Myasthénie et syndromes myasthéniques
Cours de Neurologie
Transmission neuromusculaire
:
La jonction (ou synapse) neuromusculaire met en contact la
terminaison d’une fibre nerveuse (partie présynaptique) et un
segment privilégié d’une fibre musculaire, la plaque motrice.
À ce niveau, la membrane postsynaptique ou sous-jonctionnelle
présente un épaississement et de nombreux replis au sommet
desquels se condensent les récepteurs d’acétylcholine (RACh).
Les deux parties pré- et postsynaptique sont séparées par un espace ou
fente intersynaptique de 50 nm environ.
Au niveau de la membrane présynaptique, les techniques de freeze
fracture ont permis de distinguer des zones actives (ou particules
actives) ; les études ultramicroscopiques sur les synapses géantes de
pieuvres suggèrent que ces particules de la zone active représentent
les canaux calciques voltage-dépendants.
Les RACh se condensent au sommet des replis de la membrane
postsynaptique.
Il s’agit d’une glycoprotéine (poids moléculaire
[PM)] de 250 000 environ), intégrée à la membrane musculaire et
constituée de cinq sous-unités deux a, une b, une c, une d.
Ces
dernières traversent chacune la membrane postsynaptique et sont
assemblées comme des douves de tonneau autour d’un canal central
à travers lequel se font les échanges ioniques.
Chacune des deux sous-unités a a un site de liaison à l’acétylcholine (ACh) situé à la
partie aminée terminale extracellulaire de la molécule.
C’est au
voisinage du site de liaison de l’ACh sur les sous-unités que se
situerait la région immunogénique principale ou main immunogenic
region (MIR) sur laquelle se fixent les anticorps anti-RACh.
La demivie
des RACh est en moyenne de 6 à 13 jours.
Ils subissent une endocytose, et sont dégradés dans le réseau lysosomial.
Leur
concentration reste constante grâce à leur renouvellement rapide.
Ces dernières années, une grande avancée dans la biologie
moléculaire du RACh a été le séquençage et le clonage des gènes de
toutes les sous-unités du RACh de nombreuses espèces, en
particulier humaine.
Grâce à la technologie du génie génétique, il
est possible de produire des RACh structurellement et
fonctionnellement intacts en insérant l’acide ribonucléique (ARN)
messager des sous-unités dans des cellules telles que les ovocytes
de grenouille.
L’ACh, médiateur de la transmission neuromusculaire, est
synthétisée dans la terminaison du nerf moteur et est stockée dans
des vésicules.
Un quantum d’ACh est la quantité libérée par une vésicule dans la fente intersynaptique (environ 8 à 10 000 molécules
d’ACh).
Spontanément, des quanta d’ACh sont libérés en petit
nombre, donnant naissance à une dépolarisation locale de faible
amplitude ou potentiel miniature de plaque motrice (miniature end
plate potential [MEPP]).
À l’arrivée d’un potentiel d’action à la
terminaison nerveuse, il y a un influx d’ions calciques qui déclenche
la libération du transmetteur par exocytose des vésicules
synaptiques au voisinage des zones actives de la membrane
présynaptique.
La combinaison de l’ACh à son récepteur entraîne
l’ouverture transitoire et sélective du canal aux cations et une
dépolarisation de la membrane postsynaptique.
Lors d’une stimulation nerveuse, une grande quantité d’ACh est
libérée ; le potentiel de plaque motrice dépasse le seuil critique,
engendrant alors un potentiel d’action qui se propage le long de la
membrane de la fibre musculaire, provoquant la contraction de celleci.
Le processus de la transmission est très rapide, de l’ordre de la
milliseconde.
Il prend fin par la diffusion de l’ACh hors de la
synapse et par son hydrolyse in situ par l’acétylcholinestérase.
L’acétylcholinestérase est localisée sur la partie externe de la
membrane postsynaptique.
Seule une fraction des molécules d’ACh
libérées par la terminaison nerveuse se combine avec les sites
récepteurs ; le reste représente la marge de sécurité de la
transmission neuromusculaire.
L’ACh est resynthétisée par la
choline-acétyl transférase et recaptée dans les vésicules synaptiques.
Myasthénie
:
A - HISTORIQUE :
Modèle de maladie auto-immune acquise, la myasthénie (MG) est
consécutive à un désordre de la transmission neuromusculaire
secondaire à l’atteinte des RACh de la membrane postsynaptique.
Il est probable que Thomas Willis, décrivant en 1672 des paralysies
fluctuantes sous l’appellation de « paralysia spuria non habitualis »,
ait donné la première description connue de la MG.
Comme le
rappelle Oostherhuis, c’est à Hérard, médecin de l’hôpital
Lariboisière, que l’on doit en 1868 la première observation
significative ; il rapportait l’histoire d’une femme atteinte de troubles
intermittents de la phonation, de la déglutition, de l’oculomotricité
et de la motricité des membres, qui étaient majorés par les règles et
les émotions ; la malade décéda d’insuffisance respiratoire aiguë.
Cette observation a été ainsi antérieure à celles d’Erb et Goldflam.
Erb en 1879 et Goldflam en 1893 observèrent la fluctuation des
symptômes, l’atteinte élective des muscles oculaires et l’aggravation
en cours de journée.
En 1895, Jolly eut le double mérite de proposer l’appellation de
« myasthenia gravis pseudoparalytica » et de démontrer
l’épuisement de la contraction musculaire sous l’effet de stimulations
électriques.
En 1901, Laquer et Weigert rapportèrent l’association thymome-MG.
En 1905, Buzzard, à l’autopsie d’un myasthénique, constata
l’existence de lymphorragies dans les muscles et une hyperplasie
lymphoïde du thymus.
En 1934, Mary Walker, frappée par la similitude des signes de
l’intoxication par le curare et de la MG, préconisa l’emploi de la
physostigmine puis de la Prostigminet.
La même année, Dale et
Feldberg découvrirent que l’ACh était libérée à la jonction
neuromusculaire.
En 1939, Blalock et al rapportèrent l’effet favorable de la
thymectomie pour tumeur thymique chez une jeune myasthénique.
Jusqu’au milieu du xxe siècle, les travaux sur la MG ne portaient
que sur de courtes séries de cas.
À partir de 1954, l’application à la
MG avec paralysie des muscles respiratoires, de la respiration
artificielle par voie endotrachéale mise au point dans le traitement
des formes respiratoires de la poliomyélite, permit la publication de
séries importantes de myasthéniques.
Un rapport au Congrès
français de médecine en 1959 de Mollaret et al faisait état des
premiers succès obtenus.
L’origine immunologique de la MG avait été pressentie sur un
certain nombre de constatations : fréquence des maladies autoimmunes
associées ; MG néonatale transitoire des nouveau-nés nés
de mères myasthéniques ; fréquence de la pathologie thymique ;
action favorable de l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH), des
corticoïdes, de différents immunosuppresseurs, dépistage
d’anticorps antiorganes, en particulier d’anticorps antimuscles striés.
La nature auto-immune de la maladie avancée par Simpson en
1960 a été depuis confirmée par la production chez l’animal d’une
MG aiguë expérimentale et par la présence dans le sérum d’environ
85 % des myasthéniques d’anticorps anti-RACh.
B - PATHOLOGIE :
Il est maintenant clairement admis que la MG est secondaire à un
bloc postsynaptique par atteinte des RACh par les anticorps anti-
RACh.
En revanche, son origine n’est pas encore élucidée et des
problèmes restent en suspens concernant le rôle du thymus.
1- Myasthénie auto-immune expérimentale (MAE)
:
L’isolement des RACh a été rendue possible grâce à la découverte
de l’a-bungarotoxine (a-Bgt), neurotoxine contenue dans le venin de
certains serpents, qui se lie au site actif des RACh in vitro et in vivo
de manière spécifique et quasi irréversible, et à l’emploi de tissus
riches en RACh, le plus riche étant l’organe électrique de certains
poissons (torpilles).
La MAE a été réalisée pour la première fois en 1973 par Patrick et
Lindstrom, en injectant par voie intradermique au lapin des
RACh purifiés mélangés à l’adjuvant de Freund ; les lapins
présentèrent au bout de 3 à 4 semaines une faiblesse musculaire,
puis une paralysie flasque avec troubles respiratoires et dysphagie.
Le chlorure d’édrophonium entraînait une amélioration transitoire.
Le sérum de ces lapins contenait des anticorps anti-RACh dirigés
non seulement contre les RACh des organes électriques mais aussi
contre leurs propres RACh.
La MAE a été par la suite provoquée de
la sorte chez d’autres animaux et également par l’injection
d’immunoglobulines (Ig) de myasthéniques et d’anticorps
monoclonaux.
2- Myasthénie humaine auto-immune :
En 1971, Engel et al décrivaient, grâce au microscope électronique,
l’élargissement de la fente intersynaptique, l’effacement des replis
de la membrane postsynaptique et le dépôt sur celle-ci d’IgG et de
complément par la technique d’immunoperoxydase.
En 1973, Fambrough et al montraient la diminution du nombre des
RACh à la jonction neuromusculaire de myasthéniques.
En 1976, Albuquerque et al constataient la diminution de la
sensibilité de la membrane postsynaptique à l’application directe
d’ACh.
En 1976, Lindstrom mettait au point le dosage radio-immunologique
des anticorps anti-RACh.
* Anticorps anti-RACh :
Ils sont recherchés par méthode radio-immunologique ou par
dosage enzymatique (enzyme-liked immunosorbent assay [Elisa]) avec
des résultats sensiblement équivalents.
Il s’agit d’anticorps polyclonaux de la classe des IgG ; une partie réagit avec les sites de
liaison de l’a-Bgt ; la majorité se fixe au voisinage des sites de liaison
de l’a-Bgt sur la partie extracellulaire des sous-unités a considérée
comme la région immunogénique principale (MIR) du récepteur.
Ils sont détectés chez environ 85 % des myasthéniques sans qu’il y
ait de parallélisme étroit entre leurs taux et l’état clinique d’un
malade à l’autre ; leur titre est le plus souvent faible dans les
formes oculaires où ils ne sont trouvés que dans 50 % des cas, élevé
dans les formes généralisées surtout quand il existe une hyperplasie
thymique ou un thymome.
Leur réduction va généralement de
pair avec l’amélioration clinique, rapide après échanges
plasmatiques (EP), lente après thymectomie, corticoïdes, immunosupresseurs.
Des anticorps anti-RACh peuvent persister
chez des malades en rémission prolongée.
Chez 15 % des MG authentifiées sur d’autres critères, le dosage des
anticorps anti-RACh, quelle que soit la technique employée, est
négatif.
Il est probable que les anticorps sont dirigés vers d’autres
protéines de la jonction neuromusculaire que le récepteur lui-même.
La responsabilité des anticorps anti-RACh dans la survenue de la
MG est attestée par la MAE, par l’amélioration rapide du déficit
moteur après EP, par la MG néonatale, par le dépôt d’IgG et de
complément sur la membrane postsynaptique dont les replis sont
effacés.
Ils peuvent agir par trois mécanismes pour entraîner la perte
des RACh fonctionnels :
– lyse de la membrane postsynaptique dépendante du complément ;
– accélération de la dégradation des RACh par endocytose ;
– blocage des sites de liaison de l’ACh.
* Origine de la myasthénie auto-immune :
Son origine prête encore à discussion ; est-elle secondaire à une
altération primitive du récepteur ou à un contrôle immunologique
défectueux vis-à-vis d’un antigène normal, ou encore à ces deux
mécanismes réunis ?
Il est très vraisemblable que le thymus joue un rôle important, voire
déclenchant, dans la survenue de la MG.
Des arguments cliniques,
thérapeutiques et immunologiques, en témoignent.
Environ 80 % des myasthéniques présentent une anomalie thymique, soit hyperplasie
caractérisée par la présence de centres germinatifs avec des cellules B
et T, soit un thymome ; et même dans les reliquats thymiques,
quelques centres germinatifs sont découverts à l’examen
histologique.
La thymectomie est souvent suivie de l’amélioration,
voire de la rémission de la MG, mais dans des délais variables.
On
connaît des récidives de MG contemporaines de celles du thymome
et régressant après une nouvelle intervention. Le taux sérique des
anticorps anti-RACh est élevé en cas de thymome et surtout
d’hyperplasie, le plus souvent bas en cas de thymus involué.
Les
lymphocytes B de thymus myasthéniques produisent spontanément
des anticorps anti-RACh ; la production est d’autant plus élevée que
le nombre de centres germinatifs dans le thymus est plus grand. Le
RACh est exprimé par les cellules myoïdes du thymus des sujets
sains et myasthéniques.
Des cellules T réactives au RACh sont
présentes dans le thymus myasthénique.
Le répertoire des cellules T intrathymiques paraît clonallement restreint.
Le thymome est une
tumeur de nature épithéliale, mais contenant habituellement de
nombreux lymphocytes.
Des épitopes du RACh pourraient être
exprimés par les cellules épithéliales néoplasiques.
Une hypothèse
séduisante est de considérer que ces cellules sensibilisent les cellules
T à ces épitopes du RACh, puis que les cellules T migrent, en dehors
du thymus, dans d’autres sites lymphoïdes.
C - FRÉQUENCE, ÂGE D’APPARITION, TERRAIN,
PATHOLOGIE COMPARÉE :
La MG s’observe à tous les âges, dans les deux sexes et dans toutes
les races.
Son incidence est estimée de 2,5 à 20 cas/an/million
d’habitants.
On assiste à une importante augmentation des cas de
plus de 60 ans, avec une prédominance du sexe masculin.
Sa
prévalence se situe entre 45 et 142 par million.
Il existe avant
l’âge de 40 ans une nette prédominance des cas féminins ; au-delà
de 40 ans, l’écart entre les deux sexes se réduit.
L’étude des phénotypes human leukocyte antigen (HLA) a montré
une prédominance des HLA-B8 et HLA-DR3 chez les femmes
myasthéniques de race blanche dont la maladie a débuté avant
40 ans, et des HLA-B7 et HLA-DR2 chez les patients, plus souvent
des hommes, ayant une MG de début tardif sans anomalie
thymique ; d’autres haplotypes ont été décrits dans d’autres
populations et d’autres formes de MG.
Une prédisposition
immunogénétique à développer la maladie est vraisemblable,
comme en témoignent les différentes associations HLA avec l’âge de
début de la MG, l’association à d’autres maladies auto-immunes
plus fréquentes dans les formes à début précoce avant 40 ans, les
cas des jumeaux homozygotes.
La MG auto-immune spontanée a été observée chez l’animal, plus
souvent chez le chien que chez le chat, avec une répartition
bimodale, avant 3 ans et vers 10 ans, sans différence de sexe.
La
symptomatologie est superposable à celle observée chez les humains
à l’exception de la dilatation oesophagienne qui y est fréquente. Les
anticorps anti-RACh sont présents.
Des thymomes ont été trouvés
chez le chien.
Les anticholinestérasiques sont efficaces.
L’intérêt de
la MG de l’animal est éventuellement d’aider aux essais
thérapeutiques.
D - SYMPTOMATOLOGIE :
La MG est une affection le plus souvent déroutante par sa
symptomatologie et par son évolution. Dans la très grande majorité
des cas, les premiers signes intéressent les muscles du territoire
céphalique, en particulier les muscles oculomoteurs.
Dans 10 à 15 %
des cas, la MG reste ultérieurement localisée aux muscles externes
de l’oeil.
Le plus souvent, la MG s’étend dans les 3 années qui
suivent son début à d’autres groupes musculaires.
La topographie
des paralysies est variable d’un patient à l’autre.
L’évolution est le
plus souvent marquée par des poussées qui, en quelques jours, voire
en quelques heures, peuvent mettre la vie en danger du fait des
paralysies des muscles respiratoires et de la déglutition.
Ce sont les
premières années de l’évolution qui sont les plus exposées ; le délai
entre les signes de début et l’état le plus grave a été inférieur à 54
mois dans une série personnelle de 177 malades, et à 36 mois
dans 83 % des formes généralisées colligées par Grob et al.
1- Début et pièges
:
Les premiers signes sont oculaires (ptosis, diplopie) dans la moitié
des cas ; les autres localisations initiales sont beaucoup moins
fréquentes, et évaluées dans un travail portant sur 1 487
myasthéniques à 10 % pour faiblesse des membres inférieurs, à 9 %
pour fatigue généralisée, à 5 % pour voix nasonnée, à 4 % pour gêne
à la mastication, à 9 % pour faiblesse motrice de la face, de la nuque
et des membres supérieurs, et à 1 % pour gêne respiratoire.
Le ptosis peut être uni-ou bilatéral mais, dans ce cas, le plus souvent
asymétrique.
Il est variable d’un moment à l’autre, souvent plus
marqué le soir que le matin.
Le côté atteint peut changer d’un jour à
l’autre.
Ce ptosis à bascule est particulièrement évocateur.
Il
s’accentue lors de l’élévation prolongée du regard ; en revanche, il
régresse temporairement par dépôt d’un glaçon sur la paupière
supérieure.
L’atteinte de l’orbiculaire des paupières est très
fréquente ; elle va de la diminution de la force opposée par le
malade au relèvement passif de la paupière supérieure jusqu’à
l’inocclusion des yeux.
Les paralysies oculomotrices sont
caractérisées par leur variabilité et par leur absence de
systématisation.
En revanche, la musculature intrinsèque de l’oeil
n’est pas atteinte.
Les troubles de la phonation sont évidents au cours de la
conversation : la voix devient nasonnée et rapidement inintelligible,
mais est à nouveau mieux perceptible après un moment de repos.
Les troubles de la mastication s’accroissent au cours des repas ; la
fermeture de la bouche est quelquefois impossible sans l’aide de la
main.
La dysphagie, également majorée par les repas, peut exposer à des
fausses-routes.
Éventuellement, elle peut être confirmée sous
radioscopie avec produit de contraste.
La langue a au début une motricité et une trophicité normales ; elle
ne s’atrophie que dans les formes prolongées.
L’atteinte de la musculature faciale, presque toujours bilatérale et
asymétrique, est très fréquente et contribue au faciès myasthénique
qui donne un air de famille à ces malades : disparition des plis et
des rides du visage, mimique réduite, lèvres entrouvertes, chute de
la mâchoire, yeux mi-clos.
Pour compléter le profil myasthénique, intervient la faiblesse des
muscles extenseurs du cou responsable de la chute de la tête en
avant que le malade compense, ne serait-ce que pour pallier le
ptosis, par le soutien du menton par la main.
L’atteinte des membres prédomine aux racines et au niveau des
membres inférieurs, mais peut atteindre sélectivement les mains.
Cette multiplicité des symptômes au début de l’évolution rend
compte des difficultés de diagnostic fréquemment rencontrées.
Si la forme généralisée de moyenne gravité est assez facile à
diagnostiquer, à condition que l’on y pense, les formes à début
localisé sont beaucoup plus trompeuses et amènent à poser des
diagnostics erronés et, ce qui est plus grave, à appliquer des
thérapeutiques intempestives.
La survenue d’un ptosis, d’une
diplopie, de troubles de la mastication, de la déglutition et de la
phonation peut faire porter le diagnostic de myopathie oculaire ou
oculopharyngée, d’ophtalmoplégie supranucléaire, de sclérose en
plaques, d’atteinte bulboprotubérantielle d’étiologie vasculaire ou
infectieuse.
Des interventions ont même été pratiquées comme la
résection partielle du releveur de la paupière pour corriger un ptosis, ou la plastie du voile pour empêcher le reflux des liquides
par le nez, sans parler de nombreuses séances inutiles de
rééducation orthoptique ou du langage.
Les erreurs de diagnostic
ou la négligence des patients pour les premiers signes rendent
compte de ce que la MG n’est souvent diagnostiquée que des mois,
voire des années après son début.
2- Évolution et incertitudes :
L’évolution ultérieure est indissociable des effets des différents
traitements.
Que les myasthéniques soient ou non thymectomisés, il
est des cas que les anticholinestérasiques contrôlent bien ; quand les
résultats sont insuffisants, on est amené à prescrire d’autres
médicaments (corticoïdes, immunosuppresseurs) et à recourir aux
EP ou à l’injection intraveineuse d’Ig en cas de poussées.
Celles-ci
peuvent survenir sans causes déclenchantes apparentes, ou après
diminution ou arrêt des médicaments antimyasthéniques, ou après
une infection, une intervention, un traumatisme, une intoxication
ou la prescription de certains médicaments.
La poussée est définie
par la réapparition de nouveaux signes ou l’aggravation significative
du déficit préexistant sur quelques jours à quelques semaines.
La
crise myasthénique est une poussée nécessitant l’intubation et la
ventilation mécanique.
Toutes les formes de MG peuvent présenter
une poussée, même les MG en rémission complète depuis des mois.
Les poussées sont plus fréquentes dans les premières années de la
maladie.
Quatre-vingts pour cent des crises myasthéniques
surviennent avant 5 ans, 48 % avant 18 mois, 75 % dans les
2 ans.
Dans 20 % des cas environ, la MG réagit peu ou pas aux différents
traitements et aboutit à un état d’impotence motrice plus ou moins
étendu, à peine marqué par des fluctuations de la symptomatologie.
C’est dans ces formes devenues chroniques que l’on observe des
atrophies musculaires étendues.
Dans certains cas, les atrophies
peuvent être localisées et entraîner un déficit fonctionnel important
quand elles intéressent la face, l’oropharynx, la langue,
l’oculomotricité.
E - EXAMENS COMPLÉMENTAIRES :
Quand le diagnostic de la MG a été évoqué, les examens
complémentaires suivants sont à effectuer.
1- Tests pharmacologiques :
Leur but est de confirmer le diagnostic clinique :
– injection intraveineuse de Reversolt (chlorure d’édrophonium
dose de 2 mg, suivie d’une nouvelle dose de 8 mg en l’absence
d’amélioration), dont le délai d’action est rapide (dans les 2 minutes)
mais la durée d’action brève (moins de 5 minutes) ;
– ou injection intramusculaire de 1 à 2mg de Prostigminet,
précédée, dans les deux cas, de 0,5 mg d’atropine sous-cutanée pour
limiter les effets secondaires muscariniques.
La réponse positive se traduit par la régression transitoire, plus ou
moins complète, des signes.
Il est indispensable d’objectiver cette
réponse par un test quantitatif clinique ou électromyographique.
Une réponse temporairement négative peut être constatée dans des
cas de MG authentique, ce qui conduit à répéter ces tests.
2- Examens électrophysiologiques :
En 1935, Lindsley avait constaté chez les myasthéniques que
l’amplitude des potentiels d’unité motrice variait anormalement au
cours d’une contraction volontaire, alors même que la fréquence et
le rythme étaient inchangés ; il en concluait que la conduction
nerveuse était normale mais qu’il existait un blocage au niveau de
la jonction neuromusculaire.
En 1941, Harvey et Masland décrivaient
le décrément des potentiels d’action sous stimulation à basse
fréquence.
Ultérieurement, en 1964, Elmquist et al, par la technique
de microélectrodes implantées dans un muscle intercostal,
montraient que le nombre des quanta d’ACh libérés par influx
nerveux était normal dans la MG.
Le test électrique usuel est la recherche du décrément du potentiel
moteur sous l’effet de stimulations répétitives supramaximales à
basse fréquence (2 à 5 Hz).
Le décrément maximal survient
du deuxième au cinquième potentiel, et doit être supérieur ou égal
à 10 %.
Il doit être recherché sur un muscle réchauffé, à distance
(12 heures) de la prise d’anticholinestérasiques.
Ce test est plus
souvent positif au niveau des muscles cliniquement atteints, en
particulier proximaux (orbiculaire des paupières, trapèze, voire
diaphragme).
Avant de conclure à sa négativité, il doit être fait sur
au moins deux territoires dont un proximal.
Malgré l’utilisation de
diverses épreuves de facilitations (4 minutes après une contraction
volontaire maximale, ischémie sous garrot), il persiste un nombre
élevé de faux négatifs.
L’enregistrement du jitter neuromusculaire
par électromyographie en fibre unique est une technique plus
sensible pour diagnostiquer un dysfonctionnement de la
jonction neuromusculaire.
Il consiste à évaluer, soit l’intervalle de
temps (intervalle interpotentiel) entre les potentiels moteurs de deux
fibres appartenant à la même unité motrice activées par une
contraction musculaire volontaire, soit l’intervalle interpotentiel
entre un stimulus axonal terminal et le potentiel d’action d’une fibre
musculaire qu’il génère.
Il existe une variation physiologique de cet
intervalle interpotentiel appelée jitter neuromusculaire.
Ce jitter est
alongé dans les dysfonctionnements de la jonction neuromusculaire.
On augmente la sensibilité du jitter en l’enregistrant sur
plusieurs muscles, en particulier sur les muscles faciaux (orbiculaire
des paupières ou frontal).
Il faut préciser que la présence d’un
décrément ou l’allongement du jitter neuromusculaire ne sont pas
totalement spécifiques d’un dysfonctionnement de la jonction
neuromusculaire.
Ils ont été décrits au cours de la sclérose latérale
amyotrophique (SLA) et de certaines myopathies.
En pratique, le
problème du diagnostic différentiel peut se poser entre MG oculaire
d’une part, cytopathies mitochondriales et dystrophie
oculopharyngée d’autre part.
3- Dosages immunologiques et biologiques
:
* Anticorps anti-RACh :
Ils sont trouvés à des taux supérieurs à ceux des témoins chez
environ 85 % des myasthéniques.
Dans les formes oculaires, le
pourcentage des résultats positifs est de l’ordre de 50 %.
Des résultats négatifs sont constatés dans environ 15 % de MG
authentifiées par d’autres critères.
L’intérêt du dosage des anticorps
anti-RACh est avant tout diagnostique, mais des dosages répétés
sont utiles pour apprécier les effets des différents traitements.
Une
remontée du taux des anticorps peut accompagner, voire précéder,
la rechute clinique.
* Autres examens biologiques :
Toutes recherches sont nécessaires au bilan et à la découverte des
maladies associées, en particulier T3, T4, thyroid stimulating hormone
(TSH), anticorps antithyroïde, anticorps antiacide désoxyribonucléique
(ADN).
4- Examens radiologiques :
Tout myasthénique doit être l’objet d’un scanner et/ou d’une
imagerie par résonance magnétique (IRM) du médiastin pour
dépister une anomalie thymique.
F - ÉVALUATION DE LA GRAVITÉ :
Chaque myasthénique doit être l’objet de bilans régulièrement
répétés. L’évolution est le plus souvent faite de poussées ou de
rémissions.
Le myasthénique est un malade fragile ; des modifications même
légères de la thérapeutique ou des facteurs intercurrents divers
(infections, traumatismes, interventions chirurgicales, etc) peuvent
entraîner une aggravation dont il faut saisir les premiers signes.
Il
est donc important de pouvoir évaluer facilement la gravité et les
possibilités fonctionnelles de tout myasthénique.
La classification d’Osserman modifiée par Genkins est actuellement
abandonnée, en raison de son imprécision.
D’autres classifications
ont été proposées.
La classification clinique de la Myasthenia Gravis
Foundation of America (MGFA) est destinée à identifier des sousgroupes
de MG avec des signes cliniques ou de gravité différents :
– classe I : déficit des muscles oculaires. Peut avoir une faiblesse de
l’occlusion des yeux.
La force de tous les autres muscles est
normale ;
– classe II : déficit discret des muscles autres qu’oculaires. Peut avoir
un déficit des muscles oculaires quelle qu’en soit la sévérité :
– IIa : affectant de façon prédominante les muscles des membres
ou axiaux ;
– IIb : affectant de façon prédominante les muscles oropharyngés
ou respiratoires ;
– classe III : déficit modéré des muscles autres qu’oculaires. Peut
avoir un déficit des muscles oculaires quelle qu’en soit la sévérité :
– IIIa : affectant de façon prédominante les muscles des membres
ou axiaux ;
– IIIb : affectant de façon prédominante les muscles oropharyngés
ou respiratoires ;
– classe IV : déficit sévère des muscles autres qu’oculaires.
Peut avoir
un déficit des muscles oculaires quelle qu’en soit la sévérité :
– IVa : affectant de façon prédominante les muscles des membres
ou axiaux ;
– IVb : affectant de façon prédominante les muscles oropharyngés
ou respiratoires ;
– classe V : nécessité d’une intubation.
La nécessité d’une sonde
gastrique seule place le malade en classe IV.
Le score analytique quantitatif permet de mesurer le déficit moteur
à un moment donné.
Il est essentiel pour évaluer de façon objective
le traitement.
Il est facile à établir et à répéter par un personnel non
spécialisé.
Il ne faut tenir compte que des variations portant au
minimum sur dix points.
Ce score doit être complété par la mesure
de la capacité vitale.
Par ailleurs, compte tenu de son caractère
ponctuel, il doit être associé à une évaluation fonctionnelle.
Bilan fonctionnel :
– Rémission complète.
– Symptômes mineurs (activité normale).
– Symptômes modérés (activité partielle).
– Symptômes importants (arrêt d’activité).
– Symptômes majeurs (absence d’autonomie).
Un questionnaire sur les activités de vie quotidienne, comprenant
huit items, facile et rapide, a été récemment validé.
Récemment, une échelle permettant d’évaluer globalement l’état du
malade au cours ou après un traitement a été proposée par la MGFA.
G - FORMES CLINIQUES :
1- Myasthénie et anomalies thymiques :
Il peut s’agir d’hyperplasie et de thymome.
Un travail portant sur
115 myasthéniques opérés fait état de 13 % de thymome, 37 %
d’hyperplasie, 50 % de thymus involué.
* Hyperplasie thymique :
Elle est définie par la présence de centres germinatifs, qu’il y ait ou
non augmentation du volume du thymus.
Elle s’observe le plus
souvent dans les MG à début précoce (avant l’âge de 40 ans).
La
MG est souvent généralisée et grave, le taux d’anticorps anti-RACh
élevé.
* Myasthénie et thymome :
Le pourcentage des thymomes selon les statistiques varie entre 10 et
25 %.
Très rares chez l’enfant, ils sont surtout observés au-delà de
40 ans, et généralement découverts au moment où le diagnostic de
MG est porté.
Dans quelques cas, le thymome était connu avant que
ne surviennent les premiers signes de MG, ou celle-ci n’est apparue
qu’après la thymectomie.
Dès que le diagnostic de MG est porté, la recherche d’un thymome
doit être systématique, grâce essentiellement aux investigations
radiologiques (scanner et/ou IRM).
Leur but est de découvrir une
tumeur médiastinale et d’en préciser l’extension.
Un thymome peut
être calcifié ou son volume peut être suffisant pour ne laisser aucun
doute de son existence sur les radiographies standards.
Mais un thymome peut être de petite taille et n’apparaître que sur le scanner
ou l’IRM.
Les myasthéniques avec un thymome ont généralement des
anticorps contre d’autres antigènes musculaires tels que la titin et le
récepteur de la ryanodine, mais des résultats faussement positifs
sont retrouvés au-delà de 60 ans.
En revanche, chez les myasthéniques âgés de 60 ans ou moins, la présence d’anticorps
anti-titin est un marqueur appréciable de l’existence d’un thymome,
et leur positivité dans cette tranche d’âge, alors même que le scanner
ou l’IRM sont considérés comme normaux, doit entraîner la
répétition de ces examens.
Le thymome est une tumeur épithéliale du thymus. Son pronostic
dépend essentiellement de son caractère invasif ou non, mais aussi
de son type histologique.
La classification de Masaoka en quatre
stades cliniques d’extension tumorale est largement utilisée
actuellement :
– stade I : macroscopiquement et microscopiquement encapsulé ;
– stade II : envahissement macroscopique du tissu adipeux adjacent
ou de la plèvre médiastinale ou envahissement microscopique de la
capsule ;
– stade III : envahissement macroscopique des organes adjacents
(péricarde, gros vaisseaux ou poumon) ;
– stade IVa : dissémination pleurale ou péricardique ;
– stade IVb : métastases par voie lymphatique ou sanguine.
La classification du groupe des tumeurs thymiques apporte comme
précision supplémentaire le caractère complet ou non de l’exérèse.
La classification histologique de Marino et Müller-Hermelink,
mondialement utilisée, est basée sur la ressemblance morphologique
des thymomes avec les zones corticales ou médullaires du thymus
normal.
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a proposé, à
partir de cette classification, la terminologie suivante : les thymomes
de type A (médullaire, cellules fusiformes), type AB (mixte), type B1
(à prédominance corticale, organoïde), type B2 (cortical), type B3
(cortical avec atypies cellulaires modérées), les carcinomes
thymiques ou thymomes C.
La valeur pronostique de cette
classification apparaît dans de nombreuses études qui retrouvent en
outre une corrélation entre le caractère invasif et le type
histologique.
On considère que les thymomes de types A et AB sont
beaucoup moins agressifs que les thymomes B1-3, et que la plupart
des thymomes C ont un potentiel hautement malin.
La découverte d’un thymome conduit à la thymectomie qui doit être
systématique sauf contre-indications liées au terrain.
La voie d’abord
doit être large et l’exérèse aussi complète que possible pour éviter
les récidives souvent annoncées par la rechute de la MG et des
interventions itératives.
Ce n’est que dans les cas de thymome
invasif que la thymectomie doit être suivie de radiothérapie
thoracique, en sachant que celle-ci peut être responsable d’une
poussée de la myasthénie et du développement d’une fibrose
pulmonaire aggravant l’atteinte respiratoire d’origine musculaire.
Le pronostic de la MG associée à un thymome est considéré
généralement comme moins bon que celui de la MG sans thymome :
mortalité plus élevée, gravité clinique plus grande, moins bonne
réponse aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs.
En réalité, ce
pessimisme est tempéré par d’autres séries de myasthéniques dont
l’évolution a été satisfaisante tant au point de vue vital que
fonctionnel.
2- Myasthénies séronégatives :
Environ 15 % des patients n’ont pas d’anticorps anti-RACh bien
qu’ils aient des signes cliniques caractéristiques de MG. Néanmoins,
nombre d’arguments indiquent que leur maladie est médiée par des
autoanticorps.
En effet, ils répondent aux EP et aux traitements
immunosuppresseurs, leurs Ig plasmatiques transfèrent à la souris
un déficit de la transmission neuromusculaire, leur sérum inhibe la
fonction du RACh exprimé par les cellules TE671.
La pathogénie
des MG séronégatives n’est pas complètement élucidée.
Des travaux
indiquent que des anticorps dirigés contre des antigènes de la
surface de la cellule musculaire différents du RACh affecteraient
indirectement la fonction du RACh.
Récemment, un groupe de
chercheurs allemands et anglais a montré la présence d’anticorps
dirigés contre la tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK) chez
70 % des myasthéniques séronégatifs, et chez aucun des
myasthéniques séropositifs avec ou sans thymome.
La MuSK
intervient dans le regroupement des RACh pendant la formation de
la synapse, mais elle est aussi exprimée au niveau de la jonction
neuromusculaire mature.
Les anticorps anti-MuSK inhibent, avec
une forte affinité, la fonction de la MuSK des myotubes en culture.
Il
existe donc bien deux formes immunologiquement distinctes de MG.
De plus, les patients myasthéniques séronégatifs n’ont pas de
thymome et leur thymus est habituellement normal.
La recherche
d’anticorps anti-MuSK, possible par un simple test Elisa, est très
utile pour le diagnostic des formes séronégatives de l’adulte et de
l’enfant, et contribue également à exclure un thymome, en
particulier chez les patients avec anticorps anti-RACh.
3- Myasthénie néonatale :
Elle touche environ 10 % des enfants nés de mères myasthéniques
même en apparente rémission.
Elle est due au transfert transplacentaire des IgG et des anticorps anti-RACh maternels.
Dans
la grande majorité des cas, elle est reconnue dès la naissance ou
dans les premières heures de la vie sur l’hypotonie musculaire, la
faiblesse du cri, les troubles de succion, le ptosis, la diplégie faciale ;
des troubles respiratoires peuvent nécessiter une assistance
ventilatoire mécanique transitoire.
Rarement, elle est dépistée en
cours de grossesse sur la constatation d’un hydramnios ou sur la
faiblesse des mouvements foetaux (forme foetale).
Dans pratiquement
tous les cas, il existe des anticorps anti-RACh dans le sang de la
mère et de l’enfant ; leur dosage a été positif dans le liquide
amniotique quand cette recherche a été faite.
L’évolution clinique est favorable dans un délai de 2 à 4 mois, la
MG guérissant sans séquelles.
La guérison va de pair avec la
régression du taux des anticorps anti-RACh.
Les médicaments anticholinestérasiques sont efficaces.
Dans les cas graves, des exsanguinotransfusions ont été faites.
Dans les formes foetales, une
arthrogrypose a été signalée, dont la découverte par échographie a
conduit à l’interruption de la grossesse.
Un rapport élevé des anticorps anti-RACh musculaire foetal/adulte
chez la mère est prédictif de la survenue d’une MG néonatale.
Le risque de MG néonatale est augmenté si la mère a déjà donné
naissance à un nouveau-né myasthénique ; en revanche, il est
pratiquement nul si la mère, déjà myasthénique, a donné naissance
à un enfant indemne.
La conduite à tenir chez une myasthénique qui désire avoir un
enfant est d’autoriser une grossesse, à condition de l’entourer d’une
surveillance attentive.
La MG peut s’aggraver surtout en début de
grossesse ou après l’accouchement.
L’hospitalisation dans un
établissement possédant des moyens de réanimation de la mère et
de l’enfant est conseillée.
4- Myasthénie infantile et juvénile auto-immune :
On évalue que 10 à 15 % des MG débutent avant l’âge de 15 ans,
assez rarement dès les premiers mois de la vie, le plus souvent à
partir 10 ans.
Comme chez l’adulte jeune, le sexe féminin est
plus touché que le sexe masculin.
Les signes cliniques sont
identiques à ceux constatés chez les myasthéniques plus âgés.
Les
formes graves peuvent s’observer à tous les âges, nécessitant une
assistance respiratoire.
L’association à un thymome dès l’âge de
4 ans a été signalée.
Certains auteurs réservent la corticothérapie
aux cas mal contrôlés par les anticholinestérasiques et après
thymectomie, et ne conseillent pas les immunosuppresseurs avant
15 ans.
En cas de crise myasthénique, les Ig à hautes doses par voie
intraveineuse donnent des résultats comparables à ceux des EP, et
sont de technique plus facile chez l’enfant.
Le problème nosologique chez l’enfant est de distinguer la MG autoimmune
de la MG congénitale, les tableaux cliniques étant très
proches, et les médicaments anticholinestérasiques actifs dans un cas
comme dans l’autre.
Cette distinction a une réelle importance car les
MG congénitales sont souvent familiales, répondant à une hérédité
autosomique le plus souvent récessive, et ne sont pas influencées
par les thymectomies, les corticoïdes et les immunosuppresseurs.
La
distinction entre ces deux formes repose sur la découverte d’anti- RACh dans la MG auto-immune, encore que cette recherche puisse
être temporairement négative chez un très jeune enfant, ce qui
conduit à la répéter.
5- Myasthénie familiale
:
Dans l’étude de Namba et al portant sur 164 myasthéniques dans
72 familles, les frères et soeurs étaient atteints à 58 %, les parents à
15 %, les cousins germains à 13 %, les cousins issus de germains à
4 % et des parents plus éloignés à 10 %.
Il est probable qu’une partie
des cas de MG familiale publiés avant la découverte des anticorps
anti-RACh relevait de la MG congénitale.
Chez 14 paires de jumeaux monozygotes, neuf fois un seul était
atteint (dans une paire, le jumeau indemne avait un taux élevé
d’anticorps anti-RACh), et cinq fois les deux jumeaux étaient
myasthéniques avec un décalage de 1 à 2 ans.
Il n’a pas été publié
de paires de jumeaux dizygotes myasthéniques.
L’étude des groupes HLA, quand elle a été faite dans les formes
familiales, n’a pas donné de profil particulier par rapport aux cas
sporadiques.
Aucune explication génétique satisfaisante n’est, pour
le moment, apportée.
6- Myasthénie oculaire
:
Dans 50 % des cas, la MG débute par des signes oculaires.
Parmi les
cas de MG initialement limitée à l’oeil, la moitié y reste
ultérieurement localisée ; l’extension à d’autres territoires se fait dans
la majorité des cas dans les 2 années suivant le début, et serait plus
fréquente après 50 ans.
Les anticholinestérasiques sont efficaces.
Les anticorps anti-RACh ne
sont positifs que dans environ 50 % des cas, avec des taux plus
faibles que ceux relevés dans les formes généralisées.
L’emploi,
comme antigène, du muscle oculaire augmenterait le nombre des
résultats positifs.
L’évolution des formes limitées à l’oeil peut se faire
vers la rémission dans 10 à 40 % des cas.
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