Introduction :

L’analyse d’une neuropathie périphérique chez les patients cancéreux doit prendre en compte trois paramètres :

– la nature du cancer primitif, son siège et son extension locale et systémique ;

– les traitements reçus ou en cours ;

– les symptômes neurologiques et leur évolution.

À côté des lésions métastatiques, dont le traitement est souvent difficile, il existe des neuropathies non tumorales qui nécessitent un traitement spécifique.

Complications tumorales et métastatiques :

Les neuropathies périphériques observées au cours des tumeurs solides sont le plus souvent de mécanisme compressif chronique, le périnèvre des nerfs crâniens et périphériques constituant une barrière efficace contre l’envahissement.

Dans ce cas, le traitement du cancer peut s’accompagner d’une amélioration des symptômes neurologiques, les capacités de régénération nerveuse étant préservées.

Le développement d’un cancer solide dans l’endonèvre est rare, contrairement aux hémopathies malignes ; la destruction qu’il entraîne est alors irréversible.

A - ENVAHISSEMENT TUMORAL DES NERFS CRÂNIENS :

1- Cancer de la sphère oto-rhino-laryngologique :

Les tumeurs de l’orbite, du nasopharynx, des sinus de la face et de l’oreille moyenne peuvent envahir les nerfs crâniens.

Il s’agit essentiellement des sarcomes et de carcinomes. Une névralgie du trijumeau, unilatérale, sévère et rebelle, située dans le territoire du V2-V3, est souvent la première manifestation d’un cancer du nasopharynx.

Lorsque la tumeur s’étend, tous les nerfs crâniens, au premier rang desquels vient le VI, peuvent être atteints.

Les tumeurs de la parotide se compliquent fréquemment d’une compression du nerf facial responsable d’une paralysie faciale parfois accompagnée d’une altération du goût.

Une névralgie du nerf glossopharyngé, souvent suivie d’une syncope, est un signe classique de récidive d’une tumeur oto-rhino-laryngologique (ORL) dans la région péricarotidienne.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) et le scanner montrent la tumeur, son extension au niveau des trous de la base et la compression des nerfs crâniens qui sont parfois élargis.

La réalisation de fenêtre osseuse au cours du scanner visualise une lyse osseuse de la base du crâne.

Lorsqu’une paralysie des nerfs crâniens se développe après radiothérapie d’une tumeur de la sphère ORL, il peut être difficile de distinguer une récidive tumorale d’une neuropathie radioinduite.

La présence de douleurs sévères est le principal argument clinique en faveur d’une cause tumorale.

2- Métastases de la base du crâne :

Les métastases de la base du crâne sont surtout une complication des cancers du sein, du poumon, de la prostate et du rein.

L’IRM est l’examen qui permet d’analyser les rapports de la tumeur et des nerfs crâniens et de déterminer l’invasion du sinus caverneux. Le scanner avec réalisation de fenêtre osseuse conserve un intérêt dans l’évaluation de la destruction osseuse.

Un examen du liquide céphalorachidien (LCR) est important pour éliminer une méningite carcinomateuse associée.

3- Neuropathie sous-orbitaire et mentonnière :

* Neuropathie sous-orbitaire ou « syndrome de la joue engourdie » (« numb cheek syndrome ») :

Elle peut être révélatrice d’un carcinome épidermoïde de la face ou d’une métastase.

Elle se manifeste par une hypoesthésie homolatérale de la narine, de la joue (région malaire), de la paupière inférieure et de la lèvre supérieure.

Une hypoesthésie de la partie antérieure des gencives supérieures est très souvent associée par atteinte du nerf alvéolaire supérieur.

Une paralysie des branches distales du nerf facial peut aussi s’observer, entraînant une paralysie de la paupière inférieure.

* Neuropathie mentonnière ou « syndrome de la houppe du menton » (« numb-chin syndrome ») :

Elle est souvent d’origine métastatique et peut révéler un cancer du sein, du poumon ou une hémopathie maligne.

Le tableau clinique est caractérisé par des paresthésies associées à une hypoesthésie homolatérale de la houppe du menton, de la lèvre inférieure et de la muqueuse gingivolabiale.

Plusieurs mécanismes sont possibles :

– compression du nerf mentonnier ou du nerf alvéolaire inférieur par une métastase osseuse maxillaire inférieure ;

– infiltration du nerf trijumeau par une métastase de la base du crâne ou une méningite carcinomateuse.

Un traitement précoce par radio- et chimiothérapie améliore les symptômes mais la médiane de survie est courte (3-12 mois), car la neuropathie mentonnière est presque toujours associée à des cancers disséminés.

B - ENVAHISSEMENT OU COMPRESSION TUMORAUX DES PLEXUS ET DES NERFS PÉRIPHÉRIQUES :

1- Plexite brachiale :

Les cancers du sein (adénopathies métastatiques axillaires ou supraclaviculaires) et de l’apex pulmonaire (syndrome de Pancoast) se compliquent d’une plexopathie brachiale dans 2,5 à 5 % des cas.

L’intervalle moyen entre le diagnostic de la tumeur et l’apparition des manifestations neurologiques est de 3,5 ans, sauf dans les néoplasies de l’apex pulmonaire où la plexopathie est fréquemment révélatrice.

La douleur est la manifestation inaugurale dans plus de 75 % des cas.

Sa distribution est souvent imprécise.

Elle siège habituellement dans l’épaule ou dans l’aisselle, irradiant dans le cou et surtout à la face interne du bras.

Des paresthésies localisées au cinquième doigt, puis s’étendant à tous les doigts, apparaissent dans un deuxième temps.

Les douleurs se caractérisent par leur sévérité et leur résistance aux antalgiques, leur caractère permanent, leur aggravation fréquente lors des mouvements de la tête et de l’épaule.

La faiblesse musculaire est plus tardive.

L’examen peut être normal au début ; ultérieurement, il met en évidence un déficit sensitivomoteur affectant préférentiellement le territoire C7-D1 s’accompagnant d’une amyotrophie (qui peut être masquée par un lymphoedème associé), d’une aréflexie, et dans 33 à 50 % des cas, d’un signe de Claude Bernard-Horner.

Des adénopathies tumorales supra- et infraclaviculaires ou axillaires sont retrouvées à la palpation dans 25 à 50 % des cas.

Une épidurite métastatique est associée à la plexopathie dans plus de 30 % des cas et doit être recherchée par une IRM avec injection de gadolinium.

L’électromyogramme (EMG) est constamment altéré.

Aucune anomalie électrophysiologique ne permet de différencier les plexites radiques des plexites métastatiques, sauf les fasciculations et les décharges myokimiques qui sont exceptionnelles au cours des plexites métastatiques.

Le scanner thoracique, les radiographies pulmonaires, du rachis cervical, des côtes et la scintigraphie osseuse révèlent une tumeur apicale ou la présence de métastases osseuses associées.

L’IRM centrée sur le plexus brachial met en évidence une masse circonscrite ou un aspect d’infiltration diffuse des tissus.

Les images d’infiltration ne peuvent être différenciées de celles que produit la fibrose radique sauf quand elles s’accompagnent d’une extension aux régions paravertébrales et d’une érosion vertébrale ; pour cela, le scanner reste l’examen de référence.

En l’absence de traitement efficace, l’évolution se fait vers l’aggravation inéluctable en quelques mois, aboutissant chez de nombreux patients à un membre inutilisable et très douloureux.

Le suicide n’est pas rare.

Une radiothérapie du plexus brachial à la dose de 30 Gy en 3 semaines ou 50 Gy en 5 semaines est généralement recommandée, permettant une amélioration de la douleur dans la moitié des cas.

La réalisation d’un bloc nerveux paravertébral est possible si seulement une ou deux racines sont atteintes.

En cas de douleur rebelle au traitement classique, une rhizotomie dorsale, une chirurgie de la racine dorsale ou une cordotomie percutanée sont à envisager.

Les traitements antalgiques classiques, voire les morphiniques, sont utiles. Une plexite métastatique reste de mauvais pronostic puisque la médiane de survie est de 1,4 an.

2- Plexite lombosacrée :

La fréquence des plexites lombosacrées s’explique par la proximité entre le plexus lombosacré et les structures rétropéritonéales.

Les néoplasies abdominopelviennes pouvant se compliquer d’un envahissement du plexus lombosacré sont essentiellement les cancers anorectaux, les cancers du côlon et les lymphomes.

Cependant, les cancers du col de l’utérus, de la prostate, les sarcomes du pelvis ou une métastase d’une tumeur primitive située à distance peuvent être en cause.

Dans 15 % des cas, la plexopathie est révélatrice de la tumeur.

Le délai entre le diagnostic de la tumeur primitive et le développement de la plexopathie varie de 2 à 4,5 ans.

La douleur est habituellement le premier et principal symptôme, devenant constante au cours de l’évolution.

Typiquement, elle est unilatérale et de siège proximal dans la région lombaire, le pelvis, la hanche ou la fesse. Les troubles sphinctériens sont tardifs et ils témoignent alors d’un envahissement massif du pelvis.

À l’examen, un oedème uni- ou bilatéral des membres inférieurs est parfois présent.

Un déficit moteur unilatéral est observé dans plus de 85 % des cas, s’accompagnant d’une réduction ou d’une abolition homolatérale des réflexes tendineux.

Un déficit sensitif est moins fréquent.

L’hyperextension de la cuisse provoque souvent une vive douleur antérolatérale de la hanche et de la cuisse homolatérales ; ce signe est absent dans les plexites radiques.

L’EMG est toujours anormal et ne retrouve pas de fasciculations et de décharges myokimiques comme dans les plexites radiques.

Le scanner pelvien montre une masse homolatérale à la plexopathie dans 80 à 100 % des cas, qui correspond à la tumeur primitive ou à des adénopathies métastatiques.

Dans la série de Jaeckle et al, la myélographie ou l’IRM avec injection de gadolinium ont montré une extension tumorale dans le canal rachidien et une épidurite associée dans 45 % des cas.

L’évolution se fait en quelques semaines ou mois vers une aggravation des douleurs et un déficit sévère.

Les corticoïdes ont un effet antalgique transitoire ; les analgésiques morphiniques sont souvent nécessaires.

L’efficacité antalgique de la radiothérapie, associée ou non à une chimiothérapie, varie de 15 à 85 % suivant les séries.

Une amélioration des signes neurologiques n’est observée que dans 15 à 30 % des cas.

La médiane de survie varie de 5,5 à 20 mois.

3- Autres neuropathies métastatiques :

Des métastases dans les ganglions rachidiens ont été rapportées.

Le nerf phrénique et le nerf laryngé récurrent peuvent être envahis lors des cancers du poumon, du sein, du médiastin, de l’oesophage.

Enfin, n’importe quelle tumeur peut entraîner un déficit d’un nerf périphérique situé dans son voisinage immédiat.

Il en est ainsi, par exemple, des neuropathies radiales observées dans les métastases de l’humérus.

C - MÉNINGITE CARCINOMATEUSE :

La méningite carcinomateuse (MC) est liée au développement multifocal ou diffus de cellules métastatiques dans les espaces sousarachnoïdiens.

Son incidence varie de 3 à 8% suivant la nature de la tumeur primitive (surtout les mélanomes, les cancers du sein et du poumon).

Dans 10 % des cas, la MC est révélatrice du cancer. L’atteinte du système nerveux périphérique est due à une infiltration, à une compression des racines ou à la sécrétion de facteurs neurotoxiques (notamment myélinotoxiques) par les cellules tumorales ; elle s’associe très souvent à des signes centraux.

Des signes d’atteinte des nerfs crâniens ou des racines nerveuses sont présents initialement chez 50-75 % des patients et dans la totalité des cas au cours de l’évolution.

Au niveau périphérique, les signes le plus souvent retrouvés sont une abolition d’un ou de plusieurs réflexes tendineux, isolée ou associée à un déficit sensitivomoteur de topographie radiculaire ou pluriradiculaire.

La survenue d’une sciatique chez un cancéreux ne doit jamais être négligée et doit faire évoquer une MC au même titre qu’une métastase rachidienne.

Rarement, le tableau clinique est celui d’une polyradiculonévrite douloureuse d’évolution subaiguë.

Le diagnostic repose sur la mise en évidence de cellules malignes dans le LCR.

Elles sont retrouvées initialement dans environ 50 % des cas et dans 90 % des cas lorsque la ponction lombaire est répétée plus de deux fois. Une hyperprotéinorachie souvent supérieure à 2 g/L est fréquente.

Une hypoglycorachie est rare mais très évocatrice.

Une élévation des marqueurs spécifiques des tumeurs, ainsi que des marqueurs non spécifiques tels que la lactate déshydrogénase (LDH) doit être recherchée.

L’IRM cérébrale et spinale, après injection de gadolinium, met en évidence dans respectivement 30 % et 50 % des cas des prises de contraste méningées diffuses ou nodulaires, en particulier au niveau de la queue-de-cheval et un élargissement des nerfs crâniens infiltrés.

Sans traitement, la médiane de survie des patients porteurs d’un cancer solide est de 6 semaines à 2 mois.

L’association d’une radiothérapie des foyers tumoraux identifiés et d’une chimiothérapie intrathécale par méthotrexate permet une stabilisation transitoire des symptômes dans les trois quarts des cas ; la médiane de survie n’est toujours que de quelques mois, sauf dans 15 % des cancers du sein où elle est supérieure à 1 an.

Neuropathies non tumorales :

A - NEUROPATHIES IATROGÈNES :

1- Complications de la chirurgie :

* Lésions compressives :

La paralysie du plexus brachial est la plus fréquente.

Elle s’observe essentiellement chez les patients qui subissent une mastectomie ou une thoracotomie lorsque le bras est placé en hyperabduction audessus de la tête.

Une paralysie radiale peut s’observer lorsque le bras du patient repose sur une surface dure et une paralysie cubitale lorsque le bras du patient est maintenu par une planchette pour garder une voie veineuse.

Les paralysies sciatiques s’observent surtout après une chirurgie en position assise (tumeurs de la fosse postérieure). Le pronostic est généralement bon en quelques mois sous couvert d’une vigoureuse rééducation.

* Atteinte directe :

Plusieurs nerfs crâniens (VII, IX, X, XI et XII) peuvent être affectés au cours des chirurgies des cancers de la face et du cou.

Une rééducation est utile.

Les mastectomies radicales s’accompagnent toujours de lésion du deuxième nerf intercostal et une paralysie postchirurgicale du nerf du muscle grand dentelé s’observe dans 5 à 10 % des cas.

Les douleurs postmastectomies immédiates ou retardées s’observent dans 15 % des cas et deviennent chroniques chez 5 % des patientes.

Elles peuvent être très invalidantes et se manifestent par des dysesthésies de la paroi antérieure du thorax, de l’aisselle et de la face interne du bras.

Les douleurs postthoracotomies apparaissent habituellement au décours de l’intervention et se manifestent par des dysesthésies à type de brûlures le long de la cicatrice opératoire.

Il peut s’agir de douleurs cicatricielles ou d’une infiltration tumorale des nerfs intercostaux.

* Complications liées à une hémorragie après la chirurgie :

Elles apparaissent dans les 24 à 48 heures et se manifestent par des douleurs ou des paresthésies dans un territoire nerveux.

Il s’agit le plus souvent d’une atteinte des plexus lombaire lors d’une hémorragie de la loge du psoas responsable d’une paralysie de la flexion de la cuisse et de l’extension du genou.

Le scanner ou l’IRM aident au diagnostic.

Le traitement par drainage de l’hématome permet une régression complète des symptômes qui peut être spontanée.

2- Complications de la radiothérapie :

Une irradiation de la tête et du cou peut entraîner une lésion de tous les nerfs crâniens des mois ou plus souvent des années après.

Les principaux facteurs de risque sont la proximité de la tumeur et du nerf et le volume, la dose totale et la dose par fraction de radiation.

L’atteinte du plexus brachial est la plus fréquente des neuropathies postradiques survenant dans 1,8 % des cas.

Elle survient en règle après une irradiation sus-claviculaire ou axillaire pratiquée pour un cancer du sein.

Il est nécessaire de distinguer les plexites radiques précoces des plexites radiques tardives. Les premières surviennent 3 à 6 mois après l’irradiation et se manifestent par des paresthésies de la main, parfois accompagnées d’une douleur axillaire modérée et d’un déficit moteur.

L’EMG montre une démyélinisation et l’évolution est en règle favorable spontanément en quelques semaines ou mois avec une récupération complète.

La plexite brachiale postradique tardive survient en moyenne 3 à 4 ans après l’irradiation mais des délais pouvant aller jusqu’à 20 ans ont été rapportés.

Plus qu’à la dose totale, elle est liée au fractionnement de la radiothérapie, notamment à la dose par fraction.

Les paresthésies de la main et du bras sont associées à un déficit sensitif et parfois à des douleurs qui restent modérées ; un déficit moteur apparaît plusieurs mois après. Le principal diagnostic différentiel est une plexite d’origine tumorale.

Une plexite lombosacrée est moins fréquente et complique une irradiation abdominopelvienne.

La forme transitoire précoce apparaît en moyenne 4 mois après l’irradiation et se caractérise par des paresthésies distales et bilatérales des membres inférieurs qui régressent en 3 à 6 mois.

Le délai d’apparition de la forme tardive est en moyenne de 5 ans.

Elle se caractérise par un déficit moteur des membres inférieurs à prédominance distale, associé à des troubles sensitifs.

Le traitement des dysesthésies repose sur les analgésiques, les antidépresseurs tricycliques ou les anticonvulsivants ; il reste difficile.

Les corticoïdes peuvent également être utilisés.

Récemment, l’utilisation d’anticoagulants chez un nombre restreint de patients a permis une amélioration des symptômes.

Les « neuronopathies motrices » postradiques sont rares et leur mécanisme encore inconnu (atteinte du motoneurone ou des racines antérieures).

Elles s’observent dans un délai de 3 mois à 25 ans après irradiation des chaînes lymphatiques para-aortiques pour un cancer testiculaire ou un lymphome, ou après irradiation spinale d’un médulloblastome.

Cliniquement, il s’agit d’un déficit moteur, proximal et distal, bilatéral, des membres inférieurs, parfois associé à des fasciculations et à une atrophie musculaire ; les réflexes tendineux sont abolis.

L’IRM peut être normale ou montrer une prise de contraste de la queue-de-cheval.

Le LCR est acellulaire ; une hyperprotéinorachie est fréquente. L’EMG montre une dénervation sans anomalies des réponses sensitives.

L’évolution est variable ; un déficit sensitif et des troubles sphinctériens peuvent apparaître plusieurs années après le début des symptômes.

Aucun traitement n’est actuellement reconnu.

3- Complications de la chimiothérapie :

Les neuropathies périphériques sont une complication fréquente de la chimiothérapie.

Dans les alcaloïdes de la Vinca (appartenant à la famille des alcaloïdes), la vincristine est la plus neurotoxique par rapport à la vindésine et la vinblastine.

Typiquement, la neuropathie à la vincristine débute par des paresthésies des doigts puis des pieds.

Le symptôme le plus précoce à l’examen clinique est une abolition des réflexes tendineux achilléens.

Plus tardivement, il existe une atteinte de la sensibilité proprioceptive ; une diminution de la force musculaire est plus rare.

L’EMG montre une polyneuropathie sensitivomotrice axonale.

Les symptômes sont régressifs en quelques mois après l’arrêt de la vincristine.

La neuropathie dysautonomique survient dans 33 % des cas et se caractérise par des douleurs abdominales et une constipation.

L’iléus paralytique est rare chez l’adulte ; une amélioration d’un iléus induit par la vincristine a été rapportée avec le métoclopramide.

La prévention de la constipation reste essentielle par un régime adapté et la prescription de laxatif.

Dans la famille des alcaloïdes, le paclitaxel (Taxolt) et le docétaxel (Taxotèret) sont utilisés dans les cancers ovariens et gynécologiques.

Ils entraînent une neuropathie à prédominance sensitive dans 60 % des cas si la dose cumulée est supérieure à 250 mg/m2.

À l’examen clinique, toutes les modalités sensitives sont atteintes.

L’EMG révèle typiquement une polyneuropathie axonale à prédominance sensitive avec diminution de l’amplitude des potentiels sensitifs des quatre membres.

Chez certains patients, un déficit moteur proximal peut apparaître.

L’utilisation en prévention de facteurs de croissance est en cours d’étude.

Dans la famille des agents alkylants, le cisplatine, qui est un agent à base de platine, est la troisième grande cause de neuropathie périphérique.

Une neuronopathie sensitive apparaît pour une dose variant de 200 à 400 mg/m2.

Les premiers symptômes sont un engourdissement des pieds, puis des mains, parfois associé à une douleur ; à l’examen clinique, les réflexes ostéotendineux (ROT) achilléens sont abolis, et il existe une atteinte de la sensibilité profonde pouvant évoluer vers une ataxie sévère empêchant la station debout.

La sensibilité thermoalgique est relativement préservée et la force musculaire est normale.

L’EMG révèle une polyneuropathie sensitive axonale.

Le diagnostic différentiel est une neuronopathie sensitive d’origine paranéoplasique qui se différencie cliniquement par une atteinte de toutes les modalités sensitives.

L’amélioration plusieurs mois après l’arrêt de la chimiothérapie est possible, qu’elle soit totale ou partielle. L’utilisation d’agents protecteurs est en cours d’étude.

B - NEUROPATHIES MÉTABOLIQUES OU CARENTIELLES :

Les patients cancéreux souffrent souvent de défaillances viscérales (hépatiques, rénales) qui peuvent occasionnellement se compliquer de neuropathie périphérique.

De plus, les carences vitaminiques sévères, notamment en vitamine B1, folates et vitamine B12 peuvent se développer après traitement des tumeurs ORL ou digestives, et être à l’origine de neuropathie axonale.

Un supplément vitaminique doit être systématique chez ces patients.

Finalement, la plupart des cancers s’accompagnent d’une cachexie.

Dans une étude prospective des cancers du poumon à petites cellules, Hawley et al ont trouvé que tous les patients développaient une discrète neuropathie lorsqu’ils avaient perdu 15 % de leur poids et une neuropathie périphérique modérée à sévère quand la perte de poids atteignait 40 %.

C - AUTRES NEUROPATHIES NON TUMORALES :

Les zonas se développent dans 10 à 15 % des cas de lymphomes.

En revanche, l’incidence des zonas ne semble pas accrue chez les patients souffrant de tumeurs solides.

Les exceptions sont le développement d’un zona dans un territoire irradié ou opéré.

Plus exceptionnellement, un zona peut aussi précéder le développement d’une compression médullaire dans le même métamère.

Parmi les causes vasculaires de neuropathie périphérique, les infarctus et hémorragies s’observent dans les hémopathies malignes mais n’ont pas été rapportés dans les tumeurs solides. Une neuropathie axonale ischémique a été observée chez un patient souffrant d’un syndrome carcinoïde avec vasospasme et gangrène digitale.

D - NEUROPATHIES PARANÉOPLASIQUES :

Croft et Wilkinson, dans une revue de 1 465 patients, ont observé 21 cas (soit 1,5 %) de neuropathies périphériques.

Il est toutefois probable qu’une majorité de ces neuropathies, souvent cliniquement minimes, ont en réalité une origine nutritionnelle ou métabolique et ne peuvent donc être considérées comme d’authentiques neuropathies paranéoplasiques.

La plupart des auteurs trouvent une nette prédominance du cancer du poumon.

Dans la série de Croft et Wilkinson, la localisation du cancer est la suivante : poumon 52 %, sein 11 %, estomac 10,5 %, ovaire 7 %, côlon 4 %, rectum 1,2 %, autre 13,5 %.

1- Neuronopathie sensitive subaiguë paranéoplasique (NSSP) ou syndrome de Denny-Brown :

Une origine paranéoplasique est retrouvée dans 20 % des neuropathies sensitives subaiguës.

Dans les deux tiers des cas, la NSSP s’associe à un cancer pulmonaire à petites cellules (CPCP).

Le cancer est généralement de petite taille, limité aux ganglions locorégionaux, sans envahissement métastatique.

Dans les trois quarts des cas, elle précède la découverte du cancer de plusieurs mois, voire années.

L’âge moyen est de 50-60 ans.

La NSSP se manifeste par des douleurs, des paresthésies, des dysesthésies à type de brûlures et une sensation d’engourdissement des extrémités des quatre membres, parfois asymétriques au début, d’évolution ascendante en quelques jours, semaines ou mois, affectant également le tronc et plus rarement la face.

L’atteinte de la sensibilité proprioceptive domine le tableau clinique ; elle est responsable de la perte du sens de position segmentaire, d’une instabilité sévère à la marche évoluant souvent vers un état grabataire et de mouvements pseudoathétosiques des mains.

La sensibilité vibratoire est grossièrement altérée. Les autres modalités sensitives (tactile et thermoalgique) sont également atteintes. Les réflexes tendineux sont généralement abolis.

Dans les trois quarts des cas, la NSSP s’associe, soit d’emblée, soit au cours de son évolution, à une atteinte plus diffuse du système nerveux ; on parle alors d’encéphalomyélite paranéoplasique qui peut associer à des degrés divers : une NSS, un syndrome cérébelleux, une encéphalite limbique, une dysautonomie, une atteinte de la corne antérieure et du tronc cérébral.

L’IRM cérébrale peut montrer des hypersignaux hippocampiques en séquence T2 et fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) lors de l’encéphalite limbique ; une atrophie cérébelleuse peut être présente à un stade plus tardif.

Il n’y a pas de modification des paramètres biologiques sanguins usuels.

L’étude du LCR révèle une hyperprotéinorachie dans deux tiers des cas (en moyenne 1 g/L, inférieure à 2 g/L) et parfois, une pléiocytose modérée (5-30 lymphocytes/mm3).

L’EMG montre typiquement des potentiels sensitifs diminués ou absents.

Au début, les potentiels d’action sensitifs et les vitesses de conduction sensitives (VCS) peuvent être normaux, malgré une riche symptomatologie sensitive si la dégénérescence wallérienne distale ne s’est pas encore produite.

Les potentiels moteurs sont normaux ou discrètement diminués.

La biopsie neuromusculaire montre une perte axonomyélinique non spécifique avec dégénérescence wallérienne proportionnelle à l’atteinte des ganglions rachidiens.

Une discrète atrophie musculaire de dénervation peut aussi être observée.

Une microvascularite du nerf est parfois présente chez des patients souffrant de NSSP associée à une encéphalomyélite.

L’étude des ganglions rachidiens à un stade précoce de la maladie (moins de 6 mois) montre une dégénérescence neuronale, des infiltrats inflammatoires et une phagocytose souvent limités aux seuls ganglions.

À un stade tardif (plus de 12 mois), on observe une perte neuronale associée à une fibrose réactionnelle avec formation de nodules résiduels de Nageotte ; il existe aussi une disparition des fibres sensitives et une prolifération des cellules de Schwann et des fibroblastes, faisant progressivement place à de la fibrose dans les racines postérieures, dans les nerfs périphériques et dans les cordons postérieurs de la moelle épinière.

L’évolution se fait typiquement vers l’aggravation progressive des troubles sensitifs en quelques mois et l’apparition de signes neurologiques d’atteinte plus diffuse du névraxe.

Les signes se stabilisent souvent à un stade où le handicap est majeur et le patient grabataire.

Parfois, l’évolution est suraiguë, aboutissant à la mort en quelques jours.

L’amélioration spontanée d’une NSSP est exceptionnelle.

La médiane de survie est de 12 mois et la cause du décès est plus souvent liée à la survenue de troubles respiratoires d’origine dysautonomique ou à une atteinte diffuse du névraxe.

La progression de la tumeur est en règle générale lente et est donc moins souvent responsable du décès que l’évolution neurologique.

Si le cancer n’est pas connu initialement, la mise en évidence se fait le plus souvent dans les 2 ans, avec un délai maximal de 4 ans.

Dans un petit nombre d’observations, une régression spontanée d’un CPCP a été notée.

La mise en évidence dans le sérum et le LCR de certains patients souffrant de NSSP, d’anticorps (AC) appelés anti-Hu dirigés contre les noyaux des neurones, suggère un mécanisme auto-immun.

Les anticorps anti-Hu sont constitués d’immunoglobulines (Ig)G polyclonales qui reconnaissent le noyau et plus faiblement le cytoplasme des neurones du système nerveux.

Il ne reconnaît pas les cellules non neuronales. Chez des patients présentant un CPCP associé ou non à un syndrome paranéoplasique, il reconnaît aussi les cellules tumorales.

En western blot, sur des extraits de neurones cérébraux, l’anticorps anti-Hu reconnaît plusieurs protéines de 35 à 40 kDa appartenant à une famille de protéines (HuD, HuA, HuB ou Hel-N1, HuC) capables de se fixer aux acides ribonucléiques (ARN) messagers, également présentes dans des extraits de CPCP, de neuroblastomes et de tumeurs neuroendocrines.

Dans la série de Graus et al, les 200 patients porteurs d’une NSSP ou d’une encéphalomyélite paranéoplasique et d’anticorps anti-Hu présentaient, dans la majorité des cas, un CPCP.

Récemment, Molinuevo et al ont montré que la spécificité des anticorps anti-Hu dans les NSSP était de 99 % et sa sensibilité de 82 %.

Si sa détection est très évocatrice du diagnostic, son absence ne l’élimine donc pas.

L’hypothèse physiopathologique actuelle repose sur une réponse immunologique antitumorale reconnaissant par réaction croisée des antigènes neuronaux.

Un rôle direct des anticorps n’a pu être mis en évidence et les travaux actuels privilégient l’intervention de l’immunité à médiation cellulaire dans la genèse du syndrome anti- Hu.

Quelques cas d’amélioration après un traitement immunomodulateur et/ou immunosuppresseur isolé ont été rapportés.

En fait, la mise en rémission complète du cancer semble le meilleur garant d’une stabilisation, voire d’une amélioration neurologique.

2- Sclérose latérale amyotrophique (SLA) et neuronopathie motrice subaiguë :

Il n’existe pas d’argument épidémiologique suggérant un lien entre SLA et cancer solide.

Pourtant, il existe dans la littérature plusieurs observations d’amélioration ou de stabilisation clinique de SLA après le traitement d’un cancer.

Aucune particularité clinique ou biologique n’a été retrouvée chez les patients porteurs d’une SLA associée à un cancer.

La présence d’anticorps antineuronaux spécifiques de syndrome paranéoplasique est un argument pour l’origine paranéoplasique d’une SLA qui s’intègre alors dans le syndrome anti-Hu.

Mais dans la plupart de ces observations, l’atteinte motrice n’est pas pure, s’associant aux symptômes du syndrome anti-Hu.

Récemment, un anticorps antineuronal dirigé contre la portion initiale de l’axone et les noeuds de Ranvier a été découvert dans le sérum d’une patiente porteuse d’un adénocarcinome du sein et d’une atteinte du deuxième motoneurone d’évolution rapide.

La neuronopathie motrice subaiguë peut survenir en association avec une maladie de Hodgkin ou un lymphome non hodgkinien, le plus souvent connu.

Cliniquement, elle se manifeste par un déficit moteur d’origine périphérique.

Le LCR montre une hyperprotéinorachie modérée (inférieure à 1 g/L).

Une stabilisation ou une amélioration clinique spontanées sont possibles sans lien avec l’évolution tumorale.

Les principaux diagnostics différentiels sont les syndromes moteurs postradiques, les infiltrations tumorales des nerfs observées au cours de certains lymphomes et les neuropathies motrices à blocs de conduction.

3- Neuropathie sensitivomotrice paranéoplasique :

* Polyradiculonévrite aiguë de Guillain-Barré :

Elle s’observe au cours des hémopathies malignes et en particulier en association avec une maladie de Hodgkin connue.

* Polyradiculonévrite chronique :

Une association fortuite semble le plus probable devant le petit nombre de cas décrit dans la littérature.

Cependant, dans deux cas, un anticorps anti-Hu était présent dont un présentait une neuronopathie sensitive subaiguë de Denny-Brown, ce qui pourrait être un argument pour une origine paranéoplasique de la polyradiculonévrite chronique.

L’hypothèse paranéoplasique a été également relancée par la découverte d’anticorps anti-GM2 dans le sérum de patients présentant un mélanome, un vitiligo, et une polyradiculonévrite chronique.

* Vasculite nerveuse paranéoplasique :

+ Vasculite nerveuse :

Une origine paranéoplasique est retrouvée dans 15 à 20 % des polyneuropathies secondaires à une vasculite du système nerveux périphérique.

Dans la moitié des cas, le cancer est un CPCP ou un lymphome.

La chronologie d’apparition reste variable. Typiquement, il s’agit d’un déficit sensitivomoteur apparaissant progressivement en plusieurs semaines chez un homme de 50 ans.

Ce déficit se présente classiquement comme une mononévrite multiple, mais une polyneuropathie asymétrique ou symétrique n’est pas rare.

L’atteinte des nerfs crâniens est peu fréquente. Le LCR révèle dans plus de 90 % des cas une hyperprotéinorachie, parfois associée à une pléiocytose ou à la présence de bandes oligoclonales.

L’examen électrophysiologique montre une atteinte axonale très évocatrice lorsqu’il s’agit d’une mononeuropathie multiple.

La biopsie nerveuse montre, soit une microvascularite sous la forme d’un infiltrat périvasculaire et de la paroi vasculaire sans nécrose fibrinoïde, soit une vascularite nécrosante qui associe une nécrose fibrinoïde des vaisseaux de gros calibre et parfois des artères de moyen calibre et des artérioles, limitée au muscle et au nerf.

Le traitement associe le traitement du cancer et un traitement immunosuppresseur sous la forme de cyclophosphamide et de corticoïdes. Une stabilisation neurologique ou une amélioration parfois complète sont observées dans les deux tiers des cas.

Deux cas d’amélioration spontanée ont été décrits.

+ Microvasculite du nerf et syndrome anti-Hu :

La NSSP associée à un CPCP peut s’accompagner d’une microvasculite du nerf à la biopsie nerveuse.

La sensibilité aux traitements immunosuppresseurs ne semble pas modifiée par la présence de ces lésions. Polyneuropathie mixte axonomyélinique Récemment décrite par Antoine et al, il s’agit d’une neuropathie sensitivomotrice symétrique d’évolution progressive qui s’associe à l’anticorps anti-CV2 sérique.

Une dégénérescence cérébelleuse, une uvéite ou une névrite optique sont les principales autres manifestations cliniques.

Le CPCP est le cancer le plus fréquemment trouvé.

L’électromyogramme montre une atteinte axonale avec baisse des amplitudes des potentiels sensitifs et moteurs et une atteinte démyélinisante avec une diminution des vitesses de conduction plus importante que ne le voudrait l’atteinte axonale.

Cet anticorps anti-CV2 réagit avec une protéine de 66 kDa appartenant à une famille de protéine impliquée dans des phénomènes de croissance et de guidage des axones au cours du développement.

En immunohistochimie, elle reconnaît une souspopulation d’oligodendrocytes du tronc cérébral, du cervelet et du chiasma optique.

Antoine et al ont montré en western blot et en immunohistochimie que l’antigène CV2 est exprimé dans le nerf périphérique de l’homme et du rat. Dans 5 à 20% des cas, l’anticorps anti-CV2 est associé à l’anticorps anti-Hu.

4- Neuropathie dysautonomique :

La plupart des neuropathies dysautonomiques s’intègrent dans le cadre d’un syndrome anti-Hu et sont associées cliniquement à une neuronopathie sensitive et à une encéphalomyélite.

Le cancer est le plus souvent un CPCP, ou encore un cancer du pancréas ou un lymphome.

Le tableau clinique le plus fréquent est une pseudo-obstruction intestinale chronique associant constipation, nausées, vomissements, perte de poids, douleur abdominale et distension abdominale.

Rarement, il s’agit d’une pandysautonomie associant à des degrés divers une hypotension orthostatique, un trouble de la motricité gastro-intestinale, une rétention urinaire, une bouche sèche, une impuissance, une anhydrose et des anomalies pupillaires.

Le traitement symptomatique du syndrome de pseudo-obstruction est la nutrition parentérale.

5- Atteintes des plexus :

Certains auteurs ont rapporté des observations de névralgie amyotrophiante de la ceinture scapulaire (syndrome de Parsonage et Turner) d’origine paranéoplasique.

Cette association est probablement fortuite.

Il en est de même pour les atteintes plexiques lombosacrées.

D’un point de vue pratique, la constatation de signes cliniques d’atteinte plexique doit faire discuter, chez le patient cancéreux, une infiltration néoplasique, ou, s’il y a eu radiothérapie, une plexopathie postradique ou une tumeur radioinduite.

6- Atteintes des autres nerfs crâniens :

L’atteinte d’un ou plusieurs nerfs crâniens au cours d’un cancer n’est qu’exceptionnellement paranéoplasique.

Plusieurs cas anecdotiques d’atteintes isolées des IIIe, IVe ou VIe nerfs crâniens, considérées comme paranéoplasiques, ont été rapportés.

Le plus souvent, il s’agit d’ophtalmoplégies extrinsèques s’inscrivant dans le cadre d’une encéphalite paranéoplasique du tronc cérébral ou d’un syndrome de Lambert-Eaton et donc sans individualité nosologique propre.

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