Sous le terme de neurofibromatoses (NF) sont regroupées des
maladies distinctes n’ayant en commun le plus souvent que certains
signes cutanés : taches pigmentaires et tumeurs.
Toutes ces
affections ont longtemps été désignées sous le nom de maladie de von Recklinghausen.
Le terme de maladie de von Recklinghausen
ne désigne maintenant que la plus fréquente des neurofibromatoses,
la NF1.
Au moins deux maladies bien identifiées à transmission
autosomique dominante font partie de ce groupe hétérogène, la NF1
et la NF2.
Nosologie :
A - HISTORIQUE NOSOLOGIQUE
:
C’est au XIIIe siècle que le premier malade atteint de NF est décrit
dans un manuscrit hongrois par le moine Henricus.
Au XVIe,
Aldrovandi de Bologne, dans son ouvrage Monstorum Historia,
décrit une tumeur spécifique de la NF1, le neurofibrome plexiforme.
Au XVIIIe siècle, Buffon dans son Histoire Naturelle rapporte le cas
d’un enfant ayant des tumeurs cutanées et des taches pigmentées.
Cruveilhier, dans son Anatomie Pathologique du corps donne le
premier une description précise de la NF1.
Plus tard, Akenside, Ludwig et Tilesius en décrivent différents aspects et reconnaissent
la possibilité de transmission familiale.
Smith en 1849, Hitchcock en
1862, von Recklinghausen en 1882, en précisent la description.
Les
« neurinomes acoustiques », aujourd’hui nommés schwannomes
vestibulaires, la manifestation majeure de la NF2, sont décrits par
Wishart (1822) et Knoblauch (1843), puis Smith et von
Recklinghausen, et enfin Henneberg et Koch en 1903.
En 1953, Schull
et Neel précisent l’importance diagnostique des troubles
pigmentaires dans ce que l’on pense toujours n’être qu’une seule
affection nommée maladie de von Recklinghausen et qui regroupe
en fait au moins deux maladies, la NF1 et la NF2. Waardenbourg
puis Lisch signalent la fréquence des nodules iriens.
La confusion
nosologique se poursuit jusqu’en 1970, les travaux de Young, Eldridge et Gardner puis ceux de Riccardi et Mulvihill établissent
définitivement la séparation des deux entités, la NF1 et la NF2.
À la fin des années 1980, le cas de John Merrick, elephant man,
longtemps considéré comme une NF1, est rattaché au syndrome de
Protée.
B - NOSOLOGIE MODERNE :
Depuis la conférence de consensus du National Institute of Health
(NIH) de 1988, les critères diagnostiques de NF1 et NF2 ont été
précisés.
La classification de Riccardi avait l’ambition de
distinguer d’autres tableaux cliniques mal adaptés aux cadres
précédents.
La validité des critères diagnostiques de la conférence de consensus
du NIH a été confirmée par la biologie moléculaire qui a permis
d’identifier deux gènes distincts pour la NF1 et la NF2 : le gène NF1
est situé sur le chromosome 17 et le gène NF2 sur le chromosome
22.
Neurofibromatose 1 ou maladie de von
Recklinghausen
:
A - ÉPIDÉMIOLOGIE :
La NF1 est la plus fréquente des maladies autosomiques
dominantes, avec une incidence d’environ une naissance sur 3 000 à
3 500.
Elle représente 95 % de l’ensemble des NF. Sa prévalence est
d’environ un individu sur 4 000.
Elle se transmet sur un mode
autosomique dominant sans aucune prédilection ethnique.
La moitié
des cas sont sporadiques, traduisant la fréquence des mutations
spontanées.
La variation phénotypique est importante, même au
sein d’une même famille.
Sa morbidité et sa mortalité sont liées à la survenue de complications multisystémiques, tumeurs cérébrales, tumeurs malignes des gaines
nerveuses (TMGN) et vasculopathies.
B - GÈNE NF1 :
Le gène NF1 a été identifié par clonage positionnel en 1990.
Il
s’étend sur plus de 350 kilobases dans la région péricentromérique
du chromosome 17 (17q11.2) et est composé de 59 exons.
Il s’agit
d’un gène de grande taille dont l’exploration est difficile, et ce
d’autant plus qu’il existe des séquences homologues localisées sur
les chromosomes 15, 21 et 22.
La pénétrance du gène est proche de 100 % à 5 ans.
Le produit du gène NF1, la neurofibromine, est une protéine
cytoplasmique composée de 2 818 acides aminés incluant une région
de 360 acides aminés (domaine GRD) similaire au domaine
catalytique de type GTPase des protéines p120GAP de mammifères,
IRA1, IRA2 et sar1 de levure (Saccharomyces cerevisiae et S. pombe) et
GAP1 de drosophile.
La fonction commune de ces molécules est de
stimuler la conversion de la forme active de la protéine p21ras liée
au GTP en une forme inactive liée au GDP.
La neurofibromine
intervient donc très probablement dans le contrôle de la
différenciation et de la prolifération cellulaire.
Cependant, les
données actuelles ne permettent pas de définir de façon formelle si
ce contrôle se situe en amont et/ou en aval de l’activation de p21ras.
En effet, certains résultats laissent à penser que la neurofibromine
pourrait être, selon le type cellulaire, un régulateur négatif ou un
effecteur direct de p21ras.
Il existe plusieurs isoformes de la
neurofibromine liées à des phénomènes d’épissage alternatif.
L’isoforme II, caractérisée par l’insertion de 21 acides aminés au sein
du domaine GRD, possède une distribution tissulaire proche de celle
de l’isoforme I.
En revanche, l’isoforme III, caractérisée par
l’insertion de 18 acides aminés dans la partie carboxyterminale de la
protéine, est exprimée de façon préférentielle dans les muscles
cardiaque, squelettiques et lisses.
Il existe une quatrième isoforme
résultant de l’insertion de dix acides aminés entre les résidus 420 et
421 de la neurofibromine et dont l’expression semble être restreinte
dans le système nerveux central.
Environ 5 % des patients atteints de NF1 développent des tumeurs
malignes suggérant que le gène NF1 est un gène suppresseur de
tumeur, ce qui a été récemment démontré.
Par ailleurs et
conformément à l’hypothèse de Knudson, des pertes d’hétérozygotie
du gène NF1 ont été retrouvées dans la plupart des types de
tumeurs développées par les patients présentant une NF1 : TMGN
(anciens neurofibrosarcomes), schwannomes, syndromes
myélodysplasiques, phéochromocytomes et même tout récemment
neurofibromes bénins.
Il existe de grandes variations phénotypiques inter- et intrafamiliales
dans la NF1.
Les critères diagnostiques majeurs de la NF1, par
exemple les taches café au lait (TCL), les neurofibromes cutanés et
les nodules de Lisch sont présents dans plus de 90 % des cas à la
puberté, mais le nombre des lésions varie énormément d’un
individu à l’autre.
En revanche, certaines manifestations de la NF1
ne surviennent que chez une minorité de malades ; c’est le cas des
difficultés d’apprentissage, des gliomes des voies optiques, des crises
comitiales, des pseudarthroses et des scolioses, des TMGN et des
phéochromocytomes.
Une minorité significative de malades, environ
15 à 20 %, souffre d’une morbidité importante liée à la NF1, alors
qu’une majorité n’est atteinte que de formes modérées.
Certaines de ces variations d’expression phénotypique pourraient
refléter différentes mutations sur le gène NF1, bien que jusqu’à
présent les tentatives de corrélation génotype-phénotype se soient
révélées infructueuses.
Seules des délétions importantes du gène
NF1 ont pu être associées à un phénotype particulier.
Par ailleurs,
plusieurs groupes tentent actuellement de caractériser les bases
moléculaires des associations NF1-syndrome de Noonan.
En effet,
les données actuelles ne permettent pas de définir si cette association
est une forme allélique de NF1, comme cela semble être le cas pour
le syndrome de Watson, ou si elle est liée à l’existence de deux
mutations distinctes situées sur des gènes génétiquement liés (gènes
contigus).
Néanmoins, il est établi que ces variations dans la mutation NF1 ne
sont pas la seule source de variations phénotypiques.
Il existe, en
effet, également une différence d’expression considérable au sein
d’une même famille.
La variation phénotypique interindividuelle
pourrait être liée à des gènes modificateurs et/ou des facteurs
environnementaux.
Les gènes modificateurs ne sont pas situés sur
le locus NF1, mais leur activité ou leur répression conduirait à la
modification de l’expression phénotypique.
Cette hypothèse semble
actuellement établie.
Le nombre de TCL, de NF, la survenue ou non
de gliomes optiques, d’une scoliose, d’une épilepsie, ou de difficultés
d’apprentissage semblent dépendants de gènes modificateurs.
C -
DIAGNOSTIC CLINIQUE :
1- Signes cardinaux dermatologiques
:
* Taches café au lait
:
Les TCL sont les premières manifestations de la NF1.
Elles
sont souvent congénitales et apparaissent rarement après l’âge de
2 ans. Leur répartition est aléatoire, leur contours sont nettement
tracés et leur teinte marron plus ou moins foncé parfois à la limite
de la visibilité.
Le diamètre des TCL varie de 0,5 à 50 cm, mais la
majorité d’entre elles mesurent moins de 10 cm. Les anomalies
histologiques se résument à une forte hyperpigmentation en foyer
de la membrane basale.
En microscopie électronique, les mélanosomes géants sont très fréquents, mais sont aujourd’hui
considérés comme peu spécifiques.
De même, l’augmentation des
terminaisons nerveuses observée plus récemment dans les TCL n’est
pas spécifique de la NF1 mais retrouvée également dans les nævus
géants congénitaux.
À l’adolescence, les TCL sont présentes dans
plus de 90 % des cas.
Au cours de la vie adulte, les TCL deviennent
souvent plus pâles, peu visibles, et certaines disparaissent. Les TCL
constituent un des meilleurs signes diagnostiques de NF1, presque
toujours présentes avant l’âge de 5 ans.
La taille et le nombre de TCL sont importants à considérer : les TCL de taille supérieure à
0,5 cm dans l’enfance et d’au moins 1,5 cm après la puberté ont
valeur diagnostique à condition d’être en nombre supérieur ou égal
à six (plus de 25 % des enfants d’âge scolaire et 14 % des adultes ont
une à cinq TCL).
* Lentigines
:
Les lentigines ont l’aspect de TCL de petite taille, macules de 1 à
3 mm de diamètre qui siègent de manière élective dans les plis
axillaires où leur spécificité est la plus grande, dans les plis
inguinaux et sous-mammaires.
Elles peuvent toucher la
nuque, l’espace sous-mentonnier ou encore être diffuses.
Rarement
présentes avant l’âge de 2 ans, on les retrouve dans 80 % des cas
après la puberté.
*
Neurofibromes :
Les neurofibromes sont des tumeurs bénignes.
Ils se développent
dans et le long des nerfs et des gaines nerveuses.
Leur présence est
un signe cardinal diagnostique de NF1.
Les neurofibromes cutanés se développent dans le derme et
l’épiderme.
Ce sont des petites tumeurs molles, mobiles avec la
peau, sessiles ou pédiculées à type de molluscum pendulum.
De couleur chair, rosée ou violacée, leur consistance est particulière,
élastique et dépressible.
Les neurofibromes cutanés n’apparaissent
qu’à la puberté et sont exceptionnellement absents à l’âge adulte
(95 % des adultes en sont atteints).
Les neurofibromes varient en
taille, de 0,1 cm à quelques centimètres, et en nombre, de quelques
uns à plusieurs milliers.
En l’absence de traitement, ils peuvent
atteindre une taille importante, en surface et relief (aspect en
« battant de cloche », en « besace »).
Ils augmentent parfois en
nombre et en taille pendant la grossesse.
Si le tronc est leur siège
principal, toutes les autres parties du corps peuvent être atteintes
(face, membres incluant mains et pieds, cuir chevelu).
L’atteinte des
aréoles mammaires chez la femme est particulièrement fréquente
(80 % des femmes adultes).
Ces neurofibromes peuvent être
prurigineux, notamment au moment de leur apparition, et parfois
douloureux quand ils ont une composante sous-cutanée.
Les neurofibromes nodulaires périphériques ou neurofibromes souscutanés
sont présents à l’âge adulte chez environ 20 % des malades. Ils apparaissent rarement avant la seconde enfance.
Ils se
développent à partir de troncs nerveux plus importants que les neurofibromes cutanés.
Ils sont plus palpables que visibles, bombant
sous la peau, sphériques ou ovoïdes, isolés ou en « chapelet »,
fermes, toujours sensibles ou douloureux à la pression qui peut
provoquer des paresthésies sur le trajet nerveux à distance.
Les neurofibromes plexiformes diffus étaient autrefois nommés dans
leur forme importante « névrome plexiforme » ou « tumeur royale ».
Ils sont distincts histologiquement et cliniquement des neurofibromes dermiques ; ils impliquent toutes les couches de la
peau et peuvent pénétrer profondément muscle, os et viscères.
Ce
sont des tuméfactions cutanées et sous-cutanées de taille très
variable (de quelques centimètres à plusieurs dizaines de
centimètres, voire étendues à tout un segment corporel).
La peau en
regard est toujours anormale, mélange d’hypertrophie,
d’hypertrichose et de pigmentation marron souvent proche de celle
d’une TCL.
Ils sont le plus souvent mous, de texture irrégulière,
ayant parfois un aspect de cutis laxa localisé.
Ils siègent surtout sur
le tronc, la tête, les membres et le cou. Histologiquement, la
croissance intrafasciculaire des cellules tumorales conduit à une
tuméfaction du nerf ; la composante schwannienne est importante ;
la tumeur est mal limitée en travées irrégulières.
Les neurofibromes
plexiformes sont souvent congénitaux ; ils sont toujours visibles
avant 5 ans. Retrouvés dans un tiers des cas, ils tendent à se
développer à partir de l’adolescence.
Leur retentissement esthétique
peut être considérable.
Les neurofibromes plexiformes nodulaires sont moins fréquents.
Ils ont
l’aspect de multiples neurofibromes sous-cutanés, regroupés en
grappes, en cordons diposés le long de troncs nerveux.
Ils sont
fermes, sensibles ou douloureux, comme les simples neurofibromes
sous-cutanés isolés dont ils constituent les formes majeures.
Développés en réseau sous-cutané à partir des racines nerveuses,
ces neurofibromes plexiformes nodulaires peuvent être superficiels
ou profonds, à risque alors de compressions sévères (moelle,
médiastin...).
2- Autres signes cardinaux
:
* Nodules de Lisch :
Les nodules de Lisch sont de petits hamartomes iriens qui
n’entraînent aucun trouble de la fonction visuelle.
Ils
constituent un critère diagnostique de NF1 (au moins deux nodules
dans chaque champ).
Leur taille et leur nombre augmentent avec
l’âge : retrouvés seulement chez 10 % des sujets avant 6 ans, ils sont
présents dans plus de 90 % des cas après 16 ans.
Ils sont parfois
visibles à l’ophtalmoscope, voire à l’oeil nu, mais leur recherche
nécessite un examen minutieux à la lampe à fente fait par un
ophtalmologue averti.
Ils ont l’aspect de petits nodules jaune-brun
le plus souvent, parfois très pâles, en saillie sur la face antérieure
de l’iris.
Ces hamartomes pigmentés sont faits de cellules
fusiformes recouvrant un groupement de cellules næviques.
Exceptionnellement décrits en dehors de la NF1, ils sont quasiment
pathognomoniques de cette affection.
* Gliome des voies optiques
:
Le gliome des voies optiques est la tumeur intracérébrale la plus
fréquente au cours de la NF1.
Son incidence estimée varie de 1,5 à
15 % en fonction du mode de recrutement.
L’incidence réelle du
gliome des voies optiques symptomatique au cours de la NF1 est
probablement comprise entre 1,5 et 7,5 %.
Touchant surtout nerfs
et/ou chiasma optique, il peut s’étendre le long des voies optiques.
Il n’est symptomatique que dans 50 % des NF1.
Sa recherche
dans un but diagnostique est rarement nécessaire, même avant 6 ans où l’examen ophtalmologique est souvent peu fiable.
À l’inverse, la
découverte d’un gliome des voies optiques commande une enquête
diagnostique de NF1 (25 % des gliomes des voies optiques sont
associés à une NF1).
* Atteintes osseuses spécifiques :
+ Dysplasies des os longs
:
Les dysplasies des os longs sont congénitales, atteignant
préférentiellement le tibia.
Les manifestations cliniques peuvent être
précoces (courbure congénitale d’une jambe) ou n’apparaître qu’à la
marche.
Ces dysplasies sont souvent révélées par des fractures avec
pseudarthrose secondaire.
+ Dysplasies des ailes sphénoïdes
:
Les dysplasies des ailes sphénoïdes sont congénitales, en général
unilatérales et non évolutives.
Elles sont souvent accompagnées d’un neurofibrome plexiforme orbitaire.
Elles sont rares, moins de 1 %
des cas de NF1, mais très évocatrices.
Les conséquences esthétiques
de ces dysplasies peuvent être importantes : asymétrie faciale,
exophtalmie ou énophtalmie.
+ Dysplasies vertébrales
:
Les dysplasies vertébrales les plus caractéristiques sont
l’accentuation de la concavité postérieure (ou antérieure) de certains
corps vertébraux (aspect en « feston » ou scalloping), un
amincissement des pédicules, un élargissement des trous de
conjugaison. C’est un signe très évocateur de NF1.
3- Démarche diagnostique :
Chez l’adulte, le diagnostic de NF1 est en règle facile sur les données
de l’examen clinique : la NF1 est une maladie à critères (au nombre
de sept dont trois sont des signes dermatologiques fréquemment
retrouvés).
Le diagnostic est établi chez un individu s’il présente
deux critères ou plus.
Dans la petite enfance, où les TCL peuvent demeurer longtemps le
seul signe, et en l’absence d’antécédents familiaux de NF1, le
diagnostic demeure parfois en suspens.
Dans cette période de la vie,
l’examen ophtalmologique à la recherche de nodules de Lisch est
peu rentable ; l’emploi de l’imagerie par résonance magnétique
(IRM) est rarement justifié, mais les radiographies des os longs
peuvent être un complément utile au diagnostic.
La pénétrance de
la maladie est complète à l’âge de 5 ans.
Le diagnostic moléculaire, parfois possible, est exceptionnellement
nécessaire.
Il peut être fait dans les formes familiales par analyse de
ségrégation des polymorphismes de l’acide désoxyribonucléique.
Dans les formes sporadiques, seule la mise en évidence de la
mutation peut permettre le diagnostic ; les techniques à notre
disposition actuellement ne permettent de caractériser que 20 à 25 %
des anomalies moléculaires.
Ces performances médiocres devraient
être améliorées dans les années à venir.
Le diagnostic anténatal n’est envisageable dans les formes familiales
que si les analyses de ségrégation sont informatives, et beaucoup
plus rarement dans les formes sporadiques quand la mutation a été
identifiée.
Dans ces cas, une biopsie de villosités choriales peut être
faite vers les dixième ou onzième semaines de gestation et l’absence
ou la présence de transmission du gène NF1 muté authentifiées dans
les cellules embryonnaires.
La biopsie de villosités choriales entraîne
un faible risque d’avortement.
Le diagnostic anténatal n’est réalisé
que si les parents envisagent d’interrompre la grossesse dans le cas
où l’embryon serait porteur du gène NF1 muté.
Outre d’éventuelles
oppositions personnelles d’ordre moral, surtout religieux, le recours
au diagnostic anténatal reste très limité, surtout du fait de
l’impossibilité de prédiction de la gravité phénotypique de la forme
éventuellement transmise : de 15 à 20 % des malades sont gravement
touchés par la mutation NF1.
Le diagnostic préimplantatoire n’est pas à l’ordre du jour.
D - COMPLICATIONS :
1- Manifestations orthopédiques
:
Les cyphoscolioses sont fréquentes.
Le plus souvent, il s’agit
d’atteintes discrètes, peu évolutives, non spécifiques, sans
dystrophie osseuse associée et contrôlables par des méthodes de
rééducation fonctionnelle ou de contention.
Les scolioses majeures sont rares, moins de 5 % des cas, dues à des
dystrophies vertébrales plus ou moins étendues (déformation des
corps vertébraux, amincissement des pédicules, élargissement du
canal rachidien), avec ou sans dystrophie costale.
Elles peuvent avoir
un retentissement cardiorespiratoire important et être associées à des méningocèles ou à des neurofibromes nodulaires para- ou
intravertébraux faisant risquer une compression médullaire.
Ces
troubles de la statique vertébrale apparaissent surtout dans la petite
enfance.
Les manifestations majeures nécessitent un traitement
chirurgical.
Les pseudarthroses touchent de 1 à 3% des sujets atteints de NF1.
Leur traitement, complexe, long et difficile, conduit souvent après
des années d’effort à une amputation.
L’introduction de techniques
de microchirurgie (greffons vascularisés) en a amélioré le pronostic.
Une déformation du sternum, pectus excavatum ou carinatum, est
rapportée dans 2 % des cas.
La macrocéphalie est fréquente en
l’absence d’anomalies structurales ou de troubles fonctionnels
cérébraux, ainsi qu’une petite taille.
2- Manifestations et complications neurologiques
:
Des astrocytomes de différents types, le plus souvent pilocytiques,
peuvent se développer, volontiers sur la ligne médiane, parfois dans
la fosse postérieure, les hémisphères cérébraux ou la moelle.
Ils sont
considérés généralement comme peu ou pas évolutifs.
Cependant,
certains peuvent entraîner des troubles sévères et évoluer vers
l’astrocytome anaplasique.
L’hydrocéphalie, présente dans 2 % des
cas, est le plus souvent secondaire à une sténose de l’aqueduc de
Sylvius, sans tumeur identifiable.
Des vasculopathies, sténoses,
anévrismes, ont été rapportés.
L’épilepsie semble augmentée en
fréquence.
Des céphalées existent chez une grande proportion de
malades, souvent migraineuses.
Les neurofibromes nodulaires sont parfois multiples et massifs,
causes de graves compressions médullaires (en cas de localisation
intradurale) ou nerveuses périphériques (radiculaires, plexiques).
Les difficultés d’apprentissage constituent un problème majeur au
cours de la NF1.
Elles sont remarquables par leur fréquence, de
30 à 40 % des cas, et par leurs aspects atypiques.
Ces troubles
neurocognitifs altèrent parfois considérablement la scolarité, alors que les retards mentaux proprement dits sont de fréquence
comparable à celle de la population générale.
Le tableau est souvent
proche d’un syndrome de déficit de l’attention avec ou sans
hyperactivité : troubles de l’attention, difficultés de coordination
motrice, déficit de la mémoire récente, troubles perceptifs surtout
visuels entraînant des difficultés à dessiner, écrire, lire, calculer, à
réaliser cartes et diagrammes, à se repérer dans l’espace, à déchiffrer
les expressions gestuelles ; des difficultés d’élocution, troubles
dysarthriques mais aussi prosodiques, sont souvent associés.
Sur le
plan pratique, il est important que les parents et les enseignants
soient informés dès la maternelle sur les difficultés d’apprentissage
afin de proposer précocement une évaluation et une aide adaptées à
chaque cas.
Les IRM cérébrales des sujets jeunes atteints de NF1 montrent dans
50 à 70 % des cas des hypersignaux en T2 : zones bien circonscrites,
hyperintenses sans effet de masse, objets brillants non identifiés.
Ces
anomalies tendent à s’estomper à l’âge adulte.
Leur signification est
incertaine ; hormis une association possible de ces images à des
troubles cognitifs, aucune autre anomalie clinique n’a jusque-là été
signalée.
Les images cérébrales sont parfois difficiles d’interprétation
et la différenciation avec une tumeur cérébrale est parfois délicate.
3- Manifestations et complications endocriniennes
:
Un phéochromocytome, le plus souvent surrénalien, est présent
dans moins de 1 % des cas à l’âge adulte et exceptionnellement dans
l’enfance.
Le phéochromocytome est souvent isolé ou
exceptionnellement peut s’intégrer dans un syndrome de néoplasies
endocriniennes multiples, toucher une ou les deux glandes
surrénales.
Rarement, le phéochromocytome siège sur la bifurcation
aortique ou dans le médiastin.
Exceptionnellement asymptomatique,
il s’accompagne le plus souvent de signes cliniques intermittents :
crises hypertensives mêlant poussées sudorales, anxiété, agitation,
céphalée, palpitations.
L’hypertension peut être permanente.
La
rareté du phéochromocytome au cours de la NF1 et son caractère
exceptionnellement asymptomatique rendent injustifié le dosage
systématique des catécholamines.
Les anomalies pubertaires sont rares, soit puberté précoce associée à
un gliome du chiasma, soit retards pubertaires dans 1,5 % des cas.
La puberté précoce révèle un tiers des gliomes des voies optiques.
Des pubertés précoces sans atteinte des voies optiques sont
possibles.
4- Manifestations et complications ophtalmologiques
:
La principale complication ophtalmologique de la NF1 est le gliome
des voies optiques.
Environ 50 % des patients ont des anomalies de
l’examen ophtalmologique au moment du diagnostic de gliome.
Il s’agit le plus souvent d’une baisse de l’acuité visuelle uni- ou
bilatérale, plus rarement d’une exophtalmie.
Ces anomalies peuvent
être asymptomatiques.
Il faut insister en particulier sur la difficulté
du diagnostic de baisse de l’acuité visuelle chez le jeune enfant.
Les signes endocrinologiques sont plus rares (puberté précoce) et
sont associés aux gliomes de localisation chiasmatique.
L’histoire
naturelle des gliomes des voies optiques au cours de la NF1 est très
variable : il est rare d’observer une évolution clinique ou
radiologique au cours du suivi de ces tumeurs, même si la lésion est
cliniquement symptomatique au moment du diagnostic.
Toutefois,
les évolutions rapides mettant en jeu le pronostic visuel et vital sont
possibles et totalement imprévisibles.
La période à risque d’apparition des complications est la petite
enfance, mais la surveillance clinique (ophtalmologique,
neurologique et endocrinologique) de ces patients doit être
prolongée.
Une action thérapeutique ne s’envisage qu’en cas de gliome des
voies optiques symptomatique et évolutif.
De nombreuses anomalies peuvent être retrouvées au cours de la
NF1 : lésions choroïdiennes hamartomateuses (de 35 à 50 % des cas) ;
hypertrophie des nerfs cornéens (15 % des cas) ; ptôse palpébrale
isolée (9 % des cas) ou associée à un neurofibrome palpébral ou
orbitaire ; anomalies de la convergence ; glaucome congénital (0,5 %
des cas), souvent associé à un neurofibrome plexiforme palpébral.
5- Atteintes artérielles :
Les dysplasies artérielles pariétales fibromusculaires sont fréquentes
et peuvent toucher l’aorte, les artères mésentériques, pulmonaires,
cérébrales et rénales.
Cette dernière localisation est souvent révélée
par une hypertension.
C’est avec le phéochromocytome surrénalien
la seconde cause d’hypertension artérielle au cours de la NF1.
Elle
est accessible parfois à une angioplastie endoluminale percutanée.
Des vasculopathies induites par la radiothérapie chez les enfants
atteints de NF1 et de gliomes des voies optiques ont été rapportées,
témoignant d’une susceptibilité particulière.
6- Atteintes gastro-intestinales
:
En plus des tumeurs carcinoïdes, des neurofibromes et d’autres
tumeurs du tractus digestif ont été rapportés au cours de la NF1.
La
fréquence des neurofibromes digestifs a été estimée à environ 2 %
des malades atteints de NF1 ; leur localisation la plus fréquente est
le jéjunum.
Des léiomyomes, des ganglioneuromes et des sarcomes
ont également été rapportés.
Les symptômes associés sont des
douleurs, une dyspepsie et une constipation. Hématémèse et méléna
peuvent être révélateurs.
7- Complications pulmonaires
:
Les neurofibromes intrapulmonaires sont généralement
asymptomatiques.
Toutefois, exceptionnellement, des neurofibromes
de taille importante peuvent se révéler par l’apparition d’une toux
ou de difficultés respiratoires.
L’existence d’une scoliose importante
entraîne le plus souvent une insuffisance respiratoire restrictive par
réduction des volumes respiratoires pulmonaires et fibrose
pulmonaire.
Cette insuffisance respiratoire peut mettre en jeu le
pronostic vital dans les cas sévères.
Les malformations vasculaires
pulmonaires peuvent être à l’origine d’hémoptysies.
8- Complications du système urinaire
:
Une hydronéphrose ou des troubles urinaires peuvent apparaître.
Ces symptômes résultent généralement de la compression du tractus
urinaire par des neurofibromes rétropéritonéaux ou pelviens.
9- Complications esthétiques et fonctionnelles
:
Les neurofibromes plexiformes congénitaux peuvent être
responsables de complications esthétiques majeures (hypertrophie
de segments corporels), avec parfois sur la face atteinte
ophtalmologique (amblyopie).
Les neurofibromes cutanés, qui apparaissent souvent à l’adolescence,
ont souvent de lourdes conséquences psychologiques et sociales par
leur caractère affichant parfois spectaculaire.
Les hamartomes anémiques sont fréquents au cours de la NF1.
Des
plaques rosées atrophiques du tronc, souvent préthoraciques, sont
aussi parfois rencontrées, déprimées, planes, à bords nets.
Les schwannomes cutanés ou sous-cutanés sont exceptionnels au cours
de la NF1.
Les xanthogranulomes juvéniles sont exceptionnels, moins de 1 %
de cas de NF1.
Ils apparaissent dans les 2 premières années de la vie
et régressent lentement.
Leur association avec la leucémie myéloïde
juvénile chronique a été plusieurs fois rapportée.
Le risque de
leucémie myéloïde est extrêmement faible au cours de la NF1
(0,004 % des cas), mais semble augmenter en cas d’association avec
des xanthogranulomes juvéniles.
Le prurit, souvent contemporain de l’apparition de neurofibromes,
est retrouvé dans environ 10 % des cas.
Des nappes hyperpigmentées signalent parfois la présence d’un
neurofibrome plexiforme et, en situation dorsale médiane, une
atteinte sous-jacente possible du névraxe.
10- Cancer et neurofibromatose 1
:
* Tumeurs malignes des gaines nerveuses :
Les TMGN, anciennement appelées neurofibrosarcomes, se
développent à partir de cellules de Schwann ou fibroblastes du
périnerve.
Elles représentent environ 10 % des sarcomes des tissus
mous mais sont étroitement liées à la NF1. Ainsi, de 50 à 60 % des
patients avec TMGN sont atteints de NF1.
La prévalence des TMGN
dans les cohortes de malades atteints de NF1 est de l’ordre de 3 à
4 %.
Les TMGN surviennent au cours de la troisième décennie dans
la NF1 et sont de haut grade de malignité dans 85 % des cas.
Elles
se développent à partir des neurofibromes plexiformes ou des
neurofibromes nodulaires.
Les signes d’appel sont les douleurs en
rapport avec la masse tumorale, les signes neurologiques à type de
paresthésies et l’augmentation rapide de la taille d’une tumeur
généralement préexistante.
L’apparition de l’un de ces signes
d’appel doit faire pratiquer une biopsie chirurgicale, répétée si le
doute persiste.
* Autres cancers :
Certains autres cancers exceptionnels au cours de la NF1 ont sans
doute une prévalence accrue : glioblastomes cérébraux, leucémies,
rhabdomyosarcome, adénocarcinome ou tumeur carcinoïde du
duodénum, phéochromocytome malin, neuroblastome et tumeur de
Wilms.
11- Altération de la qualité de vie au cours
de la neurofibromatose 1 :
L’imprévisibilité de l’évolution de la NF1, la survenue de
complications faisant la gravité de la maladie, mais également les
conséquences esthétiques et la visibilité de la maladie ont un impact
significatif sur la qualité de vie des malades.
E - FORMES VARIANTES DE NEUROFIBROMATOSE 1
:
1- Syndrome de Noonan-neurofibromatose 1
:
À des signes de syndrome de Noonan (dysmorphie faciale avec cou
bref, pterygium colli, ptôse palpébrale, cheveux implantés bas,
oreilles implantées bas et tournées en arrière, petite taille, pectus
excavatum, lymphoedème, retard pubertaire, troubles cognitifs et
malformation cardiaque, surtout à type de sténose artérielle
pulmonaire congénitale) sont parfois associées des manifestations
évocatrices de NF1.
La génétique de cette association est discutée.
2- Syndrome de Watson
:
Sont ainsi nommés des cas familiaux à transmission autosomique
dominante associant TCL, sténose valvulaire pulmonaire et
intelligence infranormale.
Il semble être une forme allélique de NF1.
G - ÉVOLUTION ET GRAVITÉ :
La NF1 est une affection évolutive qui, chez chaque sujet atteint,
devient plus lourde année après année.
Si dans la majorité des cas la
gravité des atteintes demeure limitée, tout au long de la vie des
complications peuvent survenir, différentes selon les âges : neurofibromes plexiformes toujours apparents avant l’âge de 5 ans,
TMGN (neurofibrosarcomes) à partir de l’adolescence.
Pour 15 à 20 % des sujets atteints de NF1, la morbidité est ou sera
importante.
Chez l’enfant, les troubles de l’apprentissage et le
gliome des voies optiques constituent les problèmes majeurs.
Chez
l’adulte, la complication la plus redoutable est la TMGN.
L’espérance de vie des sujets atteints de NF1 est réduite d’une
dizaine d’années par rapport à celle de la population générale.
Les
principales causes de décès sont les néoplasies, essentiellement TMGN et tumeurs cérébrales, mais également la vasculopathie
associée à la NF1 et notamment les accidents vasculaires cérébraux.
La fertilité de sujets atteints de NF1 est normale, mais des poussées
de neurofibromes sont fréquentes au cours de la grossesse, ainsi que
l’apparition ou l’aggravation d’une hypertension artérielle.
G - DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS :
– Syndrome de McCune-Albright.
Il associe TCL à bords irréguliers, puberté précoce et dysplasie
fibreuse polyostotique.
– Syndrome LEOPARD.
Il associe sténose artérielle pulmonaire, lentigines multiples, petite
taille et surdité.
– Syndrome de Carney.
Il associe lentigines, myxomes (en particulier cutanés et cardiaques)
et anomalies endocriniennes.
– Syndrome de Protée (« elephant man »).
Elephant man n’avait pas une NF1 mais un syndrome de Protée.
Ce
syndrome associe de façon variable une hémihypertrophie
corporelle segmentaire, une macrodactylie, des hamartomes
conjonctifs et/ou épidermiques.
L’épaississement en masses cérébriformes des paumes et des plantes est particulièrement
évocateur.
L’histologie des masses sous-cutanées correspond à des hamartomes lipomateux et/ou angiomateux.
La plupart des cas sont
sporadiques, probablement liés à une mutation non létale,
uniquement sous forme mosaïque.
– Autres affections.
Nous citons le syndrome de l’hamartome épidermique, les
lipomatoses et le syndrome de Bannayan-Riley-Rulvalcaba, le
syndrome de Klippel-Trenaunay (hémangiome, hémihypertrophie)
et les néoplasies endocriniennes multiples (coexistence de tumeurs
d’au moins deux glandes endocrines fonctionnellement
indépendantes).
H - SUIVI DES MALADES ATTEINTS
DE NEUROFIBROMATOSE 1
:
En dehors du conseil génétique et du traitement des manifestations
cutanées qui constituent la demande prioritaire des malades adultes,
un suivi est nécessaire pour la détection précoce des complications
de la NF1, dont beaucoup surviennent dans l’enfance.
La gravité de
la NF1 est variable d’un sujet à l’autre et au sein d’une même famille.
La NF1 est une maladie dont la gravité augmente
généralement avec l’âge.
Nous ne disposons d’aucun signe prédictif
de l’évolution. Même devant des formes de NF1 qui paraissent
bénignes, un suivi doit être proposé.
Ce suivi doit être
essentiellement clinique.
Les examens effectués à titre systématique
sont peu rentables pour le malade.
L’examen clinique peut
facilement identifier des complications telles une scoliose, une
pseudarthrose, une hypertension artérielle liée à une sténose de
l’artère rénale ou à un phéochromocytome, ou encore des difficultés
d’apprentissage scolaire dont le dépistage doit être le plus précoce
possible.
Les examens complémentaires ne sont à effectuer que sur des
arguments cliniques.
La seule exception controversée est peut-être
l’IRM des voies optiques, pour la détection d’un gliome des voies
optiques potentiellement agressif, en particulier chez les jeunes
enfants, car l’examen ophtalmologique peut être difficile.
L’attitude suivante est proposée par les neuro- et oncopédiatres du
réseau NF-France.
Chez l’enfant, lorsqu’une coopération insuffisante
rend l’examen ophtalmologique difficile, soit en raison de l’âge
(moins de 6 ans), soit en raison de troubles cognitifs, l’IRM cérébrale
est systématique.
Si aucune anomalie n’est détectée à l’imagerie, une
nouvelle IRM cérébrale est prescrite au bout de 2 ans si l’examen
ophtalmologique annuel systématique reste encore incomplet.
Dès que l’âge de l’enfant le permet, une simple surveillance
ophtalmologique annuelle incluant une mesure de l’acuité visuelle
et un champ visuel est conseillée.
Si des anomalies sont détectées,
une IRM est alors réalisée.
S’il existe une anomalie évocatrice de gliome des voies optiques à
l’imagerie, seuls les gliomes des voies optiques à évolution agressive
justifient une action thérapeutique.
Afin d’évaluer le potentiel
agressif de la tumeur, la surveillance suivante est alors proposée :
un examen ophtalmologique et une IRM tous les 3 mois pendant
6 mois, puis tous les 6 mois pendant 1 an, puis tous les ans jusqu’à
l’âge de la puberté.
Ce protocole de surveillance permet d’améliorer
les connaissances sur l’évolution des gliomes et de valider la prise
en charge des jeunes enfants atteints de NF1.
I - PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE :
1- Traitement des manifestations cutanées
:
* Taches café au lait
:
Des succès thérapeutiques ont été rapportées avec des lasers YAG,
Q-switched ruby et pulsés sur les TCL.
Cependant, les résultats
semblent temporaires. Des aggravations ont été rapportées.
Ce
traitement ne peut donc être recommandé actuellement.
* Traitement des neurofibromes :
+ Neurofibromes cutanés
:
Plusieurs méthodes peuvent être utilisées pour l’exérèse complète
ou partielle de neurofibromes volumineux ou gênants.
Quand les neurofibromes cutanés sont de petite taille, moins de
2 cm, et nombreux, la méthode de destruction de choix est le laser
CO2.
L’électrocoagulation peut être choisie quand les éléments sont
peu nombreux.
La chirurgie classique est requise quand les lésions
font plus de 2 cm.
Selon leur importance et/ou leur nombre, ces
destructions peuvent être réalisées sous anesthésie locale ou
générale.
Le laser CO2 sous anesthésie générale permet de détruire
plusieurs centaines de neurofibromes en une seule séance.
+ Neurofibromes nodulaires périphériques
:
La chirurgie d’exérèse des neurofibromes
périphériques doit se faire sous microscope pour éviter
des séquelles fonctionnelles neurologiques.
+ Neurofibromes plexiformes :
Le traitement ne peut être que chirurgical.
L’exérèse est le plus
souvent intralésionnelle.
Les complications hémorragiques sont
fréquentes.
L’autotransfusion doit être proposée. Les neurofibromes
plexiformes de la face posent des problèmes complexes de
réparation.
Il est aujourd’hui assuré que les destructions de neurofibromes
n’entraînent aucun risque d’accélération de croissance des
neurofibromes restants, ni de cancérisation.
Le bénéfice
psychologique de telles destructions est souvent considérable,
pouvant permettre d’espérer le maintien ou la reconquête d’une vie
affective, sociale, psychologique, normale ou quasi normale.
2- Traitement des complications
:
Certaines scolioses dystrophiques nécessitent un traitement
chirurgical dans l’enfance ou à l’adolescence.
Le traitement des gliomes optiques est rarement justifié du fait de
leur faible évolutivité.
L’indication thérapeutique (chimiothérapie,
radiothérapie, chirurgie) est pesée suivant la localisation, l’évolution,
le retentissement et l’âge.
Les traitements de TMGN fait appel à une chirurgie d’exérèse
complète associée à une radiothérapie plus ou moins une
chimiothérapie adjuvante par anthracyclines.
Neurofibromatose de type 2
(ancienne neurofibromatose
acoustique ou centrale) :
A - ÉPIDÉMIOLOGIE ET GÉNÉTIQUE :
La NF2 était anciennement dénommée neurofibromatose acoustique.
Elle est beaucoup plus rare que la NF1, avec une incidence d’une
naissance sur 33 000 à 40 000.
Elle est caractérisée par des schwannomes vestibulaires bilatéraux (anciennement neurinomes de
l’acoustique), des schwannomes d’autres nerfs crâniens et spinaux,
et des méningiomes.
Le gène de la NF2 a été identifié sur le
chromosome 22 dans la région 22q12.2.
Ce gène est un gène
suppresseur de tumeur.
La protéine produite a été appelée merline ;
elle fait partie d’un groupe de protéines liées au cytosquelette.
La
pénétrance du gène NF2 est complète à l’âge de 60 ans et les
mutations de novo représentent environ 50 % des cas.
B -
MANIFESTATIONS CLINIQUES :
Les manifestations cutanées sont inconstantes et le plus souvent
discrètes.
Les TCL sont présentes dans environ la moitié des cas, beaucoup
moins nombreuses qu’au cours de la NF1, généralement au nombre
de deux.
Il n’y a pas de lentigines des plis dans la NF2.
Les tumeurs cutanées, schwannomes et moins fréquemment
neurofibromes, sont présentes chez environ 70 % des individus
affectés.
Elles sont peu nombreuses, moins d’une dizaine.
Ces schwannomes ont l’aspect, soit de tumeurs sous-cutanées sensibles
à la pression, impossibles à distinguer cliniquement des
neurofibromes nodulaires sous-cutanés, soit, plus fréquemment, de
zones d’épaississement cutané en « plateau » à peine surélevé,
pigmentées, souvent pileuses.
Il n’y a pas de neurofibromes plexiformes.
Les anomalies oculaires sont fréquentes.
Soixante-dix pour cent des
malades ont une cataracte juvénile postérieure.
Beaucoup plus
rarement sont détectés des hamartomes rétiniens.
Les nodules de Lisch sont absents.
Les schwannomes vestibulaires sont quasiment constants (90 % des
cas).
Le diagnostic en est généralement fait à la troisième décennie.
Des méningiomes sont présents dans 50 % des cas.
Des schwannomes du système nerveux central, d’autre localisation que
vestibulaires, des épendymomes ou des neurofibromes spinaux sont
fréquents. Les gliomes des voies optiques ne se retrouvent pas au
cours de la NF2.
C - PRONOSTIC
:
Le pronostic de la NF2 est catastrophique, avec une espérance de
vie de l’ordre de 50 ans.
Trois phénotypes de gravité faible, moyenne
ou sévère semblent se dégager.
La sévérité pronostique apparaît
corrélée à la présence d’harmartomes rétiniens et de certaines
mutations.
Le phénotype de gravité se retrouve chez les membres
d’une même famille.
Le traitement des schwannomes vestibulaires dépend du
retentissement fonctionnel, du nombre et de la taille des tumeurs et
de l’âge du patient.
Son but principal est de préserver la fonction
auditive.
Si la tumeur est à croissance lente et trop grande pour être
excisée sans induire de surdité, résection partielle ou abstentionsurveillance
sont indiquées.
Le traitement des autres tumeurs est le
même que le patient ait ou non une NF2.
La prise en charge est
assurée au mieux par des centres spécialisés pluridisciplinaires où
oto-rhino-laryngologistes, neurologues et neurochirurgiens entraînés
à ce type de pathologie associent leur compétence.
Neurofibromatose segmentaire
(NF5)
:
Les neurofibromatoses segmentaires sont exceptionnelles, avec une
prévalence de moins de 0,001 %.
Elles sont caractérisées le plus
souvent par la présence de neurofibromes, plus rarement de TCL, et
parfois de lentigines ou exceptionnellement de nodules de Lisch sur
un seul segment corporel, voire sur un hémicorps, ou plus rarement
sur plusieurs segments bilatéraux.
Le diagnostic ne peut être porté
qu’après avoir éliminé le diagnostic de NF1 ou de NF2.
Les neurofibromatoses segmentaires pourraient être une forme
mosaïque de NF1.
Le conseil génétique doit être prudent car il existe
quelques cas exceptionnels de NF1 héritée de parents ayant une
forme segmentaire (impliquant alors des cellules germinales).
Formes rares de neurofibromatose :
A - NEUROFIBROMATOSE 3 OU NEUROFIBROMATOSE
MIXTE :
Quelques cas exceptionnels de NF tiennent à la fois de la NF1 et de
la NF2.
B - TACHES CAFÉ AU LAIT ISOLÉES
OU NEUROFIBROMATOSE 6
:
Des TCL qui demeurent isolées à l’âge adulte dans au moins deux
générations, parfois associées à d’autres anomalies de la
pigmentation, définissent cette forme particulière de NF.
Des
lentigines des plis, rarement des nodules de Lisch, sont parfois
retrouvés, mais sans aucun neurofibrome.
Il y a parfois des
anomalies osseuses (pectus excavatum, genu valgum, pieds plats),
voire des difficultés scolaires non spécifiques.
La transmission est
autosomique dominante.
Ces formes exceptionnelles peuvent être
difficiles à distinguer du syndrome des lentigines multiples.
Il
s’agirait de forme allélique de NF1.
C - NEUROFIBROMATOSE À DÉBUT TARDIF
OU NEUROFIBROMATOSE 7 :
Il s’agit de NF avec neurofibromes d’apparition tardive après 30 ans.
D - SCHWANNOMATOSES OU NEURILEMMOMATOSES
:
Les schwannomatoses sont caractérisées par des schwannomes
multiples cutanés et sous-cutanés sans schwannomes vestibulaires.
Il s’agit donc d’une maladie proche de la NF2, mais de meilleur
pronostic.
Conclusion :
Les NF constituent donc un ensemble hétérogène. Le classement
nosologique de chaque cas est indispensable au suivi.
Selon les NF, le
pronostic, les complications, le conseil génétique et la prise en charge
thérapeutique sont différents.
Les centres multidisciplinaires de
référence, avec leurs réseaux d’experts, sont les structures de choix
d’accueil des malades.
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