Dix fois moins fréquentes que la myotonie dystrophique, elles sont
le plus souvent de transmission autosomique dominante, dues aux
anomalies génétiques d’un des types de canaux ioniques des
membranes musculaires.
Elles se séparent des myotonies
dystrophiques de Steinert en raison de l’absence habituelle de
dystrophie musculaire, c’est-à-dire de destruction musculaire
progressive.
Elles sont également à différencier des pseudomyotonies ou neuromyotonies, qui sont des activités
musculaires continues à point de départ vraisemblablement axonal.
Les avancées récentes de la génétique moléculaire aboutissent à une
meilleure compréhension des myotonies non dystrophiques.
Attribuées à une dysfonction des canaux ioniques membranaires,
elles se séparent actuellement en deux groupes principaux selon le
type de canal ionique altéré :
– les canalopathies chlore ;
– les canalopathies sodium.
Les canaux chlore sont impliqués dans la maintenance du potentiel
membranaire de repos.
Les canaux sodium sont responsables de
l’initiation et de la propagation du potentiel d’action.
Les mutations
du gène des canaux chlore, situé sur le chromosome 7, sont à
l’origine de la plupart des myotonies congénitales.
Les mutations
du gène des canaux sodium, situé sur le chromosome 17, causent la
plupart des cas de paramyotonie congénitale et myotonie aggravée
par le potassium.
Myotonies congénitales
(canalopathies chlore)
:
La myotonie congénitale (MC) est de transmission autosomique
dominante ou récessive.
La myotonie se traduit par une difficulté à
la décontraction musculaire, en rapport avec un état
d’hyperexcitabilité de la membrane de la fibre musculaire.
C’est
dans les formes récessives que l’intensité de la myotonie est la plus
grande.
Une hypertrophie musculaire, qui pourrait être le résultat
d’un effet positif de l’activité musculaire sur la trophicité du muscle,
lorsqu’elle est présente, confère un aspect athlétique au patient.
Les
deux variétés sont causées par des mutations du gène du canal
chlore.
A - MYOTONIE CONGÉNITALE À TRANSMISSION
AUTOSOMIQUE DOMINANTE OU MALADIE
DE THOMSEN
:
La description de Thomsen, en 1876, de la sémiologie observée sur
lui-même et sur sa propre famille est toujours valable.
Les garçons
sont plus sévèrement atteints.
La révélation de la maladie est parfois
précoce (cris étranglés du nouveau-né ou myotonie palpébrale lors
de l’éternuement).
Le début est souvent plus tardif chez la fille.
C’est
surtout après la puberté que la maladie est découverte, lors de la
scolarité ou du service militaire.
Les symptômes initiaux
apparaissent surtout sur les mains, les jambes et les paupières.
Comme au cours des atteintes dominantes, la sémiologie est très
variée à l’intérieur d’une même famille.
La myotonie est diffuse, avec une raideur indolore du corps au repos
qui s’accentue lors d’un mouvement brusque.
Elle est alors
généralisée. Le sujet est enraidi « comme une statue ».
Lorsqu’il veut
avancer, la myotonie entraîne une chute immédiate.
Puis, la myotonie disparaît à l’exercice, (phénomène d’échauffement), ce qui
fait souvent douter de l’organicité des symptômes.
La myotonie est
augmentée par le froid, le repos, la fatigue, la menstruation, la
grossesse et les facteurs psychiques.
La myotonie peut être
spontanée, facilement mise en évidence lors d’une poignée de main.
Elle peut être mécanique et mise en évidence par la percussion des
masses musculaires, en prenant la forme d’une indentation du
muscle, persistant pendant quelque secondes ou plus.
La localisation
de la myotonie est parfois trompeuse, lorsqu’elle entraîne des
troubles de l’élocution, de la déglutition, de la mastication ou même
une diplopie.
La myotonie, maximale à la puberté, s’améliore par la
suite.
L’hypertrophie musculaire est fréquente.
L’aspect est athlétique,
herculéen.
L’hypertrophie porte surtout sur les quadriceps et sur les muscles des mollets, mais s’étend également aux muscles de la
nuque, aux deltoïdes, aux biceps et aux muscles des avant-bras.
L’hypertrophie musculaire persiste toute la vie, alors que la myotonie a plutôt tendance à diminuer.
L’électromyogramme (EMG) montre des averses myotoniques
abondantes et diffuses.
La myotonie électrique est le reflet de
l’anomalie sarcolemmique.
L’averse myotonique est un train de
décharges répétitives à haute fréquence, de 20 à 80 Hz, de potentiels
de fibres musculaires, survenant après insertion de l’aiguille dans le
muscle, après contraction musculaire ou après percussion.
Initialement, la fréquence et l’amplitude des premiers potentiels
augmentent.
Puis, elles diminuent progressivement, donnant un
bruit d’avion en piqué au haut-parleur, jusqu’à disparaître.
Les
averses sont abondantes et diffuses. Des décharges plus brèves, avec
augmentation de fréquence et diminution d’amplitude, sont
également visibles.
La stimulation répétitive peut entraîner une
diminution de l’amplitude des potentiels d’action, due au fait que le
muscle devient réfractaire.
Cet aspect diffère du décrément myasthénique, car il ne diminue pas et réagit à une stimulation plus
rapide. Lors de la contraction volontaire, les tracés sont normaux.
Le taux de créatine-kinase sérique est normal ou peu élevé.
Les
modifications histologiques du muscle sont peu importantes et en
général peu spécifiques.
On peut tout au plus noter une
augmentation de diamètre des fibres de type II, parfois une absence
des fibres de type II B, parfois quelques fibres atrophiques
disséminées ou quelques centralisations nucléaires.
La microscopie
électronique ne met pas en évidence de modifications majeures.
B - MYOTONIE CONGÉNITALE DE TRANSMISSION
AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE
:
Décrite par Becker (1971), elle est de transmission autosomique
récessive ou sporadique.
La consanguinité est fréquente.
La
révélation est plus tardive que dans la forme précédente.
La maladie
se manifeste habituellement entre 5 et 12 ans.
Le début est insidieux.
La myotonie porte sur les membres inférieurs, puis s’étend
secondairement aux membres supérieurs et à la face.
Plus sévère
qu’au cours de la maladie de Thomsen, elle s’accompagne
d’épisodes généralisés de rigidité, survenant en particulier après une
émotion ou une chute.
L’hypertrophie musculaire est beaucoup plus marquée qu’au cours
de la maladie de Thomsen.
Les muscles sont fermes, mal relâchés,
avec une limitation de la flexion dorsale des extrémités.
L’hypertrophie s’étend aux muscles masticateurs et cervicaux.
Une faiblesse musculaire coexiste dans la moitié des cas. De siège
proximal, elle est corrigée par l’exercice.
Parfois, elle s’associe à une atrophie distale des membres supérieurs,
entraînant des difficultés de diagnostic avec la maladie de Steinert,
particulièrement lorsque coexiste une atrophie des muscles de
l’avant-bras et même des muscles sterno-cléido-mastoïdiens.
Une
aréflexie est présente dans un tiers des cas. L’évolution générale se
fait vers une aggravation vers 20 ou 30 ans.
L’EMG enregistre des averses myotoniques abondantes, mais parfois
aussi des tracés myogènes sur le tracé volontaire, surtout sur les
avant-bras, principalement s’ils sont atrophiques.
Aux fréquences de
stimulation élevée du nerf moteur, l’amplitude de la réponse
électrique diminue.
Ce décrément, souvent important dans les
formes récessives avec faiblesse musculaire, est corrigé par l’exercice.
Indépendant d’un trouble de l’excitabilité nerveuse ou de la
transmission neuromusculaire, il est à rattacher à la dépolarisation
membranaire qui finit par aboutir à une inexcitabilité musculaire.
Une activité myotonique infraclinique est parfois enregistrée chez
les sujets hétérozygotes.
La biopsie musculaire montre des images non spécifiques, au
maximum des centralisations nucléaires, rarement des aspects
dystrophiques dans les muscles de l’avant-bras.
C - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL
:
Le diagnostic différentiel des myotonies congénitales se pose en
général avec les myotonies dystrophiques.
Chez un adulte, il est en général facile de distinguer une myotonie
congénitale d’une myotonie dystrophique au cours de laquelle le
début est plus tardif ; la myotonie est en général modérée et
prédomine sur les muscles de la main ; la faiblesse musculaire
distale est importante et progressive ; des anomalies cardiaques, une
cataracte et des anomalies systémiques sont habituelles ; la
transmission est constamment de type autosomique dominant,
l’anomalie génique portant sur le chromosome 19.
Une autre entité d’identification récente est le PROMM (proximal
myotonic myopathy) décrite en 1994.
Il s’agit d’une affection
autosomique dominante caractérisée par une myotonie, une faiblesse
musculaire proximale, une cataracte, une possible atteinte cardiaque
et un hypogonadisme.
Elle présente donc des similarités cliniques
avec la maladie de Steinert, mais elle est souvent liée au
chromosome 3q21 ; il s’agit d’une répétition de séquence CTG.
La myotonie clinique est moins franche dans le PROMM où elle est
souvent fluctuante au cours du temps, y compris à l’EMG, et peut
n’affecter que quelques muscles.
La faiblesse proximale et les
douleurs musculaires sont les symptômes les plus fréquents.
Il n’y a
pas d’atteinte intellectuelle, mais des anomalies diffuses de la
substance blanche sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM)
cérébrale ont été rapportées chez quelques patients.
D - PHYSIOPATHOLOGIE :
Les MC sont des canalopathies chlore.
La myotonie est la
conséquence d’une instabilité membranaire due à une diminution
de la conductance du chlore (gCl).
La gCl, qui représente
normalement 80 % de la conductance totale, s’abaisse ici à 20 % du
fait de la réduction du nombre des canaux Cl-.
Cette réduction de gCl observée chez la chèvre myotonique se reproduit par blocage
des canaux chlore par des acides aromatiques carboxyliques.
Lors de la propagation d’un potentiel d’action le long du tubule T,
le K+ sorti de la fibre musculaire s’accumule à l’intérieur de ce
dernier.
Chez un sujet normal, cette accumulation n’a pas d’effet
dépolarisant grâce à l’entrée rapide, compensatoire, des ions Cldans
la cellule, assurant un potentiel membranaire de repos.
En cas
de réduction de la gCl, l’accumulation d’ions K+ n’est plus
compensée.
Une dépolarisation membranaire survient,
s’autoentretient, et crée un phénomène de postdépolarisation (after
spasm) avec réactivation des canaux sodium, déclenchant un autre
potentiel d’action.
Une correction secondaire se produit par mise en
jeu de la pompe Na/K+ sensible au K+ réduisant l’accumulation de
K+.
Le gène responsable de la MC, aussi bien dans la forme dominante
que récessive, a été localisé sur le chromosome 7q35 contenant le
gène humain CLC-1.
La détection d’une mutation au sein de la
séquence codante du CLC-1 démontre qu’il est bien le gène
responsable des deux formes, dominante et récessive, de la MC.
De nombreuses mutations ont par la suite été mises en évidence
dans le gène CLC-1 :
– des mutations faux-sens, présentes à la fois dans les formes
dominantes et récessives ;
– des mutations non-sens, ainsi que des délétions et des insertions
entraînant soit un changement, soit un arrêt de la phase de lecture
de l’acide ribonucléique (ARN) messager codant pour le canal
chlore.
Le produit du CLC-1 est une protéine de 988 acides aminés d’une
masse moléculaire de 110 kDa. La MC est une maladie due à la
perte de fonction du canal chlore.
Les études de relation structurefonction
du gène CLC-1 ont montré que le canal chlore fonctionne
sous forme d’un oligomère, et qu’il suffit qu’une sous-unité
soit porteuse d’une mutation faux-sens pour abolir l’activité de
l’ensemble du tétramère, même si les autres sous-unités le
composant sont normales.
Les mutations sont distribuées tout au long du gène, et peu d’entre
elles sont communes à plusieurs familles.
Certaines
mutations, notamment faux-sens, peuvent être mises en évidence dans les formes récessives ou dominantes.
La nature de la mutation
ne permet pas de prédire le mode de transmission pour une famille
donnée.
L’examen clinique et EMG des parents, et éventuellement
des germains, contribue de façon plus efficace à l’établissement du
mode de transmission de la maladie dans la famille étudiée.
Une
grande prudence s’impose donc devant une forme sporadique, qui
peut s’observer aussi bien dans le cadre d’une maladie dominante
que récessive.
Le traitement des MC repose sur la prescription de médicaments
diminuant, par des mécanismes encore mal compris, l’excitabilité de
la membrane musculaire.
La méxilétine (Mexitilt), la carbamazépine
(Tégrétolt) et la diphénylhydantoïne (Di-Hydant) sont efficaces sur
les symptômes et signes des patients.
Paramyotonie congénitale et myotonie
aggravée par le potassium
(canalopathie sodium)
:
Traditionnellement et historiquement séparées, ces deux affections
ont été peu à peu rapprochées, en raison de formes cliniques de
passage.
La génétique moléculaire les a définitivement associées en
tant que variantes alléliques, lors de mutations géniques affectant
une région précise du chromosome 17 et exprimées dans une même
protéine : la sous-unité alpha du canal sodium voltage-dépendant,
la première étant sensible à la température, la seconde sensible au
potassium.
Elles sont groupées sous le terme de « complexe adynamie-paramyotonie ».
A -
PARAMYOTONIE CONGÉNITALE
(MALADIE D’EULENBURG)
:
Les caractéristiques de la paramyotonie congénitale (PC) sont les
suivantes :
– c’est une myotonie aggravée par l’effort (myotonie paradoxale) ;
– elle est en plus sensible au froid ;
– elle prédomine sur le visage et peut être plus discrète sur les
membres ;
– des accès paramyotoniques suivis ou non d’une fatigue
musculaire généralisée.
La PC débute dans l’enfance dès la naissance, sans amélioration avec
l’âge, de transmission autosomique dominante.
On observe alors un
aspect « d’yeux de Chinois ».
Celui-ci est essentiellement noté lors
de l’exposition au froid. La myotonie des paupières entraîne un
découvrement de la sclère lors du regard brusque vers le bas (lid-lag
sign).
En plus des manifestations myotoniques, des accès de faiblesse
musculaire transitoire sont provoqués par le froid.
Deux tests diagnostiques peuvent être utilisés.
Le premier consiste à
immerger l’avant-bras du patient dans de l’eau à 15 °C pendant une
demi-heure.
On observe alors l’association d’une myotonie et d’un
déficit moteur du côté du membre refroidi.
Le second consiste en
l’ingestion de chlorure de potassium (3 g de KCl, puis 8 g de KCl
une demi-heure après en absence de réponse clinique pour un
adulte de 60 kg).
Le test est positif en cas d’aggravation franche de
la myotonie.
Il permet de distinguer les myotonies du canal sodium
de celles liées à des mutations du canal chlore.
La réponse au test de
charge au potassium est inconstante dans les PC, au contraire des myotonies aggravées par le potassium (MAP).
L’accès est déclenché par le froid. Sa topographie cheiro-faciolinguale
est particulière.
La main se place en attitude d’abduction
du pouce et du cinquième doigt, et de flexion des articulations métacarpophalangiennes des deuxième, troisième et quatrième
doigts.
À la face, le sourire se fige, l’ouverture des paupières est
difficile, la langue devient dure.
Il se produit une dysphagie lors de
l’absorption d’une glace, parfois une dysarthrie.
L’accès dure
quelques minutes, rarement plus de 1 heure, et cède au
réchauffement.
Il est parfois suivi d’une période de fatigue
musculaire généralisée, donnant une parésie plutôt qu’une véritable
paralysie flasque, susceptible de durer plusieurs jours.
Lorsque le
membre supérieur est plongé dans l’eau à 12 °C, la myotonie est
immédiate, suivie d’une paralysie après 30 minutes.
En dehors des accès, une myotonie, d’action ou de percussion, est
présente sur les muscles des paupières, de la bouche, des loges
péronières ou de la main, exagérée à l’exercice.
Des accès myotoniques localisés sont déclenchés par l’application d’un glaçon,
sur la paupière ou sur la langue.
Les examens biologiques pendant
l’accès montrent une augmentation du taux de créatine-kinase
sérique et parfois, contrairement aux notions traditionnelles, une
hyperkaliémie caractérisant les « paralysies périodiques
paramyotoniques ».
De même, il est fréquent qu’une charge en
potassium déclenche un accès.
L’EMG montre, dans l’intervalle des
accès, des averses myotoniques diffuses, prédominant dans les
muscles proximaux.
Celles-ci augmentent lorsqu’on abaisse la
température, deviennent maximales à 29 °C, et sont suivies par un
silence électrique à 18 °C.
L’amplitude de la réponse évoquée par
stimulation à 25 ou 50 Hz est réduite du fait de l’anomalie
membranaire.
La biopsie musculaire montre des anomalies peu
spécifiques : inégalité de taille des fibres, centralisations nucléaires,
faible différenciation des types de fibres.
L’évolution générale ne se fait habituellement pas vers
l’amélioration. L’évolution des accès est souvent dissociée.
Tandis
que la paramyotonie disparaît au réchauffement, une position
bizarre des membres persiste, parfois pendant des heures.
L’accès
paralytique dure quelques heures, parfois un à plusieurs jours.
À la
longue, des périodes prolongées de paralysies indépendantes du
froid, dites parfois paralysies périodiques paramyotoniques, sont
susceptibles de s’installer.
B - MYOTONIES AGGRAVÉES PAR LE POTASSIUM
(MYOTONIA FLUCTUANS ; MYOTONIA PERMANENS ;
MYOTONIE CONGÉNITALE SENSIBLE
À L’ACÉTAZOLAMIDE)
:
Les MAP se distinguent des PC par la moindre sensibilité au froid
de la myotonie, la plus grande constance des manifestations
myotoniques, et l’absence de faiblesse musculaire.
Toutefois, la myotonie peut fluctuer d’un jour à l’autre.
Les PC et les MAP ont
pour particularité une grande variabilité clinique, dans l’intensité
des manifestations cliniques et la topographie des muscles touchés.
Un certain nombre de cas particuliers doivent être connus.
La myotonie est parfois si intense qu’elle en impose alors pour un
syndrome de Schwartz-Jampel.
Le test de charge au potassium est
alors contre-indiqué, en raison du risque de myotonie
diaphragmatique.
La myotonie diaphragmatique peut être la seule
manifestation clinique pouvant conduire à des accès dyspnéiques,
lors de tentatives d’intubation ou d’explorations fonctionnelles
respiratoires.
La myotonie peut s’exprimer préférentiellement sur les
muscles pharyngés, à l’origine d’une dysphagie à la glace.
Dans certains cas, des myalgies peuvent s’associer aux
manifestations myotoniques.
Comme dans toutes les maladies des
canaux ioniques, les désordres hydroélectrolytiques et l’utilisation
d’anesthésiques dépolarisants de membrane peuvent être source
d’aggravation des signes et symptômes.
Ainsi, un trismus
ressemblant à celui observé au cours de l’hyperthermie maligne peut
s’observer lors de l’anesthésie de patients porteurs d’une mutation
du canal sodium.
C - PARALYSIE PÉRIODIQUE HYPERKALIÉMIQUE
(MALADIE DE GAMSTORP)
:
La paralysie périodique hyperkaliémique (PPhyperK) est
actuellement indissociable, du fait des acquisitions de la biologie
moléculaire, de la PC.
La maladie de Gamstorp (1956) est
caractérisée par des accès paralytiques rapidement résolutifs
régressant avec l’âge.
La maladie débute dans la deuxième enfance
ou l’adolescence.
La fréquence des crises est maximale entre 15 et
25 ans, et décroît après 30 ans.
La transmission génétique est autosomique dominante.
La PPhyperK présente trois variantes
distinctes :
– sans myotonie ;
– avec myotonie ;
– avec paramyotonie.
L’accès est déclenché par un court repos après un exercice
important.
Il peut être provoqué par le froid ou le jeûne glucidique.
L’attaque débute par des acroparesthésies des membres, avec
paresthésies péribuccales.
Un léger exercice musculaire, ou
l’ingestion de glucides, peuvent prévenir le passage au stade
suivant, adynamique.
Sinon, la paralysie débute aux extrémités, puis
atteint les muscles des ceintures, ceux de la nuque, peut intéresser
les muscles innervés par les nerfs crâniens, rarement les muscles
respiratoires.
L’accès dure d’une dizaine de minutes à 1 heure, et
s’accompagne d’un malaise général intense.
Pendant l’accès, les
réflexes tendineux sont abolis.
Il existe une hyperkaliémie (6 à
7 mmol) par fuite du potassium dans le plasma, avec hyperkaliurie
responsable de modifications électrocardiographiques (T ample et
pointu).
L’EMG montre parfois des averses myotoniques. Le muscle
est inexcitable lors de la stimulation.
Entre les accès, la myotonie, pratiquement constante, variable selon
les familles, prédomine sur la face, la langue, l’éminence
thénarienne.
L’EMG montre fréquemment des décharges
myotoniques.
Des myalgies sont parfois persistantes. Une
hypertrophie des mollets est fréquente.
Une faiblesse musculaire et
parfois une amyotrophie surviennent tardivement, après 40 ans.
L’accès d’adynamie peut être déclenché par une charge en
potassium (4 à 6 g de KCl per os), ou réduit par l’injection de
calcium intraveineux.
Une charge en glucose avec ou sans insuline,
avant le test de charge en potassium, prévient ou réduit
considérablement l’accès.
L’évolution générale se fait vers l’amélioration. Le début, entre 5 et
10 ans, a parfois été précédé de périodes d’hypotonie précoce, de
faiblesse musculaire ou de fixité du regard au froid.
Les accès sont
brefs, résolus en 10 à 20 minutes, et reproduits plusieurs fois dans la
journée.
Une aggravation est habituelle à la puberté. Les accès
deviennent plus brefs et plus sévères.
La gravité est maximale entre
15 et 35 ans. Puis une amélioration apparaît.
Les thérapeutiques de
l’accès sont diverses : boissons sucrées, en évitant les jus de fruit
contenant du potassium, parfois perfusions de glucose et injection
d’insuline, gluconate de calcium, produits évitant la fuite de calcium
(adrénaline), tolbutamide, inhalation de salbutamol.
Le traitement
préventif augmente la diurèse du potassium.
D - VARIANTES DE CANALOPATHIES SODIUM
:
Rosenfeld et al ont rapporté récemment la première mutation dans
le segment D1 du SCN4A, qui était associée à une forme
douloureuse de PC.
Jurkat-Rott et al ont rapporté des cas de paralysie périodique
hypokaliémique (PPhypoK) par mutation SCN4A.
En effet, la PPhypoK est transmise sur un mode autosomique dominant mais
parfois sporadique.
La localisation génique est sur le chromosome 1
(1 q3 1 -q32).
Le produit génique est le récepteur dihydropyridine
du canal calcium.
Une deuxième étude a confirmé ces données, et a
estimé qu’environ 10 % des PPhypoK sont liés à une mutation
SCN4A.
E - PHYSIOPATHOLOGIE :
Le canal sodium, fait de protéines membranaires responsables de la
génération de potentiels d’action musculaire, contient une grande sous-unité alpha support de cette activité, la sous-unité bêta ayant
un effet sur l’amplitude et surtout sur la vitesse d’inactivation.
Les
protéines codées par le gène du canal sodium contiennent quatre
domaines qui modulent le flux ionique.
Dans la paramyotonie d’Eulenburg, le potentiel de repos est normal
(-80 mV) à 37 °C.
Si la température s’abaisse, les fibres se
dépolarisent. Une activité spontanée apparaît à -60 mV.
La
dépolarisation s’étend à toutes les fibres à -40 mV. Puis les fibres
deviennent inexcitables.
Ce phénomène de dépolarisation au froid
est prévenu par blocage des canaux sodium voltage-dépendants
grâce à la tétrodotoxine.
On l’interprète donc comme une sensibilité
anormale au froid des canaux sodium, avec une augmentation de la
conductance du sodium (gNa) température-dépendante.
La
conductance du sodium, qui est normale à 37 °C, s’élève
anormalement à 27 °C (de même que la conductance du chlore),
alors que la conductance du potassium reste normale.
Ainsi, dans la paramyotonie, la dépolarisation et l’inexcitabilité des fibres sont liées
à des anomalies température-dépendantes des canaux sodium.
Au cours de la maladie de Gamstorp, le potentiel membranaire de
repos est anormalement bas (-46 mV) et déplacé vers le seuil de
dépolarisation membranaire spontané entre les accès, en raison de
l’augmentation de concentration du potassium extracellulaire.
Dans
les formes avec myotonie, l’augmentation de concentration de
potassium in vitro entraîne une dépolarisation, puis une
inexcitabilité des fibres, qui est bloquée par la tétrodotoxine.
Ce
phénomène indique une anomalie des canaux sodium, avec une
augmentation anormale de la conductance du sodium avec la
dépolarisation.
Les études de « patch clamp » montrent l’augmentation du nombre
de canaux sodium ouverts ou l’augmentation de leur temps
d’inactivation rapide, ou les deux phénomènes.
Ceci explique la
dépolarisation persistante et l’hyperexcitabilité membranaire.
Les
ions sodium continuent à pénétrer dans la fibre à travers les canaux
non inactivés, et entretiennent ainsi la dépolarisation.
Ceci, en retour,
provoque l’inactivation des canaux sodium normaux, ce qui est à
l’origine d’une inexcitabilité des fibres et d’une paralysie.
Parallèlement à l’entrée du sodium, de l’eau entre dans la fibre,
causant une hémoconcentration et une augmentation de la
concentration sérique du potassium qui, à son tour, atteint les fibres
musculaires dont le potentiel de repos est élevé.
Une paralysie en
résulte.
Enfin, l’excrétion urinaire de potassium augmente.
F - GÉNÉTIQUE :
Le gène de la sous-unité alpha du canal sodium voltage-dépendant
du type IV est localisé sur le bras long du chromosome 17 (q23.1-
q25.3).
L’identification de polymorphismes de restriction à
l’intérieur du gène a démontré une liaison génique à 17q23.1-q35.3
entre le gène et le phénotype PC, MAP ou PPhyperK.
Au total, une
vingtaine de mutations ponctuelles ont été décrites dans le gène
SCN4A.
Le produit du SCN4A est une protéine constituée
de 1836 acides aminés.
Les mutations de la PC (segments S3 ou
S4 domaine IV, ou boucle entre les domaines III et IV) et de la
maladie de Gamstorp (segment S5 du domaine II et segment S6 du
domaine IV) ont été déterminées.
Il s’agit souvent du remplacement
de thréonine par de la méthionine.
Dans les deux maladies, la sous-unité alpha du canal sodium est
anormalement inactivée, et le canal reste trop longtemps ouvert.
L’influx de sodium entraîne un efflux de potassium.
Les deux
formes de la maladie sont des variations alléliques de mutation à
l’intérieur du même gène du canal sodium.
Selon le type de
mutation se produit, soit l’hyperactivité électrique de la PC, soit la MAP et la PPhyperK.
Ce concept clarifie la confusion qui régnait à
propos de la nosologie de ces maladies.
L’augmentation, même
modérée, du taux de potassium extracellulaire (par l’effort
musculaire par exemple) dépolariserait la membrane de la fibre
musculaire.
Les canaux mutés, s’inactivant anormalement,
provoqueraient une fuite de sodium conduisant à maintenir une
dépolarisation membranaire.
Cette hyperexcitabilité membranaire
conduirait à une myotonie.
Une dépolarisation plus importante de
la membrane musculaire, par exemple lors d’un effort musculaire
intense, activerait de façon prolongée l’ensemble des canaux sodium
en raison du défaut d’inactivation des canaux mutés.
Cette
inactivation massive des canaux se traduirait par un accès de
paralysie.
Le diagnostic moléculaire des myotonies du canal sodium est utile,
en raison de la variabilité de la symptomatologie, source de
difficultés diagnostiques, et à titre présymptomatique en raison des
précautions anesthésiques à prendre.
G - SYNTHÈSE PATHOGÉNIQUE :
La synthèse des données électrophysiologiques et génétiques
débouche sur un modèle pathogénique.
La sous-unité alpha du
canal sodium qui comporte le changement d’acide aminé est
anormalement inactivée.
Le canal s’ouvre normalement, mais reste
ouvert pendant une période prolongée.
À l’état normal, 1 % des
canaux sodium fonctionne ainsi sur le mode « non inactivé ». Une
mutation augmente la proportion des canaux fonctionnant sur le
mode « non activé ».
Il suffit que 2 % des canaux fonctionnent ainsi
pour que des courants ioniques pathologiques soient générés.
Cet
influx de sodium abaisse le potentiel membranaire de repos,
augmentant ainsi l’excitabilité du muscle, et créant une myotonie.
L’influx anormal de sodium entraîne réciproquement un efflux
anormal de potassium, une diffusion de l’excès de potassium audelà
du tubule T.
Ces perturbations ioniques retentissent sur le
potentiel membranaire de repos.
Deux seuils sont critiques :
– un premier seuil de dépolarisation membranaire potassiumdépendant
dans le tubule T, au-dessus duquel surviennent des
potentiels d’action répétitifs et une myotonie (-50 mV) ;
– un second seuil de potentiel de membrane, au-dessous duquel la
membrane devient inexcitable et une paralysie se produit (-40 mV).
Les facteurs exogènes, comme le repos après exercice, l’absorption
de potassium, le froid, agissent en modifiant le potentiel
membranaire de la fibre musculaire.
Par exemple, une chute de
10 °C dans la température musculaire peut entraîner une chute de
3,3 mV dans le potentiel membranaire, selon l’équation de Nernst.
Un tel effet n’a pas de conséquence sur un muscle normal.
En
revanche, sur un muscle dont les canaux sodium fonctionnent
anormalement, le seuil myotonique peut être atteint.
Il apparaît donc que les diverses formes de maladie de Gamstorp et
de maladie d’Eulenburg sont des variations alléliques de mutations
à l’intérieur du même gène du canal sodium.
Selon le type de
mutation se produit, soit l’hyperactivité électrique de la maladie
d’Eulenburg, soit la paralysie intermittente de la maladie de
Gamstorp.
Ce concept clarifie la confusion qui régnait à propos de
la nosologie de ces maladies.
De la substitution de tel ou tel aminé
dépend un mécanisme similaire produisant un état tantôt
hyperexcitable, tantôt hypoexcitable de la membrane musculaire.
Le traitement des PC et des MAP repose sur l’association
d’acétazolamide (Diamoxt) et de méxilétine (Mexitilt), efficaces
dans plus de 90 % des cas.
Chondrodystrophie myotonique
de Schwartz-Jampel :
Très différent des précédents, de transmission autosomique
récessive, ce syndrome est caractéristique dès la petite enfance.
À l’extrémité céphalique, le rétrécissement de la fente palpébrale se
fait dans les deux sens, vertical et horizontal.
Il s’agit d’un blépharophimosis, d’un blépharospasme ou d’un ptosis.
Les
anomalies oculaires sont inconstantes : cataracte, subluxation du
cristallin, strabisme.
L’implantation des oreilles et des cheveux est
basse. Le front est bas et lisse.
Les joues sont rondes et saillantes.
La
bouche est petite. Les lèvres sont pincées. Le menton est fuyant,
plissé.
Un retard statural s’associe à des malformations multiples et
variées : microcéphalie, voûte ogivale, aplasie laryngée avec voix
nasillarde, aiguë, cou court, thorax en carène, épaules en avant,
clavicules sinueuses, cyphoscoliose, hernies, anomalies coxales (coxa
vara ou valga), anomalies de la tête fémorale, anomalies des os longs
en haltère, pieds en varus équin.
Parfois sont signalés des souffles
cardiaques, une hyperthermie maligne.
Une hypertrophie diffuse est à l’origine d’un aspect herculéen.
Les
muscles sont enraidis, tendus et fermes, limitant l’ampleur des
mouvements, rendant la marche lente et laborieuse, le sujet étant
penché en avant, les genoux et les coudes fléchis.
La myotonie est
spontanée ou mécanique.
L’EMG montre à la fois une myotonie
spontanée et une pseudomyotonie.
Cette activité ne disparaît pas
lors du sommeil, ni après curarisation, ni après benzodiazépines.
La
biopsie musculaire ne comporte que des anomalies non spécifiques.
La physiopathologie est mal connue.
La localisation chromosomique
est 1 p34-p36-1.
Le syndrome de Schwartz-Jampel est classé en S J S1 débutant dans
l’enfance (avec deux sous-groupes S J S1 A à prédominance
myotonique et S J S1 B chondrodysplasique), et S J S2 plus sévère,
dès la naissance, évoluant rapidement vers la mort.
Le locus de S J
S1 est situé sur le chromosome 1.
La protéine est le perlecan, un
protéoglycane présent dans la membrane basale et la matrice
extracellulaire jouant un rôle important dans la distribution
d’acétylcholinestérase à la jonction neuromusculaire.
Les mutations
du gène HSPG2 sont à l’origine de S J S1.
Conclusion
:
Les syndromes myotoniques non dystrophiques sont dus à des
mutations des canaux ioniques :
– canal chlore pour les myotonies congénitales : le non-fonctionnement
de ce canal entraîne une hyperexcitabilité de la membrane de la fibre
musculaire ;
– canal sodium pour la paramyotonie congénitale et la myotonie
aggravée par le potassium : l’inactivation massive du canal sodium
entraîne une paralysie ; l’inactivation partielle une myotonie.
Myotonie congénitale : il existe une forme dominante et une forme
récessive ; le gène CLC-1 est situé sur le chromosome 7.
Ce sont les
examens cliniques et électromyographiques, plus que l’étude en biologie
moléculaire, qui permettent d’établir le mode de transmission
génétique.
La paramyotonie congénitale entraîne une myotonie aggravée par
l’effort et par le froid.
Le froid peut être aussi responsable d’un accès de
faiblesse majeure.
Une charge en potassium augmente inconstamment
les symptômes.
La myotonie aggravée par le potassium est moins sensible au froid que
la paramyotonie, et il n’existe pas de faiblesse musculaire.
L’anomalie génétique se situe sur le gène SCN4A sur le chromosome
17.
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