* Du fait de la nécessaire "autonomisation métabolique" du nouveau-né et des agressions dont il peut être victime, la période néonatale est particulièrement propice à la survenue d'un ictère.

* La principale caractéristique de l'ictère à cet âge est d'être à bilirubine non conjuguée ce qui expose au risque d'une toxicité neurologique qu'il convient de prévenir.

* La multiplicité des causes, rentrant cependant dans quatre grandes catégories (hémolytique, infectieuse, cholestatique, métabolique) impose une démarche diagnostique cohérente. Celle-ci centrée sur l'anamnèse et l'examen clinique, est associée à une prise en charge symptomatique adaptée à la gravité de la situation (photothérapie, perfusion d'albumine) qui rend maintenant exceptionnelle la pratique de l'exsanguinotransfusion.

* La survenue précoce d'un ictère, avant la 24e heure de vie est a priori le gage d'une gravité étiologique et pronostique d'autant plus que l'enfant est né prématurément.

* Le diagnostic d'ictère simple du nourrisson, même s'il est de loin le plus fréquemment rencontré, ne peut être retenu qu'au terme d'un enquête clinique exhaustive, et doit donc n'être considéré que comme un diagnostic d'élimination.

* La persistance d'un ictère au-delà de la première semaine de vie nécessite la reprise de son diagnostic étiologique centré sur:

- l'existence ou non d'une hépatomégalie.

- le caractère conjugué (cholestase) ou non de la bilirubinémie.

- l'analyse échographique du foie et des voies biliaires.

Physiopathologie :

Métabolisme de la bilirubine :

* La production accrue de bilirubine se fait:

- par une hémolyse (1g d'Hb produit 34mg de bilirubine) physiologique importante, pouvant être exagérée par une pathologie intercurrente (infection, résorption d'hématome).

- par une destruction de l'hème non érythropoïétique augmentée.

* La bilirubine non conjuguée, liposoluble, passe spontanément au travers des membranes cellulaires et circule, fixée à l'albumine, de façon non spécifique et réversible.

Une acidose, la présence de médicaments se fixant également sur l'albumine (diazépam, aminosides, caféine, furosémide), une hypoalbuminémie sont des facteurs aggravants, par la défixation de la bilirubine et l'augmentation de sa fraction "dangereuse".

* La conjugaison hépatique de la bilirubine par la glycuronyltransférase permet, en la rendant hydrosoluble, son élimination biliaire; l'activité de cette enzyme est dépendante de la maturation hépatique, mais aussi des modifications de la vascularisation en période néonatale (disparition de l'apport oxygéné de la veine ombilicale).

* L'existence d'un cycle entéro-hépatique permet parfois la réabsorption de la bilirubine déconjuguée dans la lumière intestinale:

- pullulation bactérienne.

- stase digestive.

Particularités chez le nouveau-né :

Les particularités du métabolisme de la bilirubine chez le nouveau-né expliquent les dangers et la fréquence de l'ictère en période néonatale.

Le danger est représenté:

- par la rapidité d'évolution de l'hyperbilirubinémie, en particulier en cas d'ictère pathologique.

- par la perméabilité de la barrière hémo-encéphalique à la bilirubine non conjuguée.

- qui menacent le nouveau-né d'ictère "nucléaire".

Celui-ci ne doit plus se voir, et les moyens de prévention doivent être mis en œuvre pour l'éviter car les séquelles sont irréversibles.

Ictère "nucléaire"

Le tableau neurologique d'ictère "nucléaire" associe:

- une hypertonie axiale avec paroxysmes en opisthotonos.

- une dystonie des membres avec mouvements choréo-athétosiques.

- des troubles de l'oculomotricité, avec paralysie de la verticalité (regard en coucher de soleil).

- des crises convulsives.

Éléments du diagnostic :

EXAMEN CLINIQUE :

L'examen clinique est fondamental, mais souvent insuffisant, car il ne permet pas de juger de l'intensité de l'ictère, à sa phase initiale ou, en cas d'hémolyse brutale, en raison d'une sous-estimation habituelle.

Un ictère débutant précocement, avant la 24e heure, a toute chance d'être pathologique et d'évoluer dangereusement.

Il est important de rechercher:

* des signes d'hémolyse pathologique:

- une pâleur, avec reflet ictérique.

- une anasarque fœto-placentaire (œdèmes généralisés, épanchements séreux, ascite).

- une hépatomégalie ou une hépato-splénomégalie (hématopoïèse extra-médullaire).

- une hémoglobinurie avec urines rouges, laquées.

* l'existence de signes d'infection (voir question).

* un retentissement neurologique éventuel, en s'inquiétant d'une hypotonie (habituelle) mais surtout d'une excitation ou d'une hypertonie, de mauvais pronostic.

ANAMNÈSE :

Le retard des signes cliniques impose de repérer avant la naissance les situations qui exposent au risque d'ictère grave.

* Dans l'anamnèse d'une incompatibilité sanguine fœto-maternelle, il faut rechercher les éléments suivants:

- groupe ABO et rhésus de la mère ainsi que du père.

- nombre de grossesses et groupe sanguin des enfants.

- notion d'une transfusion sanguine antérieure.

- résultats des recherches d'agglutinines irrégulières effectuées en cours de grossesse.

- mesures prophylactiques prises antérieurement, en cas d'incompatibilité rhésus et taux des agglutinines irrégulières.

* Il faut rechercher les infections materno-fœtales suivantes:

- en cours de grossesse (risque d'embryofœtopathie).

- au moment de l'accouchement (infection bactérienne).

* L'évaluation de l'intensité d'une souffrance fœtale aiguë, majorant l'hémolyse, se fait à partir des éléments suivants:

- déroulement du travail et de l'accouchement.

- drogues employées au cours de l'accouchement (surtout en cas d'anesthésie générale).

- prématurité.

- score d'APGAR, température, pH.

* Il faut reprendre les éléments cliniques du début en précisant:

- l'heure postnatale d'apparition.

- la rapidité d'évolution.

- la coloration des urines et des selles.

- le type d'alimentation.

Examens complémentaires :

Quelques examens complémentaires, toujours possibles en urgence, sont nécessaires à l'évaluation correcte de l'ictère:

- NFS et réticulocytes.

- groupe sanguin et rhésus.

- test de Coombs direct.

- bilirubinémie totale et conjuguée.

- bilirubine intra-érythrocytaire (BIE) et/ou bilirubinémie non liée.

- albuminémie et, éventuellement, index de saturation.

Quatre situations peuvent être schématiquement rencontrées: l'ictère hémolytique, l'ictère infectieux, l'istère "simple"et l'ictère néonatal prolongé.

Ictère hémolytique :

L'ictère hémolytique est habituellement précoce:

- débutant avant la 24e heure, fonçant rapidement.

- s'accompagnant d'une pâleur, d'une hépato-splénomégalie.

- les urines sont claires (parfois foncées en cas d'hémolyse brutale); la coloration des selles est normale.

La NFS montre:

- une anémie (à interpréter en fonction des normes du nouveau-né).

- avec une hyperréticulocytose et même une érythroblastose.

Le risque d'ictère grave est majeur.

INCOMPATIBILITE RHÉSUS :

Incompatibilité anti-D :

L'enfant est rhésus positif et la mère rhésus négatif.

Le test de Coombs est toujours positif, traduisant la présence d'anticorps anti-D d'origine maternelle, immuns, de type IgG, ayant franchi la barrière placentaire.

Incidence et circonstances d'allo-immunisation rhésus :

L'incidence globale de l'incompatiblité rhésus est de 4 pour 1000.

Les circonstances d'allo-immunisation rhésus sont:

* transfusion hétérorhésus.

* greffe d'organe.

* passage de sang fœtal chez la mère:

- fausse couche.

- grossesse extra-utérine.

- décollement prématuré du placenta.

- métrorragies.

* techniques d'exploration fœtale:

- amniocentèse.

- prélèvement des villosités choriales.

Exsanguinotransfusion :

* Le traitement de choix qui s'impose est l'exsanguinotransfusion (EST):

- immédiatement si l'enfant naît ictérique (bilirubinémie supérieure à 70µmol/l), ou anémique, car l'hémolyse est certainement très importante.

- en fonction des chiffres de bilirubinémie et de leur vitesse d'ascension à interpréter en fonction de l'âge gestationnel et de l'âge postnatal.

- en urgence pour un taux maximal de bilirubinémie de 350µmol/l, ou d'une bilirubine intra-érythrocytaire (BIE) de 17µmol/l.

* L'EST se fait en sang O rhésus négatif (non forcément isogroupe) par voie ombilicale (cathéter veineux) avec échange de la valeur de deux masses sanguines pour obtenir une épuration de plus de 80%.

* L'intérêt de l'EST est multiple:

- épuration de la bilirubinémie circulante.

- apport de sites libres d'albumine (EST en sang total).

- élimination des anticorps maternels hémolysants, fixés sur les GR ou circulants.

- apport de GR non isogroupe (rhésus négatif) non accessible aux hémolysines.

- correction de l'anémie (EST "positive").

* L'EST peut être renouvelée, en cas de besoin, mais cette technique doit rester d'utilisation exceptionnelle, en raison des risques encourus:

- thrombose vasculaire à partir de la veine ombilicale.

- hypocalcémie due à l'ACD (à prévenir systématiquement).

- thrombopénie post-transfusionnelle.

- entéropathie vasculaire (imposant un arrêt de l'alimentation d'au moins 24 heures).

- infection (à point de départ ombilical).

Traitement préventif :

Le traitement préventif de cette immunisation consiste en l'injection systématique, chez toute femme rhésus négatif, dans les 48 heures suivant un accouchement ou une interruption de grossesse de gammaglobulines anti-D (2ml).

Incompatibilité dans un sous-groupe rhésus :

Un enfant rhésus positif peut subir l'action hémolysante d'anticorps maternels, pourtant rhésus positif, dans la mesure où le caractère rhésus positif ne détermine que la présence du D.

Il peut exister une incompatibilité dans les sous-groupes Ee ou Cc (par exemple un anti-E d'une mère ee, ou anti-C d'une mère cc).

La positivité constante du test de Coombs est un élément capital du diagnostic.

L'évolution est comparable à l'incompatibilité rhésus classique, habituellement avec un degré de gravité moindre.

INCOMPATIBILITE ABO :

Il s'agit le plus souvent d'une situation dans laquelle la mère est de groupe O, et le nouveau-né de groupe A ou B.

* L'hémolyse est souvent moins marquée, mais surtout retardée, pouvant atteindre, à la différence de l'incompatibilité rhésus, le nouveau-né premier né.

* Le test de Coombs est souvent négatif, mais la recherche d'anticorps par élution permet d'en faire le diagnostic dans la grande majorité des cas.

* Les anticorps maternels ne sont pas "naturels" (anti-A ou anti-B de classe IgM) mais "immuns", acquis lors d'une transfusion (exceptionnel actuellement) ou d'un contact antérieur avec l'antigène.

AUTRES HEMOLYSES :

* Les déficits enzymatiques du globule rouge (G6PD, PK) peuvent se révéler par une hyperhémolyse néonatale, et leur diagnostic repose sur le dosage de leur activité (avant toute transfusion). L'importance de l'hémolyse est variable, et si le recours à l'EST est exceptionnel dans ces cas les mesures symptomatiques de traitement de l'ictère sont nécessaires.

* La microsphérocytose héréditaire, ou maladie de Minkowski-Chauffard, donne un tableau similaire, mais en l'absence d'antécédents familiaux, le diagnostic ne peut être fait en période néonatale en raison du faux négatif des tests d'hémolyse en solution hypotonique.

* Les maladies de l'hémoglobine (thalassémie et drépanocytose) n'ont pas de révélation néonatale du fait de l'importance du contingent d'hémoglobine F.

Ictère infectieux :

INFECTION NEONATALE :

Tableau clinique :

L'ictère est d'apparition plus ou moins précoce, et se caractérise par le fait qu'il est souvent mixte (bilirubine libre et conjuguée).

Le tableau clinique est avant tout celui de l'infection néonatale, dont il peut être l'élément révélateur (voir question).

Traitement :

Le traitement est complexe car tous les facteurs de risque s'additionnent:

* traitement antibiotique à large spectre, secondairement adapté.

* correction des troubles métaboliques aggravant le catabolisme (acidose, hypothermie, hypoxie).

* maintien d'une albuminémie correcte par des perfusions d'albumine humaine:

- pour maintenir les sites de transport de la bilirubine.

- pour tenter de diminuer ainsi le passage intracellulaire (effet d'abaissement de la BNL).

* photothérapie (UV 460 nm):

- modifiant la configuration de la molécule de bilirubine en créant un photo-isomère extériorisant des groupements hydrophiles permettant la solubilisation de la molécule en phase aqueuse (élimination urinaire).

- nécessitant l'occlusion des yeux en raison d'un risque d'atteinte rétinienne.

- nécessitant l'augmentation des apports hydriques en raison de l'accroissement des pertes cutanées et digestives (diarrhée liée à une inhibition de la lactase intestinale par les produits de dégradation de la bilirubine).

* exsanguinotransfusion parfois, qui aura dans ce contexte l'avantage de corriger les troubles de l'hémostase (CIVD) associés à ce tableau d'infection grave.

INFECTIONS VIRALES OU PARASITAIRES :

Une infection virale (CMV, rubéole, herpès, Echovirus, virus Coxsackie), ou parasitaire (toxoplasmose), responsable d'une fœtopathie ou d'une embryo-fœtopathie, est souvent responsable d'un ictère qui n'est qu'un élément d'un tableau plus complexe associant :

- retard de croissance intra-utérin.

- syndrome dysmorphique, microcéphalie.

- hépatosplénomégalie.

- purpura, éruption.

Ictère "simple" :

DIAGNOSTIC D'ÉLIMINATION :

Ce diagnostic ne peut être évoqué qu'après élimination des causes précédentes, et ne doit être en aucun cas un diagnostic de facilité, ce d'autant que le qualificatif de "physiologique" lui est parfois à tort accordé.

Un certain nombre de nouveau-nés, et ce d'autant qu'ils sont prématurés, peuvent présenter un ictère dont la caractéristique est sa "bénignité":

- apparition retardée au 2e ou 3e jour de vie.

- évolutivité lente et amplitude faible dépassant rarement 200µmol/l.

- absence d'anomalie biologique (pas d'anémie, d'incompatibilité, test de Coombs négatif).

- absence de toute anomalie clinique (hépatomégalie ou splénomégalie, infection, SFA, hémolyse...).

- urines claires, traduisant le défaut de conjugaison.

- selles de coloration normale, éliminant une cholestase.

SURVEILLANCE ET TRAITEMENT :

* Une surveillance s'impose malgré tout, notamment chez les enfants de petit poids, prématurés, ou présentant un facteur de risque pouvant en augmenter l'amplitude.

* Le traitement par une photothérapie discontinue (parfois associée à une perfusion d'albumine) est le plus souvent suffisant; sa durée dépendra de l'évolution de la bilirubinémie.

* L'utilisation de clofibrate (Lipavlon*), inducteur enzymatique stimulant la glycuronyltransférase permet efficacement, en dose unique (50mg/kg) de diminuer l'amplitude d'une hyperbilirubinémie (non conjuguée) en en favorisant la conjugaison et l'élimination urinaire.

Ictère néonatal prolongé :

Il n'y a en général plus, à cet âge, de risque d'ictère nucléaire et donc de risque d'EST.

L'ictère dit simple décroît en une dizaine de jours, et le problème se pose devant la persistance ou la réapparition d'un ictère chez un enfant dont la période néonatale initiale n'a posé aucun problème.

La démarche diagnostique est fondée sur l'examen clinique et le caractère conjugué, ou non, de la bilirubine.

ICTÈRE A BILIRUBINE NON CONJUGUEE :

La bilirubine est exclusivement, ou en grande majorité, non conjuguée, pouvant être la traduction de la persistance d'une hémolyse subaiguë, le plus souvent en rapport avec une incompatibilité ABO.

Le plus souvent cette hyperbilirubinémie libre est strictement isolée, et l'examen clinique tout à fait normal, sans anémie, sans hépatomégalie ni splénomégalie, avec des selles normalement colorées et des urines claires:

* l'ictère au lait de mère doit alors être évoqué, si l'enfant est allaité par sa mère, dont le lait contient une lipoprotéine lipase entraînant une libération excessive d'acides gras maintenant inhibée la glycuronyltransférase, prolongeant ainsi l'ictère "physiologique". L'arrêt temporaire de l'allaitement maternel ou le chauffage du lait à 56°C entraînent une diminution de l'ictère qui, en faisant la preuve de son origine, autorise la reprise de l'allaitement sans autre contrôle.

* ce peut être également le mode de révélation d'autres pathologies:

- maladie de Gilbert (antécédents familiaux).

- hypothyroïdie congénitale (en fait bilirubinémie souvent mixte).

- maladie de Crigler et Najjar (plus qu'exceptionnelle).

- sténose du pylore (survenant chez un enfant porteur d'une maladie de Gilbert?).

ICTÈRE A BILIRUBINE CONJUGUEE OU MIXTE :

Cholestase du nourrisson :

* Il s'agit alors d'une cholestase du nourrisson, dont le diagnostic repose sur la constatation:

- d'une hépatomégalie plus ou moins volumineuse et dure, selon son origine extrahépatique ou intrahépatique.

- et d'une décoloration partielle ou complète des selles.

* L'échographie hépatique est devenue un élément important du diagnostic et le recours à des techniques plus lourdes (biopsie, opacification) est rare.

Cholestase "extra"-hépatique :

On retrouve une hépatomégalie dure, une cholestase complète, des selles complètement décolorées, des urines foncées.

Atrésie des voies biliaires:

* avec une incidence de 1 pour 10000 naissances, c'est la plus fréquente des causes de cholestase néonatale.

* son diagnostic est à évoquer en premier lieu, jusqu'à preuve du contraire, en raison de la nécessité impérative d'un traitement chirurgical précoce (avant le 45e jour).

* la cholestase est complète (selles complètement décolorées) et le reste, mais l'hyperbilirubinémie n'est pas toujours très importante. Le foie est gros et dur, et les signes d'hypertension portale sont souvent d'apparition rapide.

* l'échographie peut être faussement rassurante car à cet âge les voies biliaires normales ne sont pas visibles et dans l'atrésie des voies biliaires, elles sont atrésiques et exceptionnellement s'accompagnent de kystes visibles.

* il peut exister un syndrome malformatif associé (situs inversus, polysplénie en écho) de mauvais pronostic.

* la dérivation bilio-digestive par hépato-porto-entérostomie (intervention de Kasaï) permet, dans une minorité de cas, de lever la cholestase et en tout cas de la limiter, au moins pour un temps, permettant de conduire ces enfants à une transplantation hépatique dans de meilleures conditions de croissance nutritionnelle.

* Son origine peut être une anomalie des voies biliaires (kyste du cholédoque, perforation des voies biliaires...).

Cholestase "intra"-hépatique :

La cholestase "intra"-hépatique se caractérise par une hépatomégalie moins dure, moins volumineuse, une cholestase partielle.

Les étiologies sont:

* avec syndrome malformatif: syndrome d'Alagille (souffle de sténose pulmonaire, embryotoxon, anomalies vertébrales, faciès particulier).

* dans un contexte infectieux: infection urinaire (colibacille); fœtopathie (TORSCH); hépatites néonatales à cellules géantes.

* maladies métaboliques: galactosémie; tyrosinémie; intolérance héréditaire au fructose.

* anomalies endocriniennes: panhypopituitarisme; déficit en cortisol (hypoglycémie); hyperplasie congénitale des surrénales.

* maladies d'origine génétique: déficit en alpha-1-antitrypsine (absence de pic sur l'électrophorèse des protides); maladie de Niemann-Pick; mucoviscidose; syndrome de Zellweger.

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