Introduction :

La série d’articles publiés par Duchenne dans les Archives générales de médecine comporte, à côté de la dystrophie liée à l’X, des familles avec distribution facio-scapulo-humérale de l’atteinte musculaire.

Cependant, la première identification de la myopathie FSH est habituellement attribuée à Landouzy et Dejerine.

De nombreuses publications ultérieures authentifièrent la maladie.

Tyler et Stephens observèrent une famille inhabituelle dans laquelle, parmi 1 249 sujets en six générations provenant d’un même ancêtre, 159 étaient atteints avec un phénotype variable, illustrant la notion de formes frustes ou méconnues.

Morton et Chung montrèrent la transmission autosomique dominante.

Le premier pas en génétique moléculaire par étude de linkage fut franchi par Wijmenga détectant une liaison au chromosome 4.

Aspects cliniques :

La myopathie FSH est considérée comme une des trois grandes variétés de myopathies primitives, caractérisée par un début avant 30 ans, une évolution lentement progressive avec parfois arrêt apparent de la maladie, une atteinte faciale initiale suivie d’une faiblesse et d’une atrophie des muscles de la ceinture scapulaire, une évolution tardive vers d’autres groupes musculaires, en particulier de la ceinture pelvienne.

Une asymétrie n’est pas rare. La durée de vie n’est pas significativement réduite.

Ces divers traits donnent à la FSH une autonomie phénotypique dans le cadre des myopathies.

A - Sémiologie clinique :

Peu d’études longitudinales sont connues et la date de début est difficile à fixer avec certitude.

On considère habituellement que l’atteinte initiale porte sur les muscles de la face.

Cependant, cette atteinte, peu gênante, est longtemps méconnue et c’est l’interrogatoire qui le plus souvent retrouve cette atteinte faciale initiale.

Au cours de la seconde enfance, vers 3 ou 4 ans, apparaît le signe le plus précoce : l’occlusion incomplète des yeux par les paupières pendant le sommeil.

Ultérieurement, la face se modifie progressivement avec des altérations de la mimique et des traits, portant surtout sur la bouche.

Peu à peu, l’aspect de l’enfant change, son faciès devient moins expressif, sa lèvre inférieure tend à s’éverser.

La force des muscles des épaules et des bras ne progresse pas comme celle des autres muscles.

Et c’est alors qu’apparaissent les signes d’atteinte des membres supérieurs et que l’évidence de l’atteinte faciale s’impose.

L’atrophie débute sur les muscles des racines des membres supérieurs, rendant certains mouvements difficiles.

La disparition du relief musculaire, bien que parfois masquée par l’adipose sous-cutanée, donne l’impression d’un aplatissement de la partie supérieure du thorax.

Les omoplates tendent à se décoller.

Parfois, les signes initiaux se manifestent dans la première enfance.

Les débuts à l’âge scolaire ne sont pas rares.

Quant aux débuts à l’âge adulte, ils sont loin d’être exceptionnels.

1- Atteinte des muscles de la face :

L’atteinte des peauciers de la face est à l’origine du faciès myopathique de Landouzy : la face est maigre, le faciès est béat, indifférent, inexpressif, peu mobile, les plis et les rides sont peu marqués, le front est lisse.

Même lors des mouvements, le patient ne peut relever ni froncer les sourcils.

L’atteinte de l’orbiculaire, soupçonnée au début, est de plus en plus évidente : outre l’occlusion incomplète des paupières pendant le sommeil, il est difficile au patient de fermer les paupières lorsqu’on s’oppose à ce mouvement et alors l’oeil décrit un mouvement de rotation qui va cacher la pupille derrière la paupière supérieure.

Les narines sont dilatées, les commissures nasolabiales ont disparu, les ailes du nez perdent leur tonicité, s’affaissant à l’inspiration et se soulevant à l’expiration.

L’aspect des lèvres est souvent caractéristique : elles sont grosses, mais surtout la lèvre supérieure fait saillie : c’est l’aspect de « lèvre de tapir » ; la lèvre inférieure est éversée, de ce fait la fente buccale est élargie, souvent de façon asymétrique.

Ces modifications morphologiques expliquent la difficulté à siffler, à faire la moue.

Dans certains cas, les labiales sont mal prononcées et la mastication est rendue difficile par le fait que les aliments sont insuffisamment maintenus dans la cavité buccale.

Quelquefois, le rire provoque un élargissement assez important de la fente buccale, sans que les commissures labiales se relèvent, entraînant le « rire transversal » de Landouzy et Dejerine.

Les joues sont également aplaties.

Quelques traits ont jadis été ajoutés à la description de Landouzy et de Dejerine.

L’atrophie des orbiculaires peut entraîner une pseudoexophtalmie, cependant que la tonicité des releveurs de la paupière supérieure peut déterminer un certain degré de lagophtalmie.

On a insisté sur l’incurvation du bord palpébral inférieur, sur la présence de sillons curvilignes circonscrivant le bord conjonctival.

Parfois, l’aplatissement des ailes du nez sur la cloison produit à chaque inspiration une obstruction presque complète des narines.

Le rire est parfois en « cul de poule » ou devient un « rire jaune » avec un aspect constamment vexé.

Au total, le visage immobile et l’élargissement du cou évoquent un faciès de sphinx.

En revanche, les muscles innervés par d’autres nerfs crâniens que le nerf facial sont habituellement respectés.

On avait signalé un ptosis, une atrophie des masticateurs, une atrophie de la langue mais ces faits anciens n’ont pas été confirmés.

2- Atteinte des muscles de l’épaule :

Elle est constante, parfois méconnue sur les muscles au repos, parfois asymétrique au début. Il est nécessaire d’examiner le patient en position debout.

Un décollement de l’omoplate (scapulum alatum) est plus ou moins visible, traduisant la faiblesse du muscle grand dentelé.

Le décollement apparaît surtout lorsque le membre supérieur est en antépulsion, et plus spécialement lors de l’appui de la main en avant, par exemple sur un mur.

De face, l’abduction des membres inférieurs fait apparaître une surélévation d’une ou des deux omoplates dans la région cervicoscapulaire.

Cet aspect est caractéristique.

L’atteinte du trapèze est à peu près constante, associant à un degré moins important l’atrophie des pectoraux, du rhomboïde.

Les rotateurs sont moins souvent et plus tardivement lésés ; de ce fait, la gêne est surtout importante pour l’abduction et pour l’élévation.

Les contours du deltoïde sont souvent respectés.

Ceci explique pour une part qu’une biopsie de ce muscle ne montre souvent que peu d’altération.

3- Atteinte des membres supérieurs :

L’atrophie est dite périhumérale puisqu’au bras, le biceps, le triceps et le brachial antérieur sont souvent altérés de façon précoce, constrastant avec un relief normal des muscles de l’avant-bras ce qui donne l’aspect d’avant-bras de « Popeye ».

Cependant, survient à l’avant-bras une faiblesse du long supinateur et des radiaux.

En revanche, les extenseurs et les fléchisseurs des doigts, les petits muscles de la main ne sont que très tardivement atteints.

4- Extension de l’atteinte musculaire :

L’association plus ou moins nette à une atrophie des muscles spinaux, intercostaux et abdominaux détermine des déformations thoraciques de types assez divers : il peut s’agir d’un aplatissement d’avant en arrière du thorax avec sternum rentré, d’autres fois d’une déformation en « taille de guêpe » ou d’une déformation à type de thorax en « entonnoir ».

L’atteinte éventuelle des muscles sacrolombaires, de la ceinture pelvienne et de la paroi abdominale est possible entre 20 et 30 ans.

Elle peut entraîner des troubles de la statique du tronc et de la marche avec hyperlordose.

Cependant, l’extension de l’atteinte musculaire est très variable, d’un cas à l’autre et même à l’intérieur d’une même famille.

Dans les formes sévères les plus rares, l’atteinte faciale apparaît dès la première enfance, progresse rapidement et se complète à l’âge scolaire par une atrophie scapulohumérale.

Puis, chez l’adulte jeune, surviennent des signes nets de souffrance musculaire de la ceinture pelvienne.

Après des années d’évolution, la marche devient impossible.

Certains malades ne peuvent plus s’asseoir dans leur lit.

Cependant, même dans ces cas, on peut observer de longues stabilisations à un stade d’infirmité partielle, avant que les progrès de l’atrophie ne rendent le malade grabataire en 15 à 20 ans.

La longueur de cette évolution, ainsi que l’intégrité des muscles respiratoires, sont des éléments favorables, mais dans de telles formes le pronostic reste malgré tout réservé.

Les formes moins graves sont celles pour lesquelles le diagnostic est fait le plus tardivement, parfois seulement à l’âge adulte, en raison de gêne dans les mouvements du membre supérieur.

C’est alors que l’interrogatoire met en évidence l’ancienneté de l’atteinte faciale qui était passée inaperçue.

Landouzy et Dejerine estimaient que les muscles étaient envahis dans l’ordre suivant : trapèze, rhomboïde, deltoïde, biceps, brachial antérieur, triceps, long supinateur, radiaux, pectoraux, cette évolution se faisant sur de très nombreuses années, 20 à 30 ans.

Le pronostic fonctionnel est habituellement favorable.

Une atteinte des membres inférieurs est cependant toujours possible, en particulier une atrophie sélective des muscles péroniers.

De cela, on doit retenir que l’évolution est, en général, lente et insidieuse, avec des périodes de rémission souvent très longues, qu’il ne se produit généralement pas d’infirmité grave et que les modifications du squelette sont minimes.

La plupart des malades vivent et gardent une activité quasi normale jusqu’à un âge moyen.

B - Examens biologiques :

Ils sont de peu d’intérêt pour le diagnostic.

Les activités des enzymes sériques ne sont pas constamment élevées, surtout chez les patients plus âgés, en particulier celles de l’aldolase ou de la lacticodéshydrogénase.

Seule la créatine-kinase atteint parfois des taux importants.

Une créatinurie est fréquente.

C - Électrophysiologie :

Les anomalies électromyographiques sont souvent modérées ou absentes.

Les potentiels sont brefs, de faible amplitude, rapidement interférentiels.

D - Biopsie musculaire :

Elle peut être normale ou ne montrer que des anomalies mineures.

Mais des altérations modérées sont fréquentes : petites fibres arrondies réparties de façon diffuse.

Dans ce cas, l’atrophie porte électivement sur les fibres de type I qui sont parfois d’aspect lobulé ou « mangé aux mites », témoignant d’une répartition anormale du réseau intermyofibrillaire des activités enzymatiques oxydatives.

Une éventualité d’interprétation difficile est la coexistence d’anomalies inflammatoires assimilées à tort à des polymyosites dont elles diffèrent fondamentalement en raison de la sélectivité de l’atteinte musculaire et de la corticorésistance.

En fait, les aspects morphologiques varient selon le muscle biopsié.

Le deltoïde est souvent normal.

Les muscles périhuméraux sont inversement le siège d’une fibroadipose majeure dans les formes très atrophiques.

Un scanner préalable est utile afin de déterminer le site biopsique.

E - Scanner musculaire :

Il est parfois normal.

Mais des aspects d’hypodensité plus ou moins systématique sont parfois visibles.

Les principaux muscles intéressés sont ceux de la ceinture scapulaire (grand dorsal, grand dentelé), des bras (triceps et biceps), parfois de l’avant-bras (images lacunaires dans le long supinateur).

Un aspect anormal s’observe fréquemment aux jambes, et particulièrement aux loges antéroexternes avec des images d’hypodensité, soit simple aspect ponctué, soit images lacunaires et même disparition complète portant électivement sur le muscle tibial antérieur.

Des images ponctuées sont plus rarement visibles sur les muscles jumeaux.

Aux cuisses, des aspects d’hypodensité des ischiojambiers le plus souvent atrophiques sont le semitendineux, le semi-membraneux. Les masses paravertébrales sont normales le plus souvent, rarement atrophiques.

Le psoas est normal dans la plupart des cas, parfois hypertrophié et de contours arrondis.

Le contraste entre ischiojambiers hypodenses ou disparus et psoas normaux ou hypertrophiés a été noté.

Enfin, dans l’ensemble, lorsque les muscles sont le siège d’une hypodensité importante leur volume est conservé et ils sont entourés d’un cerne fin. Par ailleurs, les aspects sont souvent unilatéraux ou asymétriques.

Quoi qu’il en soit, les deux anomalies les plus évidentes sur le tronc et les membres inférieurs en matière de myopathie FSH sont l’hypodensité des loges antéroexternes des jambes et des ischiojambiers contrastant avec l’aspect normal ou hypertrophique des psoas sans doute compensateur.

Transmission et génétique :

A - Transmission :

Elle est autosomique dominante dans la majorité des cas.

Les cas sporadiques sont de l’ordre de 6 à 15% et un examen détaillé de la famille est nécessaire avant de les affirmer, non seulement clinique, mais rétrospectif sur photographies si cela est possible.

Une atteinte faciale est en effet habituellement méconnue et attribuée à une ressemblance familiale.

Chez les membres de la famille, un examen précis est nécessaire : en particulier, faire sourire, froncer les narines, gonfler les joues, apprécier la résistance à la fermeture des paupières, rechercher la surélévation des omoplates lors de l’abduction des membres supérieurs, faire marcher sur les talons.

B - Épidémiologie :

La pénétrance de la FSH est quasi complète de 95 % à 20 ans. La prévalence anciennement estimée à 1 pour 100 000 habitants serait de 4 à 5 pour 100 000.

La fréquence de nouvelles mutations est de 1 pour 320 000 naissances vivantes.

Dans les cas familiaux, on rapporte une fréquence deux fois plus élevée d’une origine maternelle de l’anomalie moléculaire que d’une origine paternelle.

Toutefois, certains n’ont pas trouvé de sévérité d’atteinte différente selon le sexe du parent transmetteur.

Les tests prénataux sont à l’étude.

C - Anomalie génique :

1- Liaison au chromosome 4 :

Le gène impliqué dans la FSH n’est pas encore connu.

L’anomalie génétique associée à cette dystrophie musculaire est une délétion de l’extrémité télomérique du bras long du chromosome 4 en 4q35.

Cette région contient des motifs identiques de l’acide désoxyribonucléique (ADN) en tandems, répétés plusieurs dizaines de fois (19-96) qui correspondent à des fragments de restriction (D4Z4) de 3,3 kb.

Chaque unité contient deux séquences homéo-boxs.

La délétion entraîne une diminution du nombre de ces unités répétées (UR).

Le phénotype FSH apparaît lorsque celui-ci devient inférieur à 10 UR (38 kb).

Depuis la découverte de la délétion, un effort important a été déployé pour cloner le gène impliqué dans la FSH.

Il est probablement localisé dans la partie terminale du 4q35, toutefois sa localisation exacte n’est pas déterminée.

Celle-ci est rendue difficile par les nombreuses recombinaisons des séquences télomériques du chromosome 4 avec d’autres régions du génome ayant une séquence similaire, en particulier sur les chromosomes 10 et 1.

Ces recombinaisons sont favorisées par les séquences répétées.

Il en résulte une discordance notable entre les distances physique et génique estimées par différentes techniques moléculaires et cytogénétiques.

Récemment, le premier gène (nommé FRG 1) dans la région 4q35 a été identifié.

Ce gène est situé à 100 kb de délétion.

Il constitue un gène candidat intéressant pour la FSH ; cependant, aucune anomalie d’expression de ce gène n’a pu être démontrée.

Le modèle proposé actuellement pour expliquer le rôle de l’anomalie génique est l’effet de position.

Il s’agit d’un effet régulateur de certaines séquences en amont d’un gène sur le taux de transcription de ce gène, parfois distant de plusieurs dizaines de kilobases.

Dans certains cas, un effet de « gradient » peut être observé : plus la mutation est située près du gène, plus son effet phénotypique est sévère. Dans la FSH, la délétion peut faire varier l’expression d’un ou plusieurs gènes à distance.

Ces gènes peuvent être situés sur le chromosome 4 ou sur un autre chromosome.

Ils peuvent être des gènes non musculaires activés par la délétion au niveau musculaire.

Il est à noter que les monosomies de la partie terminale du 4q n’entraînent pas le phénotype de FSH.

Ce fait suggère que le gène de la FSH est situé sur ce segment.

La présence des formes non liées au chromosome 4 laisse penser qu’il existe plus d’un mécanisme responsable de la FSH.

Un modèle animal de la FSH est proposé par les souris myd présentant une dystrophie musculaire autosomique récessive liée au chromosome 8 (équivalent du chromosome 4 chez l’homme).

Les signes cliniques observés chez les souris myd ressemblent à la FSH humaine.

L’étude génétique chez ces animaux peut faciliter la localisation du gène de la FSH.

Un équivalent du FRG 1 humain a été localisé sur le chromosome 8 de la souris myd.

2- Hétérogénéité génétique :

Un faible pourcentage (5,4 %) de formes sporadiques de FSH n’est pas lié au chromosome 4 tandis que les cas familiaux non liés au chromosome 4 sont exceptionnels. Un cas de FSH associé à une délétion du bras court du chromosome 9 a été récemment rapporté.

D - Variabilité clinique et évolutive :

1- Variabilité phénotypique :

Une grande variabilité intrafamiliale de la sévérité de l’atteinte clinique est notée alors que la TFD (taille du fragment délété) restant est inchangée à l’intérieur de la même famille et même chez les jumeaux.

2- Variation de gravité :

Les formes avec les fragments les plus courts semblent être les plus graves.

Les formes sporadiques paraissent le plus souvent associées à une sévérité plus grande, à une progression plus rapide de la myopathie et à un fragment plus court.Àl’inverse, les formes familiales ont une gravité moindre associée à un fragment plus long.

Il n’existe pas de corrélation entre la perte auditive et la TFD.

Un phénomène d’anticipation a été signalé sur le plan clinique.

Il s’agit d’une sévérité ou d’une précocité accrue ou des deux au fil des générations.

Cependant, dans la FSH, la TFD n’est pas modifiée au fil des générations.

Le mosaïcisme somatique chez l’ascendant peut simuler le phénomène d’anticipation chez le descendant.

3- Diagnostic présymptomatique :

La FSH est une maladie à révélation tardive pour laquelle les acquisitions génétiques rendent possible le diagnostic présymptomatique.

À l’heure actuelle, on ne peut cependant prévoir ni la date d’apparition, ni le degré de gravité, ni l’évolutivité de l’atteinte.

Or, ces éléments sont essentiels à un diagnostic présymptomatique ou à un diagnostic prénatal. Pour les sujets asymptomatiques, il est nécessaire de savoir s’ils sont porteurs ou non de l’anomalie génétique et s’ils peuvent la transmettre ou non à leur descendant.

Pour un sujet jeune, la notion d’être porteur ou non de la maladie peut faciliter le choix d’une filière éducative ou d’une carrière professionnelle.

Cependant, le diagnostic présymptomatique est à porter avec beaucoup de prudence et uniquement en consultation génétique spécialisée.

Nosologie et diagnostic :

A - Syndrome facio-scapulo-huméral :

Le terme de syndrome FSH recouvre des faits dont la nature reste discutée.

1- Formes inflammatoires :

Il n’est pas rare que la biopsie musculaire montre des anomalies inflammatoires à type d’infiltrats mononucléés.

Ces formes ont parfois été interprétées comme des polymyosites.

Cependant, la topographie de l’atteinte musculaire reste sélective et non diffuse comme dans les polymyosites.

L’aspect histologique en diffère également avec la présence de fibres atrophiques et hypertrophiques.

Ces anomalies sont parfois transitoires, parfois persistant pendant plusieurs années, parfois même familiales.

Curieusement, comme au cours des polymyosites chroniques, les HLA (human leukocyte antigen) de classe I sont représentés autour des fibres musculaires.

Le typage lymphocytaire fait apparaître des lymphocytes T, et aussi T8.

Le mécanisme de cette inflammation est inconnu.

Certaines formes comportent des vacuoles bordées et des inclusions, et quant à différencier des formes héréditaires des myosites à inclusions...

Dans tous les cas, les thérapeutiques immunosuppressives et en particulier la corticothérapie sont inefficaces.

2- Formes neurogènes :

Ces formes, parfois dites type Fenichel, correspondent à des cas de FSH cliniquement typiques mais dans lesquels électrophysiologie et biopsie musculaire montrent des aspects de dénervation.

Elles sont rares et n’ont pas pour l’instant été rattachées à des anomalies du chromosome 5, comme les autres formes d’amyotrophie spinale progressive.

3- Syndrome de Coats :

Il associe une faiblesse FSH, des télangiectasies rétiniennes et une surdité ; les enfants sont parfois rapidement en fauteuil roulant.

B - Formes extensives :

L’atteinte musculaire s’étend, dans ces cas, au-delà du territoire des muscles FSH.

Certaines sont d’authentiques myopathies FSH.

D’autres, les formes scapulopéronières, dépendraient d’une anomalie chromosomique différente.

1- FSH avec atteinte des muscles proximaux :

Elles sont de connaissance importante car souvent considérées comme des myopathies des ceintures.

L’atteinte porte souvent sur les muscles du tronc : muscles paravertébraux avec rectitude dorsale et horizontalité du sacrum en position debout, disparaissant en position couchée, impossibilité de passer du décubitus dorsal à la position assise.

Cependant, les muscles des cuisses sont relativement respectés et le décollement des omoplates ainsi que la participation faciale (et le mode de transmission autosomique dominant) sont évocateurs.

Il est enfin des cas dans lesquels l’atteinte musculaire est quasi généralisée et entraîne une véritable myopathie diffuse à hérédité autosomique dominante, de pronostic fonctionnel d’ailleurs favorable.

Ces patients restent longtemps capables d’activités physiques.

La participation faciale et l’atteinte humérale les différencient des myopathies des ceintures, ce que confirme l’étude génétique.

2- FSH avec atteinte péronière :

Elle est fréquente, de l’ordre de 50 % des cas, parfois asymétrique, et alors confondue avec une paralysie du nerf sciatique poplité externe en raison d’une atrophie élective d’une loge antéroexterne de jambe.

Un trouble de la marche avec steppage est parfois le signe d’appel.

3- Myopathies scapulopéronières :

L’atteinte est soit absente, soit méconnue, soit au second plan du tableau clinique.

Elle débute à l’adolescence ou à l’âge adulte, en moyenne vers la vingtième année mais parfois dès l’enfance.

Le début se fait plus souvent par les loges antéroexternes des jambes, plus rarement par les muscles de la ceinture scapulaire.

Les patients consultent pour des douleurs d’allure mécanique, lombalgie ou sciatique, ou pour des troubles de la marche.

Le déficit et l’atrophie portent surtout sur les loges péronières, souvent concaves par disparition du muscle tibial antérieur.

L’atrophie, parfois initialement asymétrique, peut en imposer ici encore pour une paralysie du nerf sciatique poplité externe.

Secondairement, les loges antéroexternes se creusent et un steppage bilatéral se constitue.

Souvent, cependant, le relief du muscle pédieux persiste et même s’hypertrophie, ce qui est un élément de diagnostic avec les neuropathies périphériques.

Le relief du mollet est conservé. Une rétraction des tendons d’Achille est fréquente.

L’atteinte des muscles de la ceinture scapulaire apparaît souvent secondairement mais est parfois initiale.

Il est de même fréquent que l’abduction des membres supérieurs fasse apparaître une surélévation de l’omoplate en ailerons à la face latérale du cou.

Le biceps et le triceps conservent souvent leur relief et leur force.

L’hérédité dominante autosomique est souvent retrouvée, mais les cas sporadiques sont fréquents.

L’évolution est en général très lente et le déficit reste modéré.

Cette forme, bien que le plus souvent proche de la maladie de Landouzy-Dejerine comme le prouve une fréquente anomalie du chromosome 4, serait parfois de localisation génique différente et liée à une anomalie du chromosome 12.

L’intérêt est également la différenciation avec les autres syndromes scapulopéroniers ressortissant les uns à une amyotrophie spinale progressive (syndrome de Stark-Kaeser), les autres à une maladie de Charcot-Marie (syndrome de Davidenkow).

C - Formes limitées :

Elles sont un phénotype fréquent. Il est important de rappeler les fréquentes atteintes purement faciales qui constituent un trait génétique de la maladie parfois visible sur une photographie de famille.

La myopathie d’Erb, qui correspond traditionnellement à une forme scapulaire pure, ne doit être admise qu’avec réserve, soit parce qu’une atteinte faciale fruste passe souvent inaperçue, soit parce que beaucoup de cas s’intègrent dans le cadre d’une myopathie des ceintures.

Traitement :

Il n’existe aucun traitement curatif.

Un traitement chirurgical palliatif peut, dans des cas évolués, stabiliser l’omoplate dans une position fonctionnelle.

L’omoplate est fixée à la cage thoracique.

La rééducation fonctionnelle est empirique. Un appareillage peut corriger un steppage.

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