Paraplégies d’origine toxique, nutritionnelle et métabolique :

A - Lathyrisme :

C’est une paraplégie spastique observée en milieu tropical et liée à la consommation du pois chiche : Lathyrus sativus.

Le lathyrisme est endémique en Inde, au Népal, au Bengladesh et en Éthiopie.

Il est plus fréquent chez les femmes que chez les hommes et atteint l’enfant, l’adolescent ou l’adulte jeune.

Il est observé dans les classes sociales les plus pauvres qui consomment le pois chiche au moment de sa récolte, ce qui rend compte de sa survenue par épidémie.

Le tableau est celui d’une paraparésie spastique d’installation aiguë, subaiguë ou chronique.

Le plus souvent la paraparésie s’installe après une chute survenue au décours de l’ingestion d’une grande quantité de pois chiches.

Les symptômes initiaux sont des crampes des mollets, une lourdeur des membres inférieurs, des envies impérieuses d’uriner. Les membres supérieurs sont respectés.

À l’examen, la spasticité est majeure et le déficit musculaire modéré.

Des signes d’atteinte du motoneurone et une neuropathie périphérique sont rarement observés.

La maladie devient stable après l’arrêt de la consommation de lathyrus sativus.

Si la consommation a été arrêtée suffisamment précocement, une récupération peut s’observer.

À un stade tardif, on peut observer des signes d’atteinte du motoneurone (atrophie des fléchisseurs et des extenseurs du pied).

L’examen anatomopathologique montre une perte axonale et myélinique dans les cordons postérieurs et antérolatéraux de la moelle épinière qui prédomine dans la moelle thoracique.

Une dégénérescence secondaire des cellules de Betz est présente.

Certains motoneurones peuvent présenter des signes de souffrance : gonflement du corps cellulaire, disparition de la substance de Nissl.

La physiopathologie fait intervenir le rôle toxique d’un acide aminé contenu dans le pois chiche, le bêta-N-oxalylamino-L-alanine (BOAA).

B - Konzo :

Le konzo (« jambes attachées ») est observé dans les régions rurales pauvres d’Afrique (Congo, Mozambique, Niger, République de Centrafrique).

Il survient le plus souvent par épidémie durant la saison sèche, en particulier durant les années de sécheresse.

Les femmes en âge de procréer et les enfants sont le plus touchés.

L’installation est brutale, dans 90 % des cas en moins de 24 heures.

Le tableau clinique est similaire à celui du lathyrisme.

Les symptômes initiaux sont souvent déclenchés après une longue marche.

Ils associent des crampes et une faiblesse des membres inférieurs.

À l’examen, il existe une paraparésie très spastique associée à un déficit moteur d’intensité variable.

Après les premières semaines d’amélioration fonctionnelle, la paraparésie spastique perdure pour le reste de la vie.

L’imagerie médullaire et encéphalique est normale.

Les études épidémiologiques effectuées dans différents pays d’Afrique ont montré l’existence d’une relation entre le konzo et l’exposition alimentaire aux cyanures à la suite d’une trop grande consommation de manioc amer insuffisamment traité.

Cependant, la consommation de manioc, à elle seule, est insuffisante pour provoquer le konzo.

C’est l’association d’une alimentation riche en cyanure et pauvre en soufre qui est responsable du konzo.

Les épidémies de konzo ont coïncidé avec des pénuries alimentaires durant lesquelles le manioc amer a été préparé trop rapidement, ce qui a entraîné la persistance d’une trop grande quantité de cyanogène dans le manioc et a provoqué une forte exposition aux cyanures.

Ces famines sont responsables d’un régime alimentaire pauvre en protéines, et donc d’un déficit en acides aminés soufrés nécessaires à la conversion des cyanures en thiocyanates (principale voie de détoxification des cyanures).

C - Carence en vitamine B12 :

La carence en cobalamine est responsable d’un tableau de sclérose combinée de la moelle.

La maladie affecte les individus âgés de plus de 50 ans.

L’installation est insidieuse et la sémiologie variable.

Le plus souvent, le début est sensitif, marqué par des paresthésies des mains et des pieds.

Puis surviennent une hypopallesthésie et des troubles proprioceptifs.

Le déficit moteur apparaît secondairement, mais le tableau clinique peut être dominé par une paraparésie spastique et ataxique.

Les réflexes achilléens sont généralement absents, l’abolition des réflexes rotuliens est plus tardive.

Il existe un signe de Babinski bilatéral.

L’impuissance et les troubles sphinctériens sont parfois précoces.

D’autres signes peuvent se rencontrer : atrophie optique, nystagmus, syndrome cérébelleux, troubles psychiatriques.

Le diagnostic, suspecté sur les données de l’examen clinique et la numération formule sanguine, est confirmé par le dosage de la vitamine B12 et le test de Schilling.

Toutefois, il n’existe pas de corrélation entre la macrocytose et l’atteinte neurologique, ainsi une sclérose combinée de la moelle peut s’observer en l’absence d’anomalie hématologique.

Le traitement repose sur la vitaminothérapie B12 par voie parentérale.

Le pronostic est bon si le patient est traité tôt. Environ 50 % des patients récupèrent complètement.

D - Myélopathies radiques :

La myélopathie radique précoce survient 12 à 20 semaines après l’irradiation d’une tumeur dont le champ d’irradiation inclut la moelle cervicale ou dorsale (irradiation en « manteau » pour une maladie de Hodgkin).

La symptomatologie associe des paresthésies et un signe de Jean Lhermitte.

L’évolution spontanée se fait vers la régression des symptômes après plusieurs mois.

La physiopathologie de cette myélopathie précoce fait intervenir des manifestations de démyélinisation induites par l’irradiation.

Les myélopathies radiques tardives se présentent sous deux formes : une myélopathie progressive et une atteinte du motoneurone.

La myélopathie progressive est la forme la plus fréquente.

La symptomatologie débute 1 à 5 ans après l’irradiation.

Il s’agit le plus souvent d’un syndrome de Brown-Séquard qui débute en distal et remonte progressivement jusqu’à la lésion, parfois il s’agit d’un tableau de myélite transverse ou encore d’un tableau de sclérose combinée de la moelle.

L’évolution est lentement progressive puis se stabilise.

L’étude du LCR montre une cytorachie normale et une discrète élévation des protides.

L’IRM médullaire peut montrer, au stade aigu, une moelle augmentée de volume prenant parfois le gadolinium, à un stade plus tardif, l’IRM montre une moelle atrophique.

La physiopathologie de cette myélopathie est mal connue.

Les corticoïdes peuvent retarder la progression mais le meilleur traitement demeure préventif.

Le syndrome d’atteinte du motoneurone survient quelques mois à quelques années après irradiation pelvienne ou lombosacrée.

Il est caractérisé par une paraparésie flasque d’évolution subaiguë, associée à une amyotrophie, des fasciculations et une aréflexie.

Le LCR contient une augmentation modérée des protides.

L’IRM est normale.

L’évolution se stabilise après plusieurs mois ou années.

E - Adrénomyéloneuropathie (AMN) :

L’AMN est l’un des phénotypes les plus fréquents de l’adrénoleucodystrophie (ALD).

L’ALD est une maladie héréditaire récessive liée au chromosome X (Xq28) dont le gène, récemment identifié, code pour une protéine de 745 acides aminés qui intervient dans le transport des acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans le peroxysome.

On distingue six formes d’ALD : l’ALD asymptomatique ou présymptomatique, l’ALD cérébrale (à début durant l’enfance, l’adolescence, ou l’âge adulte), l’AMN et l’ALD limitées à une maladie d’Addison.

Dans l’AMN, le début, marqué par l’apparition d’une paraparésie spastique (raideur des membres inférieurs) et des troubles sensitifs (ataxie et diminution ou perte de la sensibilité vibratoire), survient le plus souvent entre 20 et 40 ans.

L’évolution est progressive sans rémission. Les troubles sphinctériens sont d’intensité modérée. Dans la majorité des cas, il existe une atteinte périphérique sous la forme d’une neuropathie motrice.

Une atteinte cérébelleuse, limitée à un syndrome cérébelleux cinétique des membres supérieurs, et une atteinte cognitive s’observent dans 40 % des cas.

L’IRM médullaire peut montrer une atrophie médullaire (non corrélée au degré de l’atteinte clinique).

L’IRM encéphalique est anormale dans près de 90 %des cas. Les lésions sont le plus souvent localisées au faisceau pyramidal, à la capsule interne et au tronc cérébral.

Parfois, des lésions extensives de la substance blanche encéphalique sont présentes.

Le LCR est inflammatoire dans 10 %des cas. L’étude des potentiels évoqués peut être utile au diagnostic différentiel avec la SEP.

En effet, si les potentiels évoqués auditifs et les potentiels évoqués somesthésiques sont le plus souvent anormaux, les potentiels évoqués visuels sont le plus souvent normaux.

L’insuffisance surrénalienne et l’insuffisance gonadique peuvent précéder ou suivre l’apparition de la myélopathie.

Des tableaux de paraparésie spastique héréditaire « pure » peuvent s’observer ce qui justifie le dosage systématique des AGTLC dans les paraplégies spastiques isolées. Vingt à 50 % des femmes hétérozygotes peuvent présenter un tableau d’AMN.

Le début est souvent plus tardif, quatrième décennie, la symptomatologie plus ténue, et la progression plus lente.

Dans l’AMN, l’examen post mortem montre la présence d’une démyélinisation.

Il existe des inclusions cytoplasmiques dans les macrophages, les cellules de Schwann, les cellules de Leydig et de la corticosurrénale.

Ces inclusions correspondent à l’accumulation de cholestérol estérifié avec des AGTLC. Dans l’AMN, les infiltrats lymphocytaires sont peu nombreux.

La physiopathologie demeure hypothétique : dans un premier stade, l’accumulation des AGTLC dans la myéline est responsable d’une dégradation myélinique; durant le second stade, la réponse inflammatoire secondaire à la destruction de la myéline s’autonomise et entraîne la persistance d’une démyélinisation, mais cette réponse inflammatoire est faible dans l’AMN.

Jusqu’à présent, aucune corrélation n’a pu être établie entre l’importance de l’anomalie biochimique et le phénotype observé.

Le diagnostic d’AMN repose sur le dosage plasmatique desAGTLC C26 : 0 et sur les rapports C24 : 0/C22.0 et C26 : 0/C22 : 0.

L’analyse des AGTLC dans les cultures de fibroblastes est utile pour détecter les porteurs sains (5 à 10 % des mères porteuses ont un taux plasmatique normal d’AGTLC).

L’analyse de liaison avec le marqueur DXS52 peut être utile au dépistage des hétérozygotes.

Plusieurs traitements de l’ALD ont été proposés.

L’huile de Lorenzo, qui associe un régime pauvre en lipides et une huile comportant du glycérol trioléate et du glycérol triérutate, permet de normaliser en 1 mois le taux d’AGTLC.

Malheureusement, les résultats cliniques ont été décevants, même si une analyse rétrospective de tous les cas traités par ce régime montre un ralentissement modéré, mais significatif, de la progression de l’ALD.

Dans l’AMN, l’essai mené n’a pas montré de bénéfice chez les patients traités.

Néanmoins, la prescription de l’huile de Lorenzo pourrait être utile au stade présymptomatique.

La transplantation de moelle osseuse permet d’obtenir une stabilisation de la maladie, voire une amélioration chez 60 %des patients souffrant d’une forme cérébrale d’ALD.

Cette procédure n’a pas été pratiquée chez les patients souffrant d’AMN.

D’autres thérapeutiques, à visée immunologique sont à l’étude dans les formes cérébrales (interféron bêta, immunoglobulines en intraveineuse).

La thérapie génique est également à l’étude.

Dans tous les cas, il faut dépister et traiter l’insuffisance surrénale.

Paraplégie spastique d’origine dégénérative :

La sclérose latérale amyotrophique se présente parfois sous la forme d’une paraplégie spastique pure, sans signe clinique d’atteinte du motoneurone.

Le diagnostic repose sur les signes de dénervation à l’EMG.

La sclérose latérale primitive identifiée par Charcot et Erb au XIXe siècle est caractérisée par une atteinte isolée du faisceau corticospinal.

Son diagnostic reste un diagnostic d’élimination même si certains auteurs ont proposé des critères diagnostiques. Cliniquement, il s’agit d’une paraplégie spastique de début tardif (après 50 ans) et d’évolution progressive.

L’atteinte est symétrique et parfois réalise un syndrome pseudobulbaire.

Les explorations complémentaires biologiques sont normales.

L’imagerie médullaire et encéphalique ne montre pas d’anomalies.

Seraient suggestifs du diagnostic : l’absence de trouble sphinctérien, une conduction centrale du faisceau pyramidal très prolongée ou absente, l’atrophie du gyrus précentral sur l’IRM, et la diminution de la consommation de glucose dans la région péricentrale au PET-scan.

Paraplégies spastiques d’origine familiale (PSF) :

Les PSF se définissent par l’existence d’un syndrome pyramidal des membres inférieurs spastique et/ou déficitaire chez plusieurs membres d’une même famille.

C’est Strümpell qui, le premier, identifia ce syndrome en décrivant dans les années 1880 deux frères présentant une paraplégie spastique.

L’examen neuropathologique de l’un des frères lui permit, quelques années plus tard, de préciser les lésions responsables de l’affection : une atteinte des fibres de la voie corticospinale innervant les motoneurones de la moelle épinière dorsale.

En France, c’est Lorrain qui, à la fin du siècle dernier, consacra une thèse aux PSF rapportant plusieurs familles.

Décrites depuis plus d’un siècle, les PSF ont suscité de nombreuses publications d’ordre clinique, dont le point commun était la description de syndromes comprenant une paraplégie spastique.

Ces nombreuses publications rapportaient, cependant, des syndromes distincts, non seulement par les symptômes et signes associés à la paraplégie spastique, mais aussi par l’étendue de l’atteinte des voies motrices.

En effet, sous le terme de paraplégie spastique étaient parfois décrites des affections dont l’atteinte des voies motrices ne se limitait pas au faisceau corticospinal innervant les motoneurones de la moelle épinière dorsale, mais touchait aussi le faisceau corticospinal innervant les motoneurones de la moelle épinière cervicale et/ou le faisceau corticobulbaire.

On doit notamment à Harding d’avoir repris dans les années 1980 l’ensemble des syndromes décrits sous le terme de PSF, et d’avoir proposé une classification fondée sur l’existence (PSF compliquée) ou non (PSF pure) de symptômes et signes associés à la paraplégie spastique et le mode de transmission de l’affection.

A - Formes pures de paraplégie spastique familiale :

Les formes pures de PSF se définissent par l’existence d’un syndrome pyramidal isolé des membres inférieurs.

Elles sont plus fréquentes que les formes compliquées.

Elles sont cependant rares. Leur prévalence fut estimée à 12/100 000 pour les formes dominantes et 2/100 000 pour les formes récessives en Norvège.

Au Danemark, la prévalence est de 1/100 000 pour les formes dominantes et de 0,1/100 000 pour les formes récessives.

Si les formes dominantes sont plus fréquentes dans les pays d’Europe du Nord, ceci n’est probablement pas le cas pour les pays à forte consanguinité, comme ceux du pourtour méditerranéen.

La prévalence des PSF est probablement sousestimée en raison de la bénignité de l’affection.

En effet, il est habituel de poser le diagnostic chez un cas index et de découvrir à cette occasion toute une famille souffrant de la même affection.

Peu de cas ont été examinés au plan neuropathologique car la paraplégie spastique n’est pas cause de décès.

Les cas étudiés ont montré des lésions de la moelle épinière siégeant principalement au niveau dorsal.

Celles-ci consistent en une dégénérescence bilatérale des faisceaux croisés corticospinaux.

Les faisceaux corticospinaux directs sont moins touchés.

On observe aussi des lésions des cordons postérieurs et des faisceaux spinocérébelleux qui prédominent au niveau de la moelle épinière cervicale.

Le reste du système nerveux est normal.

En particulier, il n’y a pas d’atrophie des motoneurones de la corne antérieure. Une diminution inconstante du nombre des cellules de Betz au niveau du cortex frontal a été rapportée.

Celle-ci pourrait s’expliquer par un mécanisme de dégénérescence rétrograde.

L’aspect neuropathologique des lésions observées dans les PSF suggère donc un mécanisme de souffrance des axones les plus longs.

Au plan clinique, les PSF se caractérisent par un syndrome pyramidal spastique et/ou déficitaire des membres inférieurs.

Peut s’y associer un syndrome pyramidal réflexe des membres supérieurs.

Il n’y a cependant jamais de déficit moteur, ni de spasticité des membres supérieurs.

On peut parfois observer une maladresse des membres supérieurs qui peut être mise en évidence par un crochetage dans la fin du geste de la manoeuvre doigt-nez.

Il s’agit d’un signe isolé ne s’associant pas aux autres éléments du syndrome cérébelleux, et s’intégrant donc au cadre des PSF pures.

Les troubles sensitifs sont discrets et asymptomatiques se limitant à une diminution de la pallesthésie des membres inférieurs.

Les troubles sphinctériens peuvent être inexistants ou prendre l’aspect d’une impériosité mictionnelle.

En 1939, Bell et Carmichael analysèrent 74 familles : 25 étaient de mode de transmission autosomique dominant et 49, de mode de transmission autosomique récessif.

L’âge de début moyen était de 19 ans pour les formes dominantes, et de 12 ans pour les formes récessives.

Aussi bien dans les formes dominantes que récessives, il y avait une forte corrélation entre les paires de germains pour l’âge de début.

Rétrospectivement, on peut penser que cette corrélation peut s’expliquer par la forte hétérogénéité clinique des familles étudiées, les cas rapportés par Bell et Carmichael comprenant à la fois des formes pures et compliquées de PSF.

En 1981, Harding étudia 19 familles : 70 % d’entre elles étaient de mode de transmission autosomique dominant et 30 %, de mode de transmission autosomique récessif.

Pour les PSF de mode de transmission autosomique dominant, Harding réalisa un histogramme qui montra deux pics pour l’âge de début de la maladie.

En utilisant des intervalles de confiance de 95 %, elle put ainsi distinguer deux types : le type 1, débutant avant l’âge de 35 ans, et le type 2, après l’âge de 35 ans.

Le type 1 se distinguait du type 2 par un grand nombre de sujets asymptomatiques (20 %), une moindre sévérité de la spasticité et du déficit moteur, une diminution de la pallesthésie dans un faible nombre de cas (12 % contre 80 % pour le type 2), des symptômes urinaires dans 35 % des cas (contre 90 % des cas pour le type 2).

La contribution de Harding à l’étude clinique des PSF est importante car elle a souligné l’existence de cas asymptomatiques d’une part, et suggéré une hétérogénéité génétique d’autre part.

En 1994, Dürr et al rapportèrent l’étude de 23 familles présentant une forme pure de PSF de mode de transmission autosomique dominant.

Se distinguant de l’étude de Harding, la distribution de l’âge de début était unimodale, avec une moyenne de 29 ans (extrêmes de 1 à 68 ans).

Comparant les manifestations cliniques des cas ayant débuté avant, et après 29 ans, aucune différence significative ne fut notée.

On ne pouvait donc pas, dans cet échantillon de familles, distinguer plusieurs types de paraplégies spastiques.

La variabilité de l’âge de début était importante dans cet échantillon : elle était aussi grande à l’intérieur d’une même famille qu’entre des familles différentes.

La sévérité des signes cliniques variait d’un patient à l’autre.

Cependant, la fréquence de la présence d’un déficit moteur, d’une forte spasticité, d’une diminution de la pallesthésie, d’un syndrome pyramidal réflexe des membres supérieurs et de troubles urinaires était d’autant plus grande que la maladie évoluait depuis longtemps.

Ainsi cette étude permit de montrer qu’il existe une forte variabilité clinique et de l’âge de début des paraplégies spastiques pures de mode de transmission autosomique dominant.

Celle-ci ne peut s’expliquer ni par l’existence de plusieurs types de paraplégies spastiques, ni par celle d’une anticipation génétique (plus grande précocité et sévérité de la maladie au fur et à mesure des générations).

Enfin, 20 % des patients étaient asymptomatiques, c’est-à-dire présentaient des signes pyramidaux sans symptômes.

Cette dernière observation, qui confirme celle effectuée par Harding, souligne la nécessité d’examiner la famille d’un patient présentant une paraplégie spastique apparemment sporadique.

L’examen clinique, s’il détecte d’autres membres atteints dans la famille, permettra d’affirmer la nature familiale de l’affection et de préciser son mode de transmission.

Au plan électrophysiologique, les études des potentiels évoqués visuels, auditifs et somesthésiques ont montré, dans certains cas, une atteinte plus diffuse que celle suspectée sur le seul examen clinique, mettant par exemple en évidence une altération des potentiels évoqués auditifs dans des formes apparemment pures de paraplégie spastique.

En ce qui concerne les voies sensitives, elles ont été étudiées en détail par Schady et Scheard en 1990.

Ces auteurs ont montré, grâce à des tests quantifiés, une diminution significative de toutes les modalités sensitives.

Ces modifications de faible importance n’étaient pas perceptibles par les patients le plus souvent.

L’examen des potentiels évoqués sensitifs montrait une diminution de l’amplitude avec un respect des latences, suggérant un mécanisme physiopathologique d’axonopathie centrale.

Beaucoup d’espoirs ont été fondés sur l’étude des potentiels évoqués moteurs.

En effet, établir le diagnostic de PSF est difficile dans les formes asymptomatiques ou débutantes de la maladie.

Par exemple, une vivacité isolée des réflexes ostéotendineux des membres inférieurs peut s’observer sur un sujet normal.

Elle est d’interprétation difficile quand elle est mise en évidence chez un membre d’une famille d’un patient atteint de PSF.

L’étude des potentiels évoqués moteurs pouvait dans ces cas apporter un argument objectif à la détermination du statut de la personne examinée.

En l’état actuel des techniques, l’étude des potentiels évoqués moteurs s’est révélée décevante en raison de sa faible sensibilité.

Un examen normal ne permet pas d’affirmer que le sujet examiné soit indemne.

Depuis les années 1990, les études de cartographie génétique ont apporté un nouvel élan à la compréhension de la physiopathologie des PSF.

En effet, grâce aux progrès de la carte du génome humain et des techniques de biologie moléculaire, il est devenu possible de localiser sur le génome le gène responsable d’une affection génétique par une cartographie génétique, et d’isoler le gène en cause par clonage positionnel.

L’identification des gènes impliqués dans les maladies génétiques apporte au clinicien un nouvel élément de classification qui est moléculaire.

Si l’identification des mutations en cause est techniquement facile à réaliser, l’analyse moléculaire peut apporter une aide au diagnostic.

Enfin, l’identification des gènes en cause contribue à ouvrir de nouvelles voies de recherche thérapeutique. Une étude de cartographie génétique a été réalisée pour la première fois pour les PSF par Hazan et al en 1993.

Étudiant une grande famille atteinte de PSF pure de mode de transmission autosomique dominant, ces auteurs ont montré que le gène responsable de l’affection était localisé sur le chromosome 14. Il fut appelé SPG3 (spastic paraplegia gene 3).

Au moins trois familles liées au chromosome 14 sont maintenant connues.

Elles ont pour caractéristiques cliniques un âge de début précoce (moins de 10 ans le plus souvent), un syndrome pyramidal ayant pour particularité une prédominance de la spasticité sur le déficit moteur, et la quasi-absence de troubles sensitifs.

Fontaine et al (1995) ont suggéré que l’absence de troubles sensitifs serait une caractéristique clinique des PSF liées au chromosome 14.

Par la suite, un deuxième gène responsable de PSF pures de mode de transmission autosomique dominant (SPG4) a été localisé sur le chromosome 2 par Hazan et al en 1994, puis confirmé rapidement par Hentati et al.

Des études conduites dans plusieurs pays européens, aux États-Unis et en France, ont montré qu’environ 50 % des familles de PSF pures de mode de transmission autosomique dominant étaient liées à SPG4.

En raison du grand nombre de familles liées à SPG4, il a dès lors été possible d’établir le phénotype des patients membres des familles liées à SPG4.

Étudiant douze familles, Dürr et al montrèrent en 1996 que l’âge de début moyen était de 29 ans (extrêmes de 1 à 63 ans), la variabilité de l’âge de début étant aussi importante au sein d’une famille qu’entre des familles différentes : 35 % des patients étaient asymptomatiques, ce qui souligne encore une fois l’importance de pratiquer un examen clinique chez les membres de la famille d’un sujet atteint.

La proportion de patients présentant un handicap sévère (nécessité d’une canne ou d’un fauteuil roulant) était peu importante : 11 %. Une diminution de la pallesthésie fut observée dans 56 % des cas, des symptômes urinaires dans 35 % des cas et un pied creux dans 12 % des cas.

En 1995, Fink et al localisèrent un troisième gène responsable de PSF pures de mode de transmission autosomique dominant (SPG5) sur le chromosome 15.

L’étude fut conduite dans une seule famille originaire de l’Utah.

L’âge de début moyen de la maladie était de 22 ans, la proportion de patients présentant un handicap sévère de 29 %, les troubles de la sensibilité profonde n’étaient pas quantifiés, les symptômes urinaires observés dans 10 %des cas, et un pied creux était présent dans tous les cas.

L’étude génétique des PSF pures de mode de transmission autosomique dominant a donc montré qu’il existe plusieurs gènes responsables.

Si certaines caractéristiques cliniques semblent propres à certains gènes, comme la précocité de l’âge de début et l’absence de troubles sensitifs pour SPG3, elles ne peuvent être utilisées pour établir un diagnostic pour un individu en raison de la forte variabilité clinique constatée au sein d’une même famille.

Enfin, certaines familles ne sont liées à aucun des gènes connus : il reste donc d’autres gènes responsables de PSF pures de mode de transmission autosomique dominant à découvrir.

En ce qui concerne les formes pures de PSF de mode transmission autosomique récessif, les études sont moins avancées.

En 1994, Hentati et al ont localisé par cartographie génétique un gène responsable d’une forme récessive de PSF sur le chromosome 8.

Les familles étudiées étaient des familles consanguines d’origine tunisienne : cinq familles ont été étudiées dont seulement quatre étaient liées à RFSP-1.

L’âge de début de la maladie était compris entre 1 et 20 ans. Le traitement des PSF est symptomatique.

Il repose sur les antispastiques (dantrolène, baclofène et benzodiazépines).

Il faut savoir augmenter ces médicaments de façon très progressive afin d’en faciliter le bonne tolérance.

Il faut adapter la posologie avec attention, en sachant respecter une spasticité en extension qui, bien souvent, aide le patient à marcher, surtout quand existe un déficit moteur.

Les troubles sphinctériens ainsi que les conséquences orthopédiques (rétraction tendineuse, pied creux) nécessitent une prise en charge spécialisée de rééducation fonctionnelle et parfois chirurgicale.

Comme nous l’avons décrit dans les paragraphes précédents, les gènes responsables des PSF pures ont, pour certains d’entre eux, été localisés sur le génome humain.

Aucun d’entre eux n’a cependant encore été identifié.

Le diagnostic moléculaire n’est donc pas encore possible pour les PSF.

Le conseil génétique doit rester clinique.

Pour un patient donné, il est nécessaire d’examiner la famille afin de tenter de préciser le mode de transmission de l’affection.

L’existence d’un parent atteint (père, mère) permet d’établir le diagnostic de PSF de mode de transmission autosomique dominant.

L’existence d’une consanguinité et la normalité de l’examen clinique chez les ascendants et descendants permettent de poser un diagnostic de mode de transmission autosomique récessif.

La plupart des cas amenés à l’attention du neurologue restent cependant sporadiques.

Un cas apparemment sporadique peut refléter une nouvelle mutation d’une maladie dominante qui présente donc un risque de transmission à la descendance ou une affection de mode de transmission autosomique récessif, ne présentant pas de risque pour la descendance.

Paraplégies spastiques de mode de transmission lié au chromosome X :

Il s’agit d’affections exceptionnelles, quelques familles seulement ayant été décrites.

Elles présentent cependant un intérêt important pour la compréhension de la physiopathologie des PSF car les gènes responsables de ces affections sont connus.

* PSF liées à des mutations du gène SPG1/ L1-CAM :

En 1986, Kenwrich et al localisèrent par une étude de cartographie génétique sur le chromosome X, en Xq28, une forme particulière de PSF caractérisée par l’association à un retard mental et à une absence du muscle long extenseur du pouce donnant un aspect de pouce en adduction.

Le locus fut appelé SPG1.

Deux autres affections avaient aussi été localisées au même locus : l’hydrocéphalie liée à l’X et le syndrome MASA (retard mental, trouble du langage, paraplégie spastique).

Ces deux derniers syndromes avaient pour particularité d’associer aux signes sus-décrits une adduction du pouce par absence du muscle long extenseur du pouce.

Ainsi, Fryns et al proposèrent en 1991 que SPG1, le syndrome MASAet l’hydrocéphalie liée à l’X soient des affections alléliques.

En 1994, Vitz et al montrèrent que le gène responsable du syndrome MASA est la molécule d’adhésion L1 (L1-CAM).

Au même moment, Jouet et al observèrent des mutations de la protéine L1-CAM dans des familles présentant une PSF de type SPG1, un syndromeMASAou une hydrocéphalie liée à l’X établissant que ces trois affections sont bien des maladies alléliques.

Les mutations mises en évidence conduisent à l’inactivation du gène (mutations faux-sens, délétions et mutations stop).

Le gène L1-CAM est un membre de la superfamille des immunoglobulines codant pour une molécule d’adhésion qui est une glycoprotéine localisée à la membrane des cellules.

La protéine L1-CAM est présente dans les axones et impliquée dans la migration neuronale et la croissance des neurites.

* Paraplégies spastiques liées à des mutations du gène SPG2/PLP (proteo-lipid protein) :

En 1987, Keppen et al localisèrent, par cartographie génétique, un gène responsable d’une forme pure de paraplégie spastique sur le chromosome X, en Xq21-22.

Le locus fut appelé SPG2.

En 1993, Bonneau et al localisèrent dans cette même région une forme compliquée de paraplégie spastique.

Celle-ci associait chez les sujets de sexe masculin (hémizygotes) une paraplégie spastique de début précoce à un nystagmus et à un syndrome cérébelleux.

Les femmes (hétérozygotes) ne présentaient qu’une paraplégie spastique pure de début à l’âge adulte.

Saugier-Veber et al montrèrent en 1994 que la famille décrite par Bonneau et al portait une mutation dans le gène codant pour une protéine de la myéline : le gène PLP.

Le gène PLP code en fait pour deux protéines : la protéine Dm 20 qui est exprimée au cours du développement embryonnaire précoce et interviendrait dans la survie et la différenciation des oligodendrocytes, et la protéine PLP qui est un des constituants majeurs de la myéline du système nerveux central.

Dm20 et PLP résultent de l’épissage différentiel du même gène, le produit de l’exon 3B étant absent dans la protéine Dm 20.

Plusieurs mutations du gène PLP sont connues chez la souris : citons par exemple la souris Jimpy, dont la mutation affecte à la fois la protéine PLP et Dm20, et cause une dysmyélinisation importante ainsi qu’une absence de différenciation et de survie des oligodendrocytes.

En revanche, la mutation rumpshaker n’affecte que la protéine PLP : on observe une dysmyélinisation avec une différenciation et une survie normale des oligodendrocytes.

C’est l’existence de ces mutants aux phénotypes différents qui a permis de proposer l’hypothèse de rôles différents pour les protéines PLP et Dm20, comme nous en avons déjà parlé.

Chez l’homme, des mutations du gène PLP affectant les protéines PLP et Dm20 avaient déjà été rapportées dans la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, affection sévère, responsable de l’apparition au cours des premiers mois de la vie d’une hypotonie du tronc, d’un nystagmus et d’un syndrome neurologique progressif associant des signes pyramidaux, dystoniques et cérébelleux à un retard psychomoteur.

La mutation observée par Saugier-Veber et al dans une famille SPG2 affectant l’exon 3B, conduisait à la formation d’une protéine Dm 20 normale et d’une protéine PLP mutée.

Kobayashi et al ont décrit, en 1995, dans une famille présentant une maladie débutant par une paraplégie spastique et se compliquant par la suite de troubles sensitifs, d’un nystagmus, d’un syndrome cérébelleux et d’une atrophie optique (Johnston et McKuzick, 1962), une mutation équivalente à celle mise en évidence chez la souris rumpshaker. Une troisième mutation du gène PLP a été décrite par Cambi et al en 1995 dans la famille décrite par Keppen et al (1987).

Dans cette famille, on observe l’association d’une paraplégie spastique de début dans la première décennie, et de zones en hypersignaux sur les séquences T2 de l’IRM cérébrale. Ces zones d’hypersignaux apparaissent comme des taches au contour inhomogène, de répartition parfois symétrique, et prédominant dans la partie postérieure du cerveau.

Les mutations du gène PLP sont donc responsables d’affections alléliques : la maladie de Pelizaeus-Merzbacher et les PSF de type SPG2. Une hypothèse pourrait être celle de l’effet différentiel des mutations du gène PLP sur ses différentes fonctions : les mutations affectant à la fois les fonctions oligodendrocytaires et de myélinisation conduiraient à la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, alors que celles ne touchant que les fonctions de myélinisation ne provoqueraient que des PSF type SPG2.

B - Paraplégies spastiques familiales compliquées :

Les PSF se définissent par l’association d’une paraplégie spastique et d’autres symptômes et signes neurologiques, ou l’atteinte d’autres organes.

Les PSF compliquées comprennent un grand nombre d’affections hétérogènes par la diversité des syndromes cliniques décrits, les modes de transmission génétiques et la sévérité.

Certains syndromes n’ont été décrits que dans une ou quelques familles.

C’est dans ces cas où le terme de « paraplégie spastique » a été utilisé avec une moindre précision, recouvrant des syndromes caractérisés par une atteinte des voies motrices touchant aussi les membres supérieurs et/ou les nerfs crâniens.

La classification choisie est celle des signes et symptômes associés aux paraplégies spastiques.

Cette revue n’a pas pour objectif d’être exhaustive, mais d’attirer l’attention des lecteurs sur les principaux syndromes décrits.

1- Association à une neuropathie sensitive :

Plusieurs familles présentant l’association d’une neuropathie sensitive et d’une paraplégie spastique ont été décrites (Van Epps et Kers 1940, Khalifeh et Zellweger 1963, Koenig et Spiro 1970, Cavanagh et al 1979, Thomas et al 1994).

L’affection débute dans l’enfance.

La neuropathie sensitive est handicapante par la survenue d’acropathies mutilantes.

Le mode de transmission est autosomique dominant ou récessif.

2- Association à une amyotrophie :

Deux cadres doivent être distingués. Le premier se caractérise par une amyotrophie touchant les mains, d’âge de début entre 15 et 30 ans. Le mode de transmission est autosomique dominant (Garland et Astley 1950, Silver 1966, Van Gent et al, 1985).

Une forme débutant dans l’enfance, de transmission autosomique récessive, a été rapportée : elle pose le problème de son identité ou non avec certaines formes de sclérose latérale amyotrophique juvénile (Ormerod 1904 ; Maas 1904 ; Refsum et Skillikorn 1954).

Bryin et al ont rapporté, en 1993, une famille de mode de transmission autosomique récessif, associant à une paraparésie spastique, une amyotrophie des mains et des pieds.

Le deuxième tableau clinique est l’association d’une neuropathie héréditaire type Charcot-Marie-Tooth et d’une paraplégie spastique (Dyck et Lambert 1968, Harding et Thomas 1984).

Un nombre insuffisant de familles a été étudié au plan moléculaire pour savoir s’il s’agit ou non de formes alléliques de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Enfin, certaines familles sont difficiles à classer, comme celles décrites par Sunohara et al en 1993.

Il s’agissait de deux familles de mode de transmission autosomique dominant présentant une amyotrophie spinale suivie d’une paraplégie spastique.

3- Association à un syndrome extrapyramidal :

Ces formes ont pour caractéristique d’associer à la paraplégie spastique des signes d’atteinte du tronc cérébral ou des ganglions de la base.

Le diagnostic différentiel se pose avec d’autres affections héréditaires comme l’atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne ou la dystonie sensible à la L-dopa.

Elles ont un début dans l’enfance et se caractérisent par l’association d’une dystonie, de mouvements choréoathétosiques, d’un syndrome pseudobulbaire et d’une amyotrophie des mains.

Le mode de transmission est autosomique dominant le plus souvent (Gilmain et Horenstein 1964, Dick et Stevenson 1953). Les formes de mode de transmission autosomique récessif associent aux signes sus-décrits une démence (Jackson 1934).

Il faut aussi classer dans ce cadre le syndrome MAST décrit par Cross et McKuzick en 1967 dans la population amish.

Il s’agit d’une affection de mode de transmission autosomique récessif, débutant dans la seconde décennie et associant à la paraplégie spastique, une dysarthrie, une démence et des mouvements choréoathétosiques des membres.

4- Association à une rétinite pigmentaire :

Mahloudji et Chuke ont décrit, en 1968, une famille de mode de transmission autosomique récessif associant à la paraplégie spastique une rétinite pigmentaire périphérique débutant dans la quatrième décennie.

Une famille présentant une neuropathie sensitive, une rétinite pigmentaire associée à une paraplégie spastique de mode de transmission autosomique récessif a été décrite en 1945 par Jequier et al.

Sjaastad et al ont rapporté, en 1976, un syndrome associant une atteinte du faisceau corticospinal débutant aux membres inférieurs puis s’étendant aux membres supérieurs et s’accompagnant d’un retard mental, d’une rétinite pigmentaire et d’une augmentation de l’homocarnosine dans le LCR.

Evans a rapporté, en 1954, une famille associant une paraplégie spastique à une rétinite pigmentaire de mode de transmission autosomique dominant.

Dans ce cadre, il faut classer le syndrome de Kjellin décrit en 1959 en Suède.

Il s’agit d’une affection de mode de transmission autosomique récessif débutant dans la seconde décennie, associant une amyotrophie, un retard mental, une dégénérescence maculaire pigmentaire et une surdité, cette dernière étant inconstante.

5- Association à des anomalies cutanées :

Stewart et al ont rapporté, en 1981, une famille de mode de transmission autosomique dominant qui associait à la paraplégie spastique des zones hypopigmentées touchant les jambes et prédominant au niveau des genoux, et un palais déformé en « arche ».

Une forme de paraplégie spastique de mode de transmission autosomique dominant associée à une hyperkératose palmoplantaire a été décrite (Dyck et al 1988, Fitzsimmons et al 1983).

Dans la famille décrite par Fitzsimmons et al, s’associe aux signes sus-décrits un retard mental.

Le mode de transmission de l’affection dans cette dernière famille n’est pas établi avec certitude : il est compatible avec une transmission liée à l’X ou autosomique dominante.

6- Association à des troubles de la conduction cardiaque :

Sutherland a décrit, en 1957, une famille de mode de transmission autosomique récessif dont l’affection débute vers l’âge de 20 ans et associe une paraplégie spastique à une atrophie optique, un syndrome cérébelleux, un retard mental et des troubles de la conduction cardiaque variables d’un individu à l’autre.

7- Association à une atrophie optique :

Nyberg-Hansen et Refsum ont décrit, en 1972, une famille de mode de transmission autosomique dominant associant une paraplégie spastique à une atrophie optique, et Bruyn et Went une famille de mode de transmission autosomique récessif en 1964.

Rothner et al ont rapporté, en 1976, une famille dont l’affection débutait au cours de la première décennie et associait une paraplégie spastique à une atrophie optique et une démence.

Le mode de transmission était soit autosomique dominant, soit dominant lié à l’X.

8- Association à une démence ou à un retard mental :

Van Bogaert a décrit, en 1952, une famille de mode de transmission autosomique récessif associant une paraplégie spastique à une démence.

Worster-Drougat et al ont décrit, en 1940, une famille présentant une paraplégie spastique et une dysarthrie avec une démence débutant au cours de la cinquième décennie.

Ces observations posent la question de la nature de la démence dont le diagnostic n’a pas été établi avec certitude : l’association d’une démence à une paraplégie spastique pourrait donc n’être que fortuite.

En revanche, l’association d’un retard mental et d’une paraplégie spastique est bien établie.

Il faut rapprocher de ce cadre le syndrome de Books de mode de transmission autosomique récessif, caractérisé par une diplégie spastique s’accompagnant d’un retard mental débutant dans l’enfance (Gustavson, 1989).

9- Association à une ataxie cérébelleuse :

L’association d’une paraplégie spastique et d’une ataxie cérébelleuse a été rapportée dans plusieurs familles de mode de transmission autosomique récessif ou dominant.

En raison des progrès récents de la connaissance des gènes dont les mutations sont responsables d’ataxies cérébelleuses, il faut attendre la publication de l’analyse moléculaire de ces familles afin de savoir s’il s’agit d’entités autonomes ou de formes alléliques des ataxies cérébelleuses dont les gènes sont connus (ataxie de Friedreich, ataxie cérébelleuse autosomique dominante).

Dans ce cadre, il faut aussi classer l’ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay, affection autosomique récessive décrite dans la province de Québec au Canada, dont les études de cartographie génétique ont montré qu’il s’agissait d’une affection autonome.

L’ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay associe une spasticité, une dysarthrie, une ataxie, un nystagmus et une poursuite anormale, une amyotrophie distale et une striation rétinienne.

10- Association à des épiphyses en « cône » :

Fitzsimmons et Guilbert ont décrit, en 1987, deux jumeaux présentant une affection ayant débuté à l’âge de 1 an, et conduisant en 3-4 ans à une spasticité très sévère.

La spasticité s’accompagnait d’épiphyses en « cône ».

11- Syndrome de Sjögren-Larrson :

Il a été décrit en 1957 en Suède. Cette affection est aussi présente dans d’autres pays comme le Royaume-Uni.

Elle est de mode de transmission autosomique récessif et associe un retard mental, une spasticité (di- ou tétraplégie) et une ichtyose débutant à la naissance.

En 1994, Pigg et al ont localisé le gène responsable du syndrome de Sjögren-Larrson sur le chromosome 17.

De Laurenzi et al identifièrent le gène responsable en 1996 : il s’agit du gène codant pour la fatty aldehyde dehydrogenase.

12- Syndrome de Troyer :

Le syndrome de Troyer a été décrit dans la population amish par McKusick.

Il débute tôt dans l’enfance et associe une dysarthrie cérébelleuse, une quadriparésie, des mouvements choréoathétosiques et une petite taille.

13- Association à une surdité :

Wells et Jancovic ont décrit, en 1986, une affection de mode de transmission peut-être lié à l’X associant à la paraplégie spastique, une surdité, des granulations des pigments rétiniens, des opacités cristalliniennes, une petite taille et un hypogonadisme.

En 1980, Opjordsmoen et Nygberg-Hansen ont rapporté une affection débutant au cours de la troisième décennie, de mode de transmission autosomique dominant, associant à la paraplégie spastique une surdité et une syndactylie touchant les quatrième et cinquième doigts.

Fitzsimmons et al ont observé, en 1988, une famille présentant une paraplégie spastique, une surdité, un retard mental et une néphropathie, de mode de transmission autosomique dominant. L’aspect histologique des lésions rénales était compatible avec celui d’une maladie de Berger.

14- Association au syndrome de Kallmann :

L’association d’une paraplégie spastique au syndrome de Kallmann (hypogonadisme hypogonadotrope et anosmie) a été décrite par Tuck et al en 1983.

15- Association à une hyperglycinémie :

Bank et Morrow ont décrit, en 1962, trois frères présentant une tétraparésie spastique associée à une hyperglycinémie plasmatique.

16- Autres syndromes :

Jigli et al ont observé, en 1993, une famille dont l’affection est de mode de transmission autosomique dominant et associe une paraplégie spastique, une épilepsie et un retard mental.

L’âge de début se situe dans les 4 premières décennies de la vie.

L’expressivité est variable et la pénétrance incomplète.

En effet, plusieurs individus ne présentaient qu’une épilepsie.

Les PSF constituent un ensemble hétérogène à la fois d’un point de vue clinique et génétique.

Il n’est donc pas étonnant que les premiers gènes identifiés suggèrent des mécanismes physiopathologiques différents, le gène L1-CAM étant impliqué dans la croissance et le guidage des axones, alors que le gène PLP joue un rôle dans la physiologie de l’oligodendrocyte et dans la myélinisation.

Par la localisation sur le génome et l’identification des gènes en cause, la biologie moléculaire continuera, dans les années qui viennent, à définir une nouvelle classification des PSF, qui ajoutera aux données classiques de la clinique et de la génétique clinique, celle des gènes impliqués.

La découverte des gènes en cause accroît le degré de complexité de la classification des PSF car certains gènes peuvent être responsables à la fois de formes pures et compliquées comme le gène PLP.

La classification des PSF ne pourra cependant être définitive que lorsque l’ensemble des gènes impliqués sera identifié.

Les retombées attendues de l’identification des gènes seront la mise au point d’outils diagnostiques moléculaires et l’ouverture de nouvelles voies de recherche thérapeutique.

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