Introduction :

Les mouvements anormaux sont actuellement divisés en deux grands groupes, l’un comprenant les syndromes akinétiques et les parkinsonismes, caractérisés par la pauvreté et la lenteur des mouvements et l’autre comprenant l’ensemble des syndromes hyperkinétiques, caractérisés par un excès de mouvement ou des mouvements involontaires.

Le premier groupe est traité dans d’autres chapitres de cette encyclopédie et ne sera pas abordé ici, le second est aussi en partie traité par ailleurs tels les tremblements, les myoclonies, les tics et certaines dyskinésies médicamenteuses.

Nous allons nous limiter ici à présenter les mouvements anormaux dont les mécanismes d’apparition sont suspectés inclure une anomalie au niveau des circuits moteurs des ganglions de la base.

Il s’agit des dystonies, de l’athétose, des chorées et du ballisme.

En effet, ces mouvements anormaux, initialement décrits comme des entités distinctes, sont fréquemment associés et méritent à ce titre d’être traités ensemble.

Définitions cliniques et sémiologie :

La dystonie est caractérisée par des contractions musculaires, soutenues et durables, de groupes musculaires agonistes et antagonistes, engendrant des mouvements répétitifs (mouvements dystoniques) ou des postures anormales (postures dystoniques).

Ces contractions peuvent être brèves (secondes : spasme, dystonie myoclonique), prolongées (minutes : mouvements dystoniques, dystonie phasique), ou soutenues (heures : posture dystonique, dystonie tonique).

Elles disparaissent pendant le sommeil, mais peuvent amener à des déformations ostéoarticulaires persistantes.

Elles sont favorisées par l’action, la posture et le stress et peuvent être vaincues par un « geste antagoniste » qui consiste volontiers en un simple attouchement de la région participant à la dystonie : par exemple, la dystonie cervicale disparaît lorsque le patient se touche le menton.

Les dystonies peuvent apparaître exclusivement lors du maintien d’une posture (dystonie posturale) ou pendant une action (dystonie d’action) et sont alors volontiers accompagnées d’une « diffusion » de l’activité musculaire, caractérisée par le recrutement de groupes musculaires ne participant pas normalement au mouvement.

Ce recrutement peut s’étendre au membre atteint ou à son homologue.

Enfin, lors de la mobilisation passive, le tonus peut être augmenté de façon similaire au parkinsonisme et on peut voir apparaître une anomalie des réflexes consistant en la contraction du muscle raccourci en réponse à l’étirement de son antagoniste : réflexes des raccourcisseurs.

Les dystonies peuvent être subdivisées selon :

– leur topographie :

– focale : atteignant une seule région corporelle, telle la main, les paupières ;

– segmentaire : atteignant des régions corporelles adjacentes cervicale et brachiale ;

– multifocale : atteignant des régions corporelles séparées ;

– généralisée : atteignant généralement les deux membres inférieurs et une autre région corporelle ;

– hémidystonie : n’atteignant qu’un hémicorps ;

– l’âge d’apparition :

– enfance, adolescence : débutant volontiers à une jambe ou à un bras et se généralisant par la suite ;

– adulte : débutant plus volontiers dans la région craniocervicale et restant focale ou segmentaire) ;

– l’étiologie (primaire ou secondaire).

L’athétose qui littéralement signifie une « impossibilité de maintenir une position stable » est caractérisée par des mouvements lents, sinueux, continus, reptiformes, irréguliers, essentiellement appendiculaires à prédominance distale (comme des mouvements des tentacules de poulpe), volontiers augmentés par l’activation d’une autre partie du corps, le stress ou les stimulis sensoriels, disparaissant durant le sommeil.

Ils s’exacerbent lors d’activités intellectuelles, avec les émotions et les stimulations sensitives.

Parfois très lente et entraînant une posture anormale, l’athétose se rapproche des dystonies.

Parfois plus rapide, on peut la considérer avec la chorée dans un continuum avec, à une extrémité, les mouvements les plus lents qui représentent l’athétose et, à l’autre extrémité, les plus rapides représentant la chorée ; les mouvements intermédiaires étant définis sous le terme de choréoathétose.

Les mouvements peuvent être interrompus par des spasmes non douloureux, typiquement de brève durée, mais qui peuvent devenir permanents, conduisant à des déformations.

En dehors des spasmes, le tonus est diminué.

Lors des mouvements volontaires, on observe une contraction anormale des muscles antagonistes et une extension de la contraction musculaire à des groupes qui ne participent habituellement pas au mouvement donné.

C’est par cet aspect que l’athétose est fort semblable à la dystonie, à laquelle elle est intégrée dans le monde anglo-saxon.

Cela peut conduire le patient à exécuter un mouvement inverse à celui qu’il souhaitait faire, décrit sous le terme « d’oppositionnisme », et à des difficultés pour des séquences de mouvements alternes mimant une bradycinésie.

L’athétose survient consécutivement à un dysfonctionnement des noyaux gris centraux et également d’autres relais du système extrapyramidal.

On peut également observer des mouvements athétosiques lors de lésions qui touchent les voies sensitives proprioceptives depuis les nerfs périphériques jusqu’au cortex.

Dans ces cas associés à un déficit sensitif, on parle plutôt de pseudoathétose même si cette distinction n’a pas de fondement physiopathologique certain.

La chorée (provenant du grec « danse ») est caractérisée par des mouvements involontaires liés à la contraction de plusieurs muscles, brusques, explosant littéralement, brefs, rapides, imprévisibles et d’amplitude variable.

Ils présentent une grande variabilité de distribution, de fréquence et d’intensité, ce qui leur donne un caractère arythmique désordonné et aléatoire.

Ils se propagent volontiers d’une partie du corps à une autre selon une séquence proximodistale ou distaloproximale.

Le mouvement choréique est dénué de finalité, il ne peut être retenu volontairement que durant quelques secondes, mais il s’incorpore et se camoufle volontiers dans un geste destiné à lui donner un sens (paracinésie), par exemple, se gratter le nez ou l’oreille, ou encore se passer la main dans les cheveux.

La face est le siège de grimaces bizarres qui modifient la physionomie.

Le cou présente des mouvements variés évoquant le mouvement des oiseaux aux aguets.

Aux membres supérieurs, il s’agit de mouvements de flexion/extension des doigts, prédominant sur les pouces, de mouvements de pronation/supination des avantbras, de projection d’un bras en avant, d’élévation et d’abaissement de l’épaule.

Ces mouvements interfèrent alors fréquemment avec tous les mouvements volontaires de la vie quotidienne et deviennent progressivement invalidants.

Aux membres inférieurs, les mouvements involontaires sont habituellement moins intenses mais ils peuvent gêner la marche qui est sautillante, irrégulière avec des oscillations latérales, évoquant les mouvements d’un danseur (danse de St-Guy).

Lorsqu’ils sont discrets et de faible amplitude les mouvements choréiques sont parfois difficiles à distinguer des myoclonies, bien qu’ils soient plus lents.

La fatigue, l’attention, et le stress les favorisent et le maintien forcé d’une posture permet de les démasquer.

L’impersistance motrice (impossibilité de maintenir une contraction musculaire constante) se manifeste par de petits mouvements incessants des doigts lorsque le patient serre la main de l’examinateur (« signe du trayeur »), et peut rendre le patient maladroit (les objets lui échappent).

Le maintien de la protrusion linguale est difficile.

Le patient est généralement anosognosique de ces anomalies.

L’hypotonie est habituellement très nette, expliquant l’amplitude des mouvements choréiques.

Les réflexes ostéotendineux sont généralement amples et pendulaires.

Après la percussion du tendon rotulien, on peut observer une contraction prolongée du muscle quadriceps qui est due à la superposition d’un mouvement choréique sur le mouvement réflexe (phénomène de Weill).

Le ballisme (du grec « jeter ») est un mouvement involontaire d’un membre, brusque, violent, explosif, imprévisible et très ample, en flexion, extension ou torsion, volontiers déclenché par une action et augmenté par le stress, prédominant à la racine des membres, réalisant souvent un geste de « lanceur de javelot ».

Il est similaire à la chorée hormis l’amplitude et une relative stéréotypie qui contraste avec l’anarchie fantaisiste de cette dernière.

Néanmoins il est malaisé de séparer complètement ces deux mouvements car le ballisme évolue souvent vers la chorée et les patients présentant des chorées importantes présentent volontiers des mouvements balliques.

Lorsqu’un seul membre est atteint, on parle de monoballisme et d’hémiballisme lors de la participation d’un hémicorps, situation la plus fréquente, qui signe classiquement une atteinte aiguë du noyau sous-thalamique (corps de Luys) et plus généralement une atteinte du circuit des ganglions de la base controlatérale.

Physiopathologie des mouvements anormaux :

Le rôle des ganglions de la base dans les mouvements anormaux est largement suggéré par la survenue de ces derniers lors de maladies engendrant un dysfonctionnement ou une lésion électifs d’une partie des noyaux gris centraux.

Néanmoins, il a été relevé, à plusieurs reprises, que la destruction de ces noyaux, notamment lors de lésions vasculaires, n’amenait que rarement des dyskinésies spécifiques.

Une avance importante dans la compréhension de ces phénomènes a été amenée par la notion d’une organisation des noyaux gris centraux à l’intérieur de circuits parallèles et en partie redondants.

Ainsi, une interruption soudaine et complète de partie de ces circuits serait moins délétère sur le fonctionnement général du système (grâce à la redondance) qu’un dysfonctionnement, même partiel, amenant une perturbation active des circuits impliqués.

A - ORGANISATION DES CIRCUITS DES GANGLIONS DE LA BASE :

Selon une approche extrêmement simplifiée de l’organisation des ganglions de la base, ces derniers sont organisés dans des circuits parallèles restant structurellement et fonctionnellement séparés.

On distingue cinq circuits : un circuit moteur qui inclut les aires sensitivomotrices précentrales, un circuit oculomoteur passant par le cortex frontal et l’aire frontale des yeux (« frontal eye field »), deux circuits « préfrontaux » passant respectivement par le cortex dorsolatéral préfrontal et orbitofrontal latéral et finalement un circuit limbique reliant le cortex cingulaire et orbitofrontal médial.

Tous ces circuits sont organisés de façon similaire avec une projection glutamatergique entrant dans le striatum (noyaux caudés, putamen et accumbens), et une sortie acide gamma-aminobutyrique (GABA)ergique au niveau du pallidum interne (et de la substance noire réticulée) (GPi/SNr) projetant sur le thalamus, d’où le circuit se boucle en direction du cortex.

Entre le striatum et le GPi/SNr, le circuit se dédouble en une voie directe, excitatrice, ne comprenant qu’un relais GABAergique dont les neurones expriment aussi la substance P ; et une voie indirecte, inhibitrice, dont un premier relais GABAergique (avec des neurones exprimant l’enképhaline et la dynorphine) projette vers le pallidum externe (GPe), puis, toujours à l’aide de synapses GABAergiques, soit directement, soit par l’intermédiaire du noyau sous-thalamique, et de ses projections glutamatergiques, vers le GPi/SNr.

L’analyse de la boucle motrice permet de comprendre la genèse des mouvements anormaux.

On voit que l’équilibre du système tient dans la balance qui résulte des effets opposés des voies directe et indirecte.

Les voies nigrostriées dopaminergiques agissent à ce niveau en facilitant la voie directe (récepteurs D1) et en inhibant la voie indirecte (récepteurs D2).

Schématiquement, il est postulé que le rôle de la voie directe est de favoriser l’apparition du mouvement et celui de la voie indirecte, d’amener à une suppression du mouvement.

Ainsi, des altérations à différents niveaux d’un même circuit pourraient conduire à des symptômes variant de l’hypocinésie à l’hypercinésie.

De plus, par la ségrégation qui existe en de nombreuses boucles parallèles, une synchronisation adéquate des deux boucles permet la sélectivité du mouvement en activant certains muscles (voie directe) dans l’objectif d’un acte moteur déterminé, alors que les voies indirectes inhibent les synergies indésirables.

Selon ce modèle, l’hémiballisme, secondaire à la disparition du noyau sous-thalamique, est expliqué par la disparition de l’aspect inhibiteur et sélectif de la voie indirecte, conduisant à la libération de l’hypercinésie incontrôlée caractéristique de ce type de mouvement anormal.

Dans la chorée, l’atteinte prédomine au niveau du striatum.

Ici, le modèle implique une certaine spécificité de l’atteinte sur les neurones de la voie indirecte.

Or, il semble que ce soient surtout les neurones contenant des enképhalines qui dégénèrent en premier dans la maladie de Huntington, les autres étant relativement protégés.

Cela permettrait d’expliquer les symptômes moteurs de l’atteinte striatale : la chorée.

La perte des projections GABAergiques sur le GPe conduit à une hyperactivité de ce dernier qui provoque une inhibition du noyau sous-thalamique. Cela permettrait donc de retrouver un mécanisme similaire à celui de l’hémiballisme, mais survenant de façon plus progressive.

Cependant, dans la phase initiale de la maladie de Huntington, le processus dégénératif touche essentiellement le noyau caudé, qui représente le striatum associatif et non moteur (putamen).

Ce dernier n’est pratiquement pas encore atteint au moment où les mouvements choréiques apparaissent. Dans ce modèle basé sur la ségrégation des circuits, une boucle ne devrait pas avoir d’influence sur une boucle parallèle.

Pour expliquer comment l’atteinte d’une seule boucle (le striatum associatif) pourrait avoir des répercussions sur le plan moteur, cognitif et émotionnel, une certaine interconnexion de ces boucles a été récemment proposée.

Dans ce modèle, la dysfonction du striatum associatif (noyau caudé) provoquerait directement les symptômes oculomoteurs et l’atteinte cognitive de type frontal, son interaction avec le circuit moteur induirait la chorée et la bradycinésie, et une seconde interaction avec le circuit limbique les symptômes affectifs et psychiatriques.

Il est suggéré par exemple que la chorée et la bradycinésie dans le début de la maladie de Huntington résultent de la dysfonction des connections entre le striatum associatif et le circuit moteur, connexions qui normalement servent au bon déroulement des séquences d’un mouvement en déterminant le début et la fin de chaque partie de séquence (voie indirecte ouverte) et en supprimant les mouvements inappropriés de programmes moteurs parallèles (boucle indirecte de la voie associative ouverte).

La bradycinésie serait également due à l’interruption de la boucle fermée indirecte du circuit moteur qui permet de supprimer l’activité motrice indésirable lors de mouvements isolés.

L’explication de la dystonie par ce modèle est encore plus obscure.

En l’absence de modèle animal adéquat, les mécanismes sont surtout déduits de l’observation clinique et paraclinique, y compris des enregistrements peropératoires lors d’interventions neurochirugicales.

Dans la dystonie, il semble y avoir une certaine hyperactivité des neurones issus du striatum tant vers la voie directe que vers la voie indirecte, permettant d’expliquer une diminution de l’activité des neurones observée dans les deux parties du pallidum (GPe et GPi), amenant à la désorganisation du mouvement due à la perte du contrôle sélectif des GPi et SNr sur le thalamus.

Force est de constater que ce modèle est extrêmement simplifié et qu’il a déjà largement démontré ses limites, notamment dans l’étude de la maladie de Parkinson, où les modèles animaux et les interventions neurochirurgicales ont permis de mettre en évidence des lacunes manifestes.

L’étude plus approfondie des interactions à l’intérieur de ces circuits, ainsi que des relations que ces derniers entretiennent avec le cortex, le thalamus, et les noyaux du tronc cérébral et de la moelle épinière, par l’intermédiaire des noyaux de la région pédunculopontine, permettra probablement d’approcher plus précisément la compréhension des mécanismes sous-tendant non seulement les mouvements anormaux mais aussi les modifications neurocomportementales qui les accompagnent généralement.

B - ÉTUDES DES MOUVEMENTS ANORMAUX PAR L’ÉLECTROPHYSIOLOGIE ET L’IMAGERIE :

1- Maladie de Huntington :

L’étude des potentiels évoqués somesthésiques dans la maladie de Huntington permet d’observer une diminution d’amplitude de la réponse corticale précoce, alors que la latence des potentiels évoqués reste normale.

Cette réduction de l’amplitude des potentiels évoqués somethésiques se trouve chez les porteurs du gène asymptomatiques ainsi que chez les patients présentant la variante de Westphal et n’est pas retrouvée dans d’autres types de chorée.

L’examen tomographique par émission de positrons (TEP) au 18Ffluorodéoxyglucose (FDG) montre une corrélation entre la réduction de consommation de glucose du noyau caudé (caractéristique de l’évolution de la maladie) et le degré des anomalies des potentiels évoqués somesthésiques et le degré de l’atteinte clinique.

Contrairement au modèle prédisant une prédominance de la dégénérescence de la voie indirecte, la TEP met en évidence une diminution parallèle des neurones striataux D1 et D2 indépendante du phénotype de la chorée.

Enfin, dans les modèles animaux de la maladie de Huntington, l’injection d’acide quinolique, qui provoque une dégénérescence striatale sélective, s’accompagne d’une diminution d’amplitude des potentiels évoqués somesthésiques.

L’ensemble de ces informations suggère la présence d’un traitement anormal de l’information sensitive au niveau du cortex sensitivomoteur, non pas comme une conséquence de la chorée mais comme une des caractéristiques sous-tendant la maladie de Huntington elle-même.

Un mécanisme possible pour expliquer ces anomalies passe par l’hyperactivité du noyau réticulaire du thalamus consécutive à l’inhibition des projections nigro- et pallidothalamiques.

Les réflexes « long-loop » sont composés d’une réponse de courte latence de probable origine spinale (M1) et d’une seconde réponse tardive (M2) possiblement supraspinale. Noth et al. ont été les premiers à montrer l’absence de M2 dans le premier interosseux dorsal chez des patients atteints de chorée de Huntington.

La même anomalie peut être détectée chez une grande partie des porteurs du gène asymptomatiques.

Il s’agit ici aussi d’une caractéristique de la maladie de Huntington, ces anomalies n’étant pas retrouvées dans la chorée de Sydenham, la chorée gravidique ou dans des chorées secondaires aux intoxications.

Le réflexe de clignement (« blink reflex »), évoqué par une stimulation électrique du nerf sus-orbitaire, est composé d’une première réponse (R1) ipsilatérale et probablement oligosynaptique originaire du pont et d’une réponse tardive (R2) bilatérale et polysynaptique.

La latence et l’amplitude de R1 sont normales dans la maladie de Huntington, alors que la latence de R2 est prolongée ipsilatéralement.

L’amplitude de R2 est généralement diminuée, mais aussi, occasionnellement, augmentée. L’habituation de R2 est augmentée et corrèle globalement avec la sévérité de la chorée faciale.

Il n’y a pas un type particulier d’activité électromyographique qui permette de définir de façon adéquate la maladie de Huntington.

On trouve des bouffées de potentiels d’action de durée variable, souvent prolongée.

L’activité motrice passe d’un muscle à l’autre de façon anarchique.

L’inhibition réciproque agoniste-antagoniste n’est souvent pas respectée.

Cette cocontraction de muscles antagonistes explique la difficulté qu’éprouvent ces patients à effectuer des mouvements simultanés ou séquencés, similairement à ce qui est reporté dans les dystonies.

Cette cocontraction agoniste-antagoniste n’existe pas dans la chorée de Sydenham où les bouffées sont isolées dans l’un ou l’autre muscle.

Par instants, l’activité électromyographique d’une chorée ressemble à celle d’autres dyskinésies arythmiques comme la myoclonie (où les bouffées sont généralement plus brèves n’intéressant qu’un groupe musclaire) ou la dystonie (plus soutenue est engageant par définition des agonistes et des antagonistes), et c’est surtout le changement continu d’activité d’un muscle à un autre et d’un type de mouvement à un autre dans le même muscle qui est une caractéristique typique de la chorée.

Dans la maladie de Huntington, après une stimulation magnétique transcrânienne, on observe une période silencieuse qui est due à l’activation d’une population de neurones inhibiteurs se projetant sur les cellules pyramidales du cortex moteur.

Au contraire de la maladie de Parkinson, cette période est anormalement longue dans la maladie de Huntington et augmente avec la sévérité de la chorée.

Sur le plan oculomoteur, les saccades sont classiquement atteintes dans la maladie de Huntington, certains patients se révélant même incapables d’initier des saccades sans l’aide d’un clignement ou d’un mouvement de la tête.

La latence est plus prolongée pour les saccades volontaires que pour les saccades réflexes.

De plus, les saccades réflexes vers un objet apparu soudainement dans le champ visuel ne peuvent être supprimées.

Ces deux anomalies pourraient refléter la dysfonction du noyau caudé via la SNr, ces deux structures étant impliquées dans la genèse des saccades volontaires et l’inhibition du collicule supérieur, structure importante pour le déclenchement des saccades réflexes.

Un ralentissement des saccades, parfois également observé, pourrait refléter une pathologie des cellules «burst » du tronc cérébral ou un déficit d’activation de la part de centres supranucléaires tels que la zone frontale du regard (frontal eye field).

2- Dystonie :

La plupart des lésions responsables d’une dystonie se situent dans les ganglions de la base ou le thalamus.

Des lésions des ganglions de la base (36 %), particulièrement des noyaux lenticulaires (putamen et pallidum), se présentent avec des dystonies, de même que 30 % des lésions thalamiques, particulièrement postérieures.

La caractéristique électromyographique de la dystonie est la cocontraction des agonistes et des antagonistes apparaissant généralement aux mouvements et, plus exceptionnellement dans les cas avancés, aussi au repos.

De plus, les phases de contraction diou triphasiques caractéristiques du mouvement normal peuvent être prolongées et se superposer, amenant un ralentissement du mouvement volontaire.

Enfin, l’engagement de groupes musculaires différents de ceux nécessaires à l’activité effectuée (over-flow) vient encore ralentir la possibilité de passer d’un mouvement à un autre dans une activité complexe.

Alors que les réflexes tendineux sont cliniquement normaux électrophysiologiquement, on met en évidence une activité des muscles normalement non engagés dans la boucle réflexe et une réduction de l’inhibition réciproque des muscles antagonistes, suggérant une modification du contrôle central sur les réflexes spinaux.

La diminution de l’inhibition réciproque existe aussi dans les membres sains chez des patients présentant des dystonies segmentaires ou d’action, suggérant la présence d’une perturbation neurophysiologique structurelle pré-symptomatique.

Concernant les réflexes de clignements, alors que la composante R1 est normale, la composante R2 est agrandie et prolongée et sa phase de récupération est prolongée.

Ces anomalies peuvent se retrouver dans le cadre de dystonie cervicale ou généralisée n’affectant pas la région périorbitaire, suggérant à nouveau une perturbation neurophysiologique subclinique.

Il faut noter encore une diminution de la suppression normale de l’activité du sterno-cléido-mastoïdien par la stimulation supraorbitaire ainsi que l’augmentation de la phase d’inhibition du réflexe massétérin dans les dystonies crâniennes.

L’ensemble de ces observations suggère donc une anomalie du contrôle supraspinal des réflexes tant du tronc cérébral que de la moelle épinière.

Au vu de la localisation des lésions électives responsables de la dystonie (majoritairement dans les ganglions de la base), un contrôle de ces réflexes soit par l’intermédiaire des boucles thalamocorticales, soit directement par des projections descendant des ganglions de la base via les noyaux pédiculopontins est suspecté.

Enfin, ces anomalies sont aussi présentes dans des régions non affectées par la dystonie, leur suggérant un rôle plutôt favorisant que causal.

Du point de vue électroencéphalographique, les « Bereitschaftspotential » qui reflètent l’activité bilatérale des aires motrices supplémentaires et primaires sont réduites chez les patients présentant une dystonie, suggérant que la préparation du mouvement est perturbée chez ces patients.

Le seuil de stimulation électrique cortical et le temps de conduction central sont normaux.

En revanche, lors de la stimulation magnétique, la taille et la localisation ainsi que le gain de la stimulation corticale semblent modifiées, suggérant ici aussi une diminution de l’inhibition corticale.

Une participation du système sensoriel est suggérée par l’amélioration de la dystonie par les gestes antagonistes et par la modification de la dystonie lors de stimuli vibratoires.

Dans le même sens, des anesthésies locales, notamment au point moteur, réduisant les afférences proprioceptives, améliorent les dystonies d’action, suggérant que ces afférences participent au déclenchement de la dystonie.

Enfin, la dystonie peut être précédée de sensations anormales ou accompagnées de discrets troubles sensitifs.

Les expérimentations animales ont démontré que l’organisation somatosensorielle corticale se modifie lors de gestes répétés demandant une certaine adresse.

Les champs de réception corticaux sont augmentés amenant un recouvrement entre eux avec, par exemple, une perte de la différenciation entre les doigts.

On peut spéculer qu’un phénomène similaire survienne dans l’organisation motrice et favorise la dystonie.

Cette hypothèse est supportée par l’apparition des dystonies d’action dans le cadre de mouvements entraînés et répétitifs. L’imagerie fonctionnelle a mis en évidence plusieurs fois une diminution de l’activité du GPi chez les patients présentant une dystonie.

Ce noyau étant essentiellement inhibiteur du mouvement, cela suggère une certaine désinhibition aboutissant à la dystonie.

Les études métaboliques au FDG-PET ont suggéré une augmentation du métabolisme putaminal associée à un hypométabolisme thalamique, interprétée comme une activité striatopallidale directe augmentée amenant à une activité pallidale diminuée en direction du thalamus.

De façon intéressante, ces anomalies du métabolisme ont été mises en évidence dans le cadre de dystonies DYT1 de façon similaire chez les patients présentant des dystonies et chez les porteurs sains suggérant qu’il s’agisse là d’une anomalie de l’organisation métabolique précédant et favorisant l’apparition de la dystonie.

Dans les études d’activation, on met en évidence une certaine hyperactivation du cortex moteur préfrontal, de même, que la partie antérieure de l’aire motrice supplémentaire, l’aire cingulaire antérieure et l’aire 8 de Brodmann, le cortex préfrontal dorsolatéral ipsilatéral et les noyaux lenticulaires des deux côtés.

En revanche, il y a une hypoactivation de la partie caudale de l’aire motrice supplémentaire, du cortex sensorimoteur bilatéral, des parties postérieures cingulaires et mésiales.

Les anomalies se trouvent dans les dystonies primaires alors que dans les dystonies secondaires, on met en évidence des anomalies déjà au repos, notamment dans la partie ventroantérieure et postérieure du thalamus, le gyrus angulaire ipsilatéral et les cortex orbitofrontaux avec une augmentation dans les noyaux lenticulaires controlatéraux, l’hippocampe et l’insula.

Lors de l’activation, les mêmes aires corticales que dans la dystonie primaire ont un métabolisme augmenté, mais on trouve une nette hyperactivation au lieu d’une hypoactivation du cortex sensorimoteur.

Ces résultats sont d’interprétation controversée, notamment lorsqu’on les compare au « Bereitschaftspotential » qui est diminué alors que l’on met en évidence une hyperactivation préfrontale à l’imagerie, de même la relative hypoactivation du cortex sensorimoteur des dystonies primaires, alors que l’on observe une augmentation de mouvements anormaux, est paradoxale.

Lors de la récolte des activités neuronales lors du traitement neurochirurgical de la dystonie, on note, au repos, une diminution de l’activité des neurones du GPi, ce qui confirme les études d’activation, mais qui reste paradoxal lorsque l’on sait que la dystonie est améliorée par une lésion du GPi ou une stimulation inhibitrice à ce niveau.

Deuxièmement, suivant les modèles d’organisation des ganglions de la base, l’hypoactivité pallidale devrait amener une hyperactivité thalamique, or l’activité enregistrée dans le Vop est diminuée.

3- Athétose :

L’électromyographie montre, au repos ou plutôt lors de la tentative de repos, des décharges de potentiels d’unités motrices dans les groupes musculaires agonistes et antagonistes de façon simultanée.

Cette double activation rend compte de la lenteur des mouvements.

Au cours des spasmes, l’intensité de l’activité musculaire augmente considérablement en intensité (de façon semblable à ce qui est observé dans la dystonie).

Lors de l’allongement passif d’un muscle, on observe une disparition de l’activité musculaire alors qu’elle se renforce nettement lors d’un raccourcissement passif (exagération de la réaction de raccourcissement).

On a observé que l’athétose n’apparaît pas en cas de lésion des ganglions de la base et des voies corticospinales.

Cela pourrait expliquer le délai souvent observé entre l’établissement de lésion et l’apparition clinique de mouvements athétosiques chez les enfants puisque le tractus corticospinal n’est pas fonctionnel avant la première année de vie.

Mouvements anormaux génétiquement déterminés :

Classiquement, les dystonies étaient classées selon des critères sémiologiques.

Avec l’avènement de la biologie moléculaire, cette classification a dû être revue.

En effet, on recense actuellement 13 formes de dystonies génétiquement déterminées dont les caractéristiques phénotypiques ne permettent pas, à elles seules, le diagnostic, car à la diversité génétique sous-tendant des phénotypes similaires s’ajoute une diversité phénotypique amenant, pour les mêmes mutations, à des tableaux cliniques variables à l’intérieur même des familles concernées.

A - DYT 1 : DYSTONIE GÉNÉRALISÉE AUTOSOMALE DOMINANTE À DÉBUT PRÉCOCE

Cliniquement, il s’agit d’une dystonie débutant dans l’enfance (âge moyen : 12 ans), commençant dans un membre, avec généralisation progressive sur 3-5 ans et des postures axiales anormales, bien qu’une minorité de patients puisse présenter une forme focale non évolutive.

En général, la sévérité des symptômes est inversement corrélée à la date d’apparition des premiers d’entre eux.

L’incidence est d’environ deux cas par million et la prévalence estimée à 34 par million.

La transmission est autosomique dominante, avec une pénétrance réduite à 30-40 %.

Seulement 30 % des porteurs du gène vont développer le phénotype le plus sévère de la dystonie généralisée.

La mutation sous forme d’une délétion glycoaminoglycane (GAG), se trouve sur le long bras du chromosome 9 dans une région codant pour une protéine appelée Torsin A, connue pour se lier à l’adénosine triphosphate (ATP) et jouer un rôle dans l’association/dissociation et le modelling des complexes des protéines.

Cette protéine, retrouvée dans de multiples tissus du corps humain, prédomine, dans le cerveau, dans la substance noire compacte, les ganglions de la base, le locus coeruleus, le cervelet et l’hippocampe.

In vitro, l’expression morphologique des neurones exprimant la Torsin A mutée est altérée avec des corps d’inclusion contenant de la protéine mutée.

B - DYT 2 : DYSTONIE GÉNÉRALISÉE AUTOSOMALE RÉCESSIVE

Cliniquement il s’agit d’une forme débutant à l’enfance ou à l’adolescence (âge moyen : 15 ans) avec une dystonie au niveau du pied et des troubles d’équilibre, mais des dystonies oromandibulaires ou cervicales ont été également décrites chez des familles gitanes chez lesquelles une consanguinité existait.

Une forme autosomique récessive du gène de DYT 1 n’est pas exclue, mais n’a pas encore été prouvée.

C - DYT 3 : DYSTONIE LIÉE À L’X, « DE LUBAG », ASSOCIÉE À UN PARKINSONISME

Cliniquement, il s’agit d’une forme présente aux Philippines (île de Panay) débutant chez l’adulte par une dystonie focale évoluant vers une dystonie segmentaire mandibulolinguale (22 % des cas) ou généralisée (78 % des cas), et associée à un parkinsonisme dans 36 % des cas.

La pénétrance est complète à la fin de la cinquantaine.

D - DYT 4 : FORME NON DYT 1

Il s’agit de dystonie autosomique dominante dont la mutation ne se trouve pas sur les locus DYT 1, DYT 6 ou DYT 7.

Sa particularité clinique est la dysphonie chuchotante associée aux différentes formes de dystonie focale et généralisée. Une association à des symptômes psychiatriques et une maladie de Wilson (sans la mutation) ont été décrites.

E - DYT 5 : DYSTONIE DOPASENSIBLE, FLUCTUANTE, ASSOCIÉE À UN PARKINSONISME

Cliniquement, il s’agit de l’association de dystonie et de parkinsonisme dopa-sensibles avec des fluctuations diurnes et une amélioration des symptômes par le repos.

Les premiers symptômes apparaissent généralement pendant l’enfance au niveau des membres inférieurs avec des troubles à la marche et s’étendent sur environ 5 ans aux quatre membres et à la musculature axiale.

L’âge avançant, le parkinsonisme prédomine.

Dans la forme autosomique dominante de la maladie de Segawa (DYT5a), la mutation est localisée sur le gène de la guanosine triphosphate (GTP) cyclohydrolase I (GCHI) : enzyme limitante de la biosynthèse de tétrahydrobioptérine, elle-même cofacteur important de la tyrosine-hydroxylase responsable de la conversion de la phénylalanine vers de la dopa.

Cette insuffisance de l’activité de la GCHI amène à une déplétion en dopamine.

La pénétrance, d’environ 30 %, est plus marquée chez les femmes.

Une forme autosomale récessive de la maladie de Segawa, secondaire à une mutation ponctuelle sur l’exon 11 du gène de la tyrosinehydroxylase (TH) résultant en un échange de gln par lys à la position 381, a été décrite chez une famille caucasienne.

Une mutation missense dans l’exon 6 du gène de la TH (substitution de l’arginine par l’histidine à la position 233) a été démontrée chez trois patients de trois familles hollandaises non apparentées, sans notion de consanguinité.

Ici, la dystonie dopa-sensible s’installe lors des premiers mois de vie après une grossesse normale et s’associe à une rigidité, une hypocinésie et un retard psychomoteur, sans fluctuations.

F - DYT 6 : DYSTONIE DE TORSION SEGMENTAIRE DE L’ADULTE

La clinique fut décrite chez deux familles mennonites avec une dystonie se manifestant entre l’âge de 5 et 35 ans au niveau d’un bras, de la nuque ou de la langue.

Lors de la progression s’installe une atteinte au niveau d’un bras et d’une jambe dans la plupart des cas mais des généralisations restent rares (trois patients sur 16).

G - DYT 7 : DYSTONIE DE TORSION FOCALE DE L’ADULTE

La clinique consiste en une dystonie cervicale chez six patients, (associée à une crampe de l’écrivain dans un cas), une dysphonie spasmodique ou un blépharospasme.

L’âge moyen des premiers symptômes est de 43 ans.

Cette dystonie reste focale.

Le gène code pour un polypeptide responsable de l’activation du Laminin, donneur de résidus carbohydriques impliqués dans le développement des neurites et pour un polypeptide stimulant l’adénylatcyclase hypophysaire.

H - DYT 8 : DYSTONIQUE PAROXYSTIQUE, NON KINÉSIGÉNIQUE (CDP)

En 1940, Mount et Reback ont rapporté la première famille présentant une choréoathétose paroxystique.

Les attaques sont typiquement déclenchées par l’ingestion d’alcool, de café, de thé ou d’autres boissons (Coca-Colat dans la littérature américaine) ; rarement, un facteur hormonal joue un rôle (menstruations).

Il est impératif pour le diagnostic que les attaques ne soient pas déclenchées par un mouvement volontaire.

Le stress et l’excitation prolongent la durée des attaques, mais parfois l’ingestion de liquides ou l’exercice pourraient diminuer les symptômes. Dans une même famille, la fréquence des attaques peut varier de plusieurs par jour à quelques-unes par année.

L’attaque est fréquemment précédée d’une aura sensitive sous forme de fourmillements dans les jambes, de sensation de faiblesse généralisée ou d’un syndrome migraineux.

La phénoménologie motrice est variable : on observe soit une chorée avec des éléments d’athétose et de ballisme, soit une posture dystonique.

Souvent, la dystonie est initialement focale, puis elle se propage à l’hémicorps.

La durée de l’attaque est plus longue que pour la choréo-athétose paroxystique kinésigénique (10 minutes à 12 heures).

La maladie est liée à une anomalie du chromosome 2q.

Le gène n’est pas encore connu, mais un gène de cette région codant un canal chlore/bicarbonate (SLC4A3) est considéré comme un candidat potentiel.

La pathophysiologie de cette affection n’est pas encore comprise, bien que certains facteurs (amélioration par le sommeil, réponse à la lévodopa, variation du taux de dopamine dans le liquide céphalorachidien) aient pu suggérer une anomalie du métabolisme de la dopamine.

Sur le plan du traitement, on a rapporté un bénéfice de l’administration de neuroleptiques (halopéridol) et d’antiépileptiques (valproate, phénytoïne) et de benzodiazépines (clonazépam, oxazépam, chlorazépate, clobazam).

L’effet de l’atropine est anecdotique.

I - DYT 9 : CHORÉOATHÉTOSE DYSTONIQUE PAROXYSTIQUE AVEC ATAXIE ÉPISODIQUE ET SPASTICITÉ

La choréoathétose/spasticité est une variante associant d’autres signes (ataxie, paresthésies périorales, diplopie, céphalées et myoclonies) au tableau classique de dystonie paroxystique non kinésigénique (DYT8).

L’âge du début varie de 2 à 15 ans. Les facteurs déclenchants sont l’exercice physique, le stress, la deprivation de sommeil, les variations de température et la consommation d’alcool.

La phénoménologie des mouvements associe une chorée à des postures dystoniques prolongées (jusqu’à 20 minutes), apparaissant entre deux fois par jour et deux fois par année.

Au contraire des autres dyskinésies paroxystiques, certains malades présentent une paraparésie persistante entre les crises.

La maladie est liée au chromosome 1p dans une région codant pour des canaux potassiques.

J - DYT 10 : CHORÉOATHÉTOSE PAROXYSTIQUE KINÉSIGÉNIQUE (CKP)

Cette entité est caractérisée par l’apparition soudaine de mouvements involontaires de brève durée (quelques secondes à quelques minutes) lors de mouvements volontaires brusques.

Plus rarement une activité volontaire continue peut déclencher les attaques.

Cette symptomatologie débute dans l’enfance et l’adolescence.

Beaucoup de patients mentionnent une sensation d’aura dans le membre qui est le siège des phénomènes moteurs.

La fréquence des attaques peut atteindre jusqu’à cent fois par jour. Les mouvements anormaux peuvent concerner les membres, la face, la nuque et le tronc.

La phénoménologie est variable : les descriptions initiales mentionnaient des mouvements choréoathétosiques, mais des postures dystoniques ou un ballisme sont aussi observés.

Des symptômes de distribution hémicorporelle sont fréquents, le côté alternant d’une crise à l’autre.

Parfois, les patients éprouvent transitoirement de la difficulté à s’exprimer, mais il n’y a jamais de perte de connaissance.

Une grande série a montré une nette prédominance pour le sexe masculin ; 27 % des cas étaient familiaux.

On a identifié le chromosome 16p11.2q12.1, mais le type de canal responsable est pour l’instant inconnu.

La réponse à divers traitements antiépileptiques est généralement excellente (phénytoïne, barbiturates, primidone), ce que certains auteurs considèrent comme un argument en faveur d’un mécanisme physiopathologique comitial, bien qu’une distinction de l’épilepsie de réflexe ait été établie.

Le bénéfice du chlordiazépoxide est anecdotique.

1- Épilepsie idiopathique et dyskinésies paroxystiques (ICCA) :

Il s’agit d’une entité autosomale dominante avec une prédominance pour les garçons. Les individus présentent dans la petite enfance des convulsions fébriles qui se résolvent spontanément.

Dans l’enfance ou l’adolescence surviennent ensuite des mouvements anormaux paroxystiques similaires aux dyskinésies paroxystiques kinésigéniques.

L’électroencéphalogragmme (EEG) est normal pendant les mouvements anormaux.

Le fait que le même gène puisse produire une diminution du seuil épileptique à un stade du développement, puis des mouvements anormaux à un autre est conceptuellement intéressant ; cela suggère, comme dans l’ataxie épisodique de type 1, qu’une channelopathie peut avoir des expressions phénotypiques différentes.

La maladie est liée au chromosome 16. Le phénotype est variable, peut-être en raison d’une variabilité allélique.

Les relations entre DYT10 et cette entité sont encore discutées, les loci étant proches et les deux phénotypes ayant des similarités.

Les antiépileptiques conduisent à une bonne amélioration, même à des doses modestes.

La carbamazépine et la phénytoïne semblent plus efficaces que le valproate.

2- Dyskinésie paroxystique hypnagogique :

Les patients présentent des attaques nocturnes de mouvements involontaires associant des postures dystoniques à des mouvements balliques.

Ces attaques durent typiquement moins de 1 minute, sont initées par un cri et peuvent survenir plusieurs fois par nuit.

L’EEG reste normal, mais il y a de plus en plus d’évidence qu’il s’agisse là de crises frontales mésiales indétectables par un EEG de surface.

L’entité d’épilepsie nocturne frontale autosomale dominante (ADNFLE) est probablement la même affection.

La réponse à la carbamazépine est généralement excellente. Notons encore la présence de descriptions cliniques telle la dystonie paroxystique induite par l’exercice, forme intermédiaire se différenciant de la DYT9 par des attaques plus courtes et sans facteurs précipitants et de la DYT 10 parce qu’il n’y a pas d’induction par des mouvements brusques mais plutôt par des exercices prolongés (marche, course), avec une symptomatologie se manifestant au niveau des membres inférieurs ou d’un hémicorps, et de durée variable (10 minutes et 2 heures) dont il est encore trop tôt pour déterminer s’il s’agit de variations phénotypiques de mutation connues ou d’autres mutations.

K - DYT 11 : DYSTONIE MYOCLONIQUE RÉPONDANT À L’ALCOOL

Le tableau clinique est très variable mais avec des myoclonies au niveau de la musculature proximale des épaules, des bras, de la nuque, du tronc, rarement au niveau du visage et des jambes.

Elles apparaissent pendant les deux premières décennies de vie et sont associées à une dystonie discrète atteignant surtout la nuque et les membres supérieurs sous forme d’un torticolis/rétrocolis, d’une crampe d’écrivain ou d’un tremblement des doigts.

Les myoclonies sont aggravées par l’action, surtout l’écriture, le stress et la fatigue, un soulagement est décrit lors de la marche ou de la lecture concentrée.

La consommation d’alcool amène une amélioration « dramatique » dans la plupart des cas.

Le clonazépam et le valproate diminuent ces symptômes.

L’évolution est peu progressive avec une espérance de vie normale.

Les patients présentent souvent des anomalies psychiatriques sous forme d’attaques de panique ainsi que des comportements obsessionnels-compulsifs.

L’EEG et les potentiels évoqués sensitifs sont normaux.

Il s’agit d’un syndrome génétiquement et phénotypiquement hétérogène avec plusieurs localisations chromosomiques et des mutations connues jusqu’à présent ainsi que des variations marquées concernant l’expression interindividuelle des myoclonies, de la dystonie et du trémor.

La mutation du gène du sarcoglycan-e fut établie sur le bras long du chromosome 7 et est considérée comme la mutation la plus fréquente.

Le sarcoglycane-e est un des cinq composants transmembranaires du complexe dystrophineglycoprotéine liant le cytosquelette à la matrix extracellulaire.

Alors que les mutations des sarcoglycanes a-, b-, c-, d-, s’expriment principalement dans le muscle, induisant les dystrophies musculaires, l’atteinte du sarcoglycan-e est supposée être responsable pour des changements discrets de l’architecture neuronale à l’origine des mouvements anormaux ou des perturbations psychiatriques.

La transmission est autosomique dominante, mais de rares cas sporadiques étaient rapportés.

Un deuxième locus a été établi récemment sur le chromosome 11 (11q23), une région codant pour le récepteur D2 et présentant une mutation missense avec substitution de Val par de Ile.

La transmission est autosomique dominante, la pénétrance incomplète.

L - DYT 12 : DYSTONIE-PARKINSONISME D’INSTALLATION RAPIDE

Le tableau clinique se développe de façon inhabituellement rapide, sur 1 heure, ou subaiguë sur plusieurs jours à semaines avec une dystonie associée à un parkinsonisme entre l’âge de 15 et 45 ans.

Par la suite, la progression est discrète ou absente.

L’absence de dégénérescence des terminaisons nerveuses dopaminergiques à l’imagerie suggère un déficit fonctionnel plutôt qu’une perte neuronale.

L’examen de liquide céphalorachidien (LCR) démontre une diminution d’acide homovanillinique, mais l’amélioration après le traitement par de la lévodopa reste modeste.

M - DYT 13 : DYSTONIE CRANIOCERVICALE ET DES MEMBRES SUPÉRIEURS

La clinique est caractérisée par une dystonie à prédominance craniocervicale et au niveau des membres supérieurs, l’âge d’apparition est très variable et la progression discrète.

La transmission est autosomique dominante avec une pénétrance d’environ 58 % dans une famille italienne ayant 11 membres atteints. Le gène reste inconnu.

N - SYNDROME DE MOHR-TRANEBJAERG : XQ21.3-XQ22 : SURDITÉ ET DYSTONIE

Le tableau clinique consiste en une dystonie généralisée chez les hommes et des tableaux de dystonie focale (crampe de l’écrivain, torticolis) associés à un tremblement de la tête chez les femmes.

La surdité ne se manifeste que chez les hommes.

Il s’agit d’une mutation localisée sur le bras court du chromosome X.

La transmission est récessive concernant la surdité et dominante concernant les troubles moteurs.

O - SYNDROME DE DÉLÉTION PARTIELLE DE 18 Q :

Il s’agit d’un syndrome neurologique associé à un retard de développement et des endocrinopathies.

Les signes cliniques consistent en un retard mental, des crises épileptiques, un nystagmus, des troubles de coordination, un tremblement et une chorée.

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