peuvent alors
être proposés.
* Pemphigus paranéoplasique
:
Le traitement de la tumeur ou de l’hémopathie associée constitue le
premier volet du traitement mais est rarement suffisant (sauf en cas
de tumeur bénigne, de type thymome ou tumeur de Castleman).
Un
traitement spécifique du pemphigus visant à éteindre le processus
auto-immun est toujours associé, mais la maladie peut se montrer
particulièrement réfractaire à tous les traitements utilisés.
Les
corticoïdes n’apportent le plus souvent qu’une amélioration partielle
des lésions et sont souvent peu efficaces sur les lésions buccales.
Parmi les différents traitements adjuvants, la ciclosporine est
habituellement proposée en première intention, tout du moins pour
les cas sévères.
D - AVENIR THÉRAPEUTIQUE
:
Les connaissances acquises dans la physiopathologie du pemphigus
(caractérisation de l’antigène, de la réponse B et de la réponse T,
exploration des mécanismes pathogènes) laissent entrevoir des
utilisations possibles d’une immunothérapie spécifique : destruction des cellules B autoréactives in vivo par des antigènes recombinants
couplés à des toxines cytotoxiques, immunoadsorption
spécifique des autoanticorps par affinité pour l’antigène
recombinant, déviation de la réponse Th2 responsable de la
production d’IgG4 par l’utilisation de cytokines Th1 ou simple
inhibition de la prolifération T par l’IL10, utilisation d’inhibiteurs de
protéases.
Plus simplement, la découverte de molécules actives sur
la maladie, mais présentant moins d’effets secondaires que les
corticoïdes, permettrait de diminuer la mortalité encore liée
essentiellement aux complications du traitement.
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