P - CHORÉE DE HUNTINGTON :

George Huntington avait juste 21 ans en 1872 lorsqu’il rédigea son essai « Sur la chorée », décrivant plusieurs familles de Long Island et identifiant les caractéristiques marquantes : hérédité, survenue à l’âge adulte de mouvements anormaux et d’une démence.

La prévalence de la maladie est très variable entre différentes régions, (par exemple, Finlande : 0,5/100 000 ; Royaume-Uni : 10/100 000).

Elle dépend probablement de l’immigration des porteurs et de la difficulté à recenser les malades.

La connaissance du gène, permettant le diagnostic préclinique a permis de démontrer, chez les porteurs présymptomatiques, des anomalies motrices subtiles (soft signs) telles que :

– au niveau lingual, une difficulté à effectuer des claquements rapides et à maintenir une protrusion prolongée ;

– une légère dysdiadochocinésie ;

– des troubles oculomoteurs avec une diminution de la vélocité des saccades, une difficulté d’inhiber des saccades réflexes, et une perturbation du nystagmus optocinétique ;

– de discrets mouvements anormaux (dystonie, mouvements choréiques) survenant sur un fond d’hypotonie musculaire.

Ces derniers peuvent aisément être confondus avec des manifestations de nervosité ou d’impatience motrice ou des tics et sont plus marqués distalement (quelques mouvements des doigts et de la langue) puis ont tendance à s’étendre vers les ceintures.

À ce stade, les phases d’agitation peuvent survenir mais le délire est rare.

Dans la plupart des cas, le diagnostic est facilité par l’existence d’une histoire familiale, parfois difficile à obtenir (protection familiale, filiation illégitime et inconnue, décès précoce du parent porteur, resté asymptomatique).

À la période d’état, les mouvements choréiques s’étendent, deviennent plus lents, amenant des confusions avec l’athétose.

Des mouvements dystoniques peuvent se développer, de même que de la rigidité.

L’ensemble de ces troubles résulte en postures anormales avec le tronc en extension.

La tête est fréquemment en antéflexion avec le menton reposant sur le sternum.

Les anomalies oculomotrices s’accentuent et leur aggravation reflète bien la diminution des capacités fonctionnelles.

Les troubles psychiques se complètent de démence qui n’engendre cependant guère de désorientation spatiotemporelle.

Une dysarthrie importante se développe tandis que la dysphagie intervient avec une perte de poids parfois majeure.

Le patient devient progressivement incapable de vivre indépendamment.

Il faut entre 10 et 20 ans depuis les premiers signes pour atteindre progressivement le stade terminal.

Le déclin est d’abord linéaire et puis semblerait se stabiliser dans les stades terminaux.

Le décès survient habituellement par pneumonie ou troubles cardiovasculaires, favorisés par l’état cachectique.

D’autres signes cliniques peuvent s’associer au tableau.

Des myoclonies d’action ont été rapportées et 3 % des patients présentent des crises épileptiques.

Environ un tiers des patients développent une hyperréflexie et, occasionnellement, un signe de Babinski.

Des troubles végétatifs comprennent : une hyperhydrose des mains et des pieds, une acrocyanose, une hypotension orthostatique et la perte du contrôle sphinctérien (20 %).

On note aussi un retard de la ménarche.

Parallèlement au développement de la symptomatologie motrice, les patients présentent dès le début des déficits cognitifs et des troubles du comportement.

La démence de la maladie de Huntington a été qualifiée de « sous-corticale » en raison de la prédominance de la bradyphrénie et de l’absence de déficits corticaux (aphasie, agnosie, apraxie).

Des déficits cognitifs mineurs peuvent précéder les autres symptômes de la maladie.

La dysfonction exécutive (c’est-à-dire la perte de la capacité à exécuter des séquences motrices complexes) est probablement due à l’atteinte des circuits frontostriataux.

Les troubles du comportement se manifestent sur plusieurs tableaux.

Trente à 50 % des patients présentent une dépression au cours de la maladie, qui se manifeste par une anhédonie, des troubles de la concentration, une diminution de la libido et une hypersomnie.

George Huntington avait déjà noté dans sa description de la maladie un taux de suicide élevé chez ses patients.

Le suicide n’est pas simplement la conséquence de la dépression : le degré de handicap, la nosognosie résiduelle et la qualité du tissu psychosocial jouent également un rôle.

Les individus à risque de la maladie présentent également un risque de suicide supérieur à la moyenne.

Dix pour cent des malades développent une psychose à un moment ou à un autre de l’évolution.

Un repli social marqué peut être la conséquence de la dépression, mais également le signe d’un trouble de la pensée.

Les autres symptômes psychotiques fréquemment observés sont des idées paranoïdes et des hallucinations visuelles ou auditives.

George Huntington avait rapporté une hypersexualité chez certains patients, mais une hyposexualité semble plus fréquente.

Rarement, les malades présentent des paraphilies.

Il est possible que certains comportements obsessionnels (par exemple nettoyage rituel des mains) soient la conséquence de l’atteinte des circuits frontostriés.

Enfin, des symptômes sensitifs douloureux ont été rapportés, souvent contemporains à l’état dépressif.

La forme juvénile de la chorée de Huntington commence par définition avant l’âge de 20 ans.

Elle est parfois dénommée chorée de Westphal.

L’incidence de cette forme est de l’ordre de 5 à 10 % des cas de chorée de Huntington.

La forme juvénile a le plus souvent une transmission paternelle.

Cela reflète les phénomènes d’anticipation et d’instabilité plus grande du gène de la maladie de Huntington au cours de la spermatogenèse qui sont décrits plus bas.

Ces observations générales sur le nombre de répétitions de trinucléotides CAG et l’âge de début de la symptomatologie ont toutefois de nombreuses exceptions.

La présentation clinique de ces formes juvéniles est marquée par une rigidité et une bradycinésie qui sont nettement au premier plan.

On trouve également souvent des signes cérébelleux et corticospinaux alors que la chorée est plutôt modérée par rapport aux cas à début plus tardif.

Toutefois, les premiers symptômes sont le plus souvent comportementaux et cognitifs et créent des difficultés scolaires.

Enfin, jusqu’à 30 % des patients présentent des crises épileptiques.

On considère souvent que la progression est plus rapide dans les formes juvéniles de la maladie de Huntington.

La majorité des syndromes parkinsoniens observés chez l’adulte sont d’origine iatrogène (neuroleptiques), mais de rares cas de maladie de Huntington à manifestation tardive se présentant par un syndrome parkinsonien répondant à un traitement de lévodopa ont été rapportés.

Cela correspond à une phase atrophique terminale du striatum.

À la pathologie, l’atrophie du striatum (noyau caudé et putamen) est la caractéristique pathologique de la maladie de Huntington.

Outre la réduction de volume, on trouve une gliose réactionnelle.

La perte de neurones néostriés débute dans la partie médiale du noyau caudé, le putamen dorsal puis la queue du noyau caudé.

Le noyau accumbens est épargné jusque dans la phase tardive de la maladie.

On distingue quatre stades de la maladie : le stade 0 correspond à un diagnostic posé sur une base clinique sans anomalie notable du striatum, le stade 1 à des anomalies du striatum détectables au microscope seulement, les stades 2 et 3 à un degré d’atrophie modéré à marqué et finalement le stade 4 à une atrophie cérébrale diffuse avec perte neuronale du striatum de près de 95 %.

Les neurones à épines (« spiny ») sont plus sensibles au processus dégénératif que les autres types de neurones, mais ces derniers sont également vulnérables puisqu’ils disparaissent aussi dans le dernier stade de la maladie.

Dans 80 % des cas, on note à l’autopsie également une atrophie de la corticale, généralement proportionnelle à l’atrophie du striatum.

La maladie de Huntington est transmise sur un mode autosomal dominant.

En 1983, le gène a été localisé sur le chromosome 4p16.3 et il a été séquencé dix ans plus tard.

Il s’agit d’un gène de 180 kb, comptant 67 exons dont l’expression est ubiquitaire et dont le produit est une protéine d’environ 340 kDa nommée la huntingtine.

Il s’agit d’une maladie à triplets.

Le gène compte un nombre variable de trinucléotides (CAG) au niveau de son premier exon.

Dans la maladie de Huntington, ce nombre est de 40 répétitions ou plus alors que dans la population normale, il est inférieur à 35 (en moyenne 15).

Les sujets porteurs de 36 à 39 triplets peuvent développer un phénotype de maladie de Huntington (pénétrance incomplète).

La région des triplets est instable et sujette à des mutations qui conduisent parfois à une diminution du nombre de triplets mais le plus souvent à une augmentation.

L’instabilité est proportionnelle au nombre de triplets. Ainsi, la fréquence des mutations est de 11 % pour 30 triplets et de plus de 90 % pour 38 triplets.

Plusieurs observations suggèrent que les mutations de la région instable surviennent pendant la méiose : le nombre de triplets est identique parmi des jumeaux homozygotes, et le nombre de triplets ne se modifie pas dans les lignées cellulaires à nombre élevé de mitoses, comme les cellules hématopoïétiques.

Cette instabilité méiotique est plus marquée au cours de la spermatogenèse qu’au cours de l’ovogenèse.

En effet, les ovocytes porteurs d’allèles de très longue taille sont probablement éliminés avant l’ovulation.

Ainsi, on observe une expansion des triplets au cours des générations successives, notamment dans les lignées paternelles, ce qui permet d’expliquer l’apparition à un âge de plus en plus précoce des symptômes (phénomène d’anticipation) car le nombre de triplets est inversement proportionnel à l’âge d’apparition des premiers symptômes de la maladie de Huntington.

La maladie n’est pas due à une inactivation du gène, car ce dernier est transcrit de la même façon que le gène sain et on a observé une personne présentant une destruction du gène par translocation sans aucun signe de la maladie de Huntington.

De plus, les homozygotes (avec deux copies du gène défectueux) et les hétérozygotes présentent une maladie phénotypiquement identique.

Ces observations suggèrent un mécanisme de « gain de toxicité » de l’ARNm ou de la huntingtine qui, avec le temps, endommage sélectivement le striatum.

Plusieurs mécanismes pathogéniques sont évoqués.

L’expansion CAG code pour un segment polyglutamine, favorisant l’agrégation de la huntingtine en une structure fibrillaire semblable à celle de l’amyloïde de la maladie d’Alzheimer.

On a retrouvé des corps d’inclusions composés du fragment « N-terminal » de la protéine mutante dans les noyaux neuronaux au niveau cortical et striatal.

Dans ces corps d’inclusion, les fragments de huntingtine sont associés à l’ubiquitine, ce qui suggère une possible résistance à la protéolyse.

Toutefois, la distribution de ces agrégats ne correspond pas à celle des lésions neuronales dans le striatum notamment.

Ainsi, on ignore si ces inclusions ont une fonction toxique liée à la huntingtine mutante ou s’ils sont simplement le marqueur d’un processus pathogénétique plus vaste.

Plusieurs travaux sur des modèles animaux et in vitro de la maladie de Huntington montrent une activation des différentes caspases, par exemple par l’intermédiaire d’une interaction avec la protéine cytoplasmique appelée Hip-1 activant la procaspase-8.

Ainsi, le fragment de huntingtine serait transloqué du cytoplasme dans le noyau, peutêtre pour y activer un programme de « suicide cellulaire » conduisant à l’apoptose ou à une mort cellulaire programmée.

Cette hypothèse est confortée par des expériences dans lesquelles la mort neuronale est dissociée des agrégats intranucléaires et où l’inhibition de la caspase-1 a retardé l’apparition des inclusions et prolongé la survie de souris (modèle animal).

Alternativement, la protéine mutante pourrait conduire à un défaut de production d’énergie au niveau de la mitochondrie, comme il est suggéré par des taux élevés de lactate dans le cerveau de patients atteints de la maladie de Huntington et par l’exposition accidentelle à l’acide 3-nitroproprionique (toxine mitochondriale qui inhibe la « chaîne de transport des électrons ») de patients développant une symptomatologie similaire à la maladie de Huntington.

Les primates exposés à cette toxine présentent un phénotype clinique et une pathologie striatale comparable à la maladie de Huntington.

Ce défaut du métabolisme énergétique de la cellule peut, par ailleurs, prédisposer les neurones à un dommage toxique en favorisant l’activation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) par le glutamate.

Enfin, la huntingtine mutante interfère avec des mécanismes de régulation de la transcription, soit par une interaction avec des facteurs de transcription soit par un effet direct sur les promoteurs d’autres gènes.

On voit ainsi que la découverte de la mutation, si elle n’a, 10 ans plus tard, amené aucune nouvelle thérapie efficace, a ouvert un champ de recherche impressionnant dont les implications se répercutent sur la compréhension de l’ensemble des maladies neurodégénératives.

La découverte du gène de la maladie de Huntington, outre les possibilités diagnostiques et de recherche sus-mentionnées, a ouvert la voie au dépistage et au conseil génétique de cette maladie qui n’apparaît essentiellement qu’à l’âge adulte et dont les symptômes ne sont que tardivement invalidants, ce qui pose quelques problèmes éthiques.

Bien qu’entre 40 et 80 % des individus à risque de développer la maladie déclarent souhaiter la pratique d’un test génétique, moins de 20 % des porteurs potentiels ont été testés.

Il est probable que les individus désireux d’être testés ne sont pas représentatifs de l’ensemble des sujets susceptibles de développer la maladie : ce sont des personnes avec un niveau d’éducation supérieur à la moyenne et plus volontiers des femmes.

Le besoin de planifier l’avenir et d’informer leurs enfants représente un facteur incitatif, mais l’atteinte d’autres membres de la famille et le développement précoce de symptômes de la maladie chez les parents semblent également jouer un rôle.

Selon les directives de la fondation mondiale de neurologie, le test ne devrait pas être proposé d’emblée à des sujets présentant des troubles psychiatriques sévères sans avis ou traitement psychiatrique.

Le patient devrait être informé des conséquences pour lui-même et sa famille d’un résultat positif et il devrait y avoir un intervalle de 1 mois entre l’information sur le test et sa pratique.

Le test prénatal ne devrait pas être proposé si les parents désirent de toute manière poursuivre la grossesse : le test n’aurait aucune conséquence immédiate, et peut modifier l’avenir d’un enfant sans que ce dernier ne puisse s’y opposer.

Q - CHORÉE HÉRÉDITAIRE BÉNIGNE :

Il s’agit d’une forme de chorée non progressive, à début précoce, décrite pour la première fois en 1967.

D’un point de vue clinique, l’âge de début des symptômes très précoce (moins de 10 ans), l’absence d’évolution et la pureté de la chorée sont des éléments qui distinguent la chorée héréditaire bénigne de la maladie de Huntington.

Les mouvements involontaires, qui touchent typiquement la partie distale des membres, la face et le tronc, persistent au cours de la vie adulte sans entraîner de handicap significatif. Ils atteignent une intensité maximale dans la deuxième décennie, et chez certains diminuent par la suite.

En règle générale, il n’y a pas d’atteinte cognitive ni d’autres signes neurologiques.

Des exceptions ont été rapportées avec des patients présentant des signes corticospinaux, cérébelleux et même une détérioration intellectuelle, voire des formes progressives.

Certains de ces cas « exceptionnels » pourraient ne pas être de véritables chorées héréditaires bénignes puisque des familles décrites avant la découverte du gène IT15 se sont avérées être des maladies de Huntington.

Le mode de transmission est autosomal dominant. Le gène de la chorée héréditaire bénigne se trouve sur le chromosome 14 mais n’a pas été précisément identifié.

Plusieurs gènes sont candidats dont le glial maturation factor-beta (GMFB), le GTP cyclohydrolase I et le SMN-interacting protein-1, impliqués dans le développement ou le maintien du système nerveux central.

Les examens d’imagerie (CT et imagerie par résonance magnétique [IRM]) ne révèlent pas d’anomalies, en particulier pas d’atrophie des noyaux caudés et les examens d’imagerie fonctionnelle montrent des résultats variables en ce qui concerne le métabolisme des noyaux caudés.

On ne peut proposer qu’un traitement symptomatique de la chorée.

Un cas anecdotique a montré une réponse aux stéroïdes.

R - CHORÉES SÉNILES :

Il s’agit d’une entité dont l’existence est discutée.

On la définit habituellement comme une chorée généralisée et symétrique d’apparition et d’évolution progressive, touchant des sujets d’âge « avancé », en l’absence de syndrome démentiel et d’atteinte familiale.

Ces deux derniers critères ne permettent pas d’exclure une maladie de Huntington puisque les cas à début tardif n’ont que peu ou pas de déficits cognitifs et une atteinte familiale peut rester indécelable.

Il en va de même pour les chorées secondaires qui ne sont souvent pas systématiquement exclues par les auteurs qui décrivent des cas de chorée sénile.

Enfin, il faut noter la présence, chez la personne âgée, de dyskinésies bucco-linguo-faciales idiopathiques, dont le diagnostic ne peut être retenu que par exclusion (notamment d’origines médicamenteuses) et qui peuvent aussi être favorisées par l’ablation de la dentition ou la présence de prothèses dentaires mal adaptées (dyskinésie des édentés).

Ainsi, chez les chorées isolées d’apparition tardive, d’origine indéterminée et sans anamnèse familiale, 50 % se révèlent être une maladie de Huntington, et plus de 80 % des cas restants ont une cause secondaire identifiable.

À ce jour, il n’existe que quatre descriptions anatomopathologiques de patients présentant une chorée sénile clinique.

Pour un seul de ces cas, un test génétique a permis d’exclure une maladie de Huntington, et le noyau caudé était préservé.

En conclusion, les rares descriptions bien documentées de cas de chorée sénile ne permettent pas de retenir de façon indubitable l’existence d’une entité clinique à part entière.

Mouvements anormaux secondaires à des atteintes focales :

A - ATTEINTES FOCALES RESPONSABLES DE DYSTONIES :

Une dystonie peut être secondaire à des lésions cérébrales d’origine différente (vasculaire, infectieuse, inflammatoire, tumorale).

Il s’agit essentiellement de lésions atteignant les ganglions de la base, le plus fréquemment le putamen.

1- Atteintes vasculaires :

Des lésions vasculaires (ischémique, hémorrhagique, dans le cadre d’artérite) peuvent engendrer une hémidystonie ou une dystonie focale à début tardif.

De telles lésions ont été objectivées dans les noyaux lenticulaires, le noyau caudé, le thalamus, la capsule interne D et aussi dans des lésions combinées au niveau capsulolenticulaire, des ganglions de la base et du tronc cérébral.

Enfin, plus exceptionnellement, des lésions pariétales ont été relevées.

L’apparition de chorée dans le cadre d’accident vasculaire cérébral (AVC) est très rare et inconstante (moins de 1 %).

Les localisations lésionnelles sont variées et proches de celles responsables des dystonies : noyaux sous-thalamiques (NST), striatum, thalamus, lobes pariétaux, capsule interne et cervelet.

L’apparition de chorée et de ballisme dans le cadre d’une lésion (vasculaire ou d’autre origine) du NST est souvent considérée comme un des meilleurs exemples de corrélation entre une lésion cérébrale et l’apparition d’un mouvement anormal.

Cette association correspondrait à la disparition de l’effet inhibiteur du NST, voire plus largement la perturbation des circuits moteurs des ganglions de la base, lors d’atteintes touchant ces derniers.

En revanche, il est plus difficile d’expliquer le mécanisme d’apparition de mouvements anormaux dans les atteintes d’autres localisations.

Il existe probablement plusieurs facteurs responsables de ces anomalies.

En effet, la majorité des lésions atteignant ces régions n’entraînent aucun mouvement anormal et lorsque ceux-ci surviennent, ils sont généralement d’installation tardive, une installation aiguë restant exceptionnelle.

En revanche, des apparitions plus aiguës ont été décrites en présence de lésions tumorales ou de malformations artérioveineuses (MAV).

Néanmoins, dans ces situations et par définition, un processus lésionnel préexistait à la découverte de la lésion, souvent recherchée, à l’occasion de l’apparition du mouvement anormal.

Ainsi, l’observation générale d’un délai nécessaire à l’installation des dystonies secondaire reste de règle.

Cette apparition tardive des mouvements après l’AVC suggère une réorganisation pathologique des boucles de rétrocontrôle comme cause potentielle de mouvements hypercinétiques.

La perte de la proprioception peut jouer un rôle très important, raison pour laquelle certains auteurs parlent de pseudochoréoathétose lorsqu’elle est présente.

Des phénomènes de diaschisis peuvent expliquer qu’une lésion située à distance des noyaux gris puisse tout de même influencer ces derniers ; enfin, des structures qui se situent en périphérie d’un infarctus, dans la pénombre, peuvent apparaître normales morphologiquement à l’IRM bien que touchées mais dans un moindre degré, comme peuvent le montrer des méthodes d’imagerie fonctionnelle.

Il faut aussi citer l’apparition de chorée chez 1 à 2 % des enfants ayant subi une intervention avec circulation extracorporelle, décrite sous le terme de « postpump chorea ».

Celle-ci peut être irréversible et sa survenue est imprévisible.

Enfin, citons l’association avec la polycythémie dont le mécanisme est probablement une atteinte vasculaire liée à une hyperviscosité secondaire à l’excès d’érythrocytes.

La chorée peut débuter de façon insidieuse ou aiguë.

Elle peut être initialement unilatérale mais elle tend habituellement à évoluer vers une forme généralisée.

2- Mouvements anormaux et lésions expansives :

Une origine tumorale à des mouvements anormaux est reportée soit dans le cadre d’un processus expansif se développant aux dépens des noyaux gris centraux notamment, soit dans le cadre d’un syndrome paranéoplasique.

Les tumeurs invasives n’ont pas nécessairement une localisation qui correspond aux structures impliquées dans la genèse des mouvements anormaux.

On peut toutefois citer un exemple de lésion métastatique au niveau du noyau sous-thalamique qui explique bien la genèse d’une chorée relativement pure.

Depuis 1988, date de publication du premier cas de chorée paranéoplasique lié à une tumeur pulmonaire, des tumeurs d’origine rénale et des hémopathies malignes ont aussi été décrites.

Ces formes répondent mal aux traitements symptomatiques de la chorée tels que neuroleptiques, benzodiazépines, antiépileptiques, agents dépléteurs de la dopamine et stéroïdes.

En revanche, une réponse est observée en relation avec le traitement de la tumeur causale.

Dans le cadre des processus expansifs, il faut encore mentionner l’association avec des hématomes sous-duraux et, de façon exceptionnelle, un hématome épidural et une hémorragie sousarachnoïdienne.

3- Dystonies post-traumatiques :

* Atteintes centrales :

La dystonie s’installe après un délai de quelques mois à quelques années.

Il s’agit généralement des suites d’un traumatisme craniocérébral avec coma et déficit moteur, touchant principalement des enfants ou de jeunes adultes.

La distribution de la dystonie est le plus souvent hémicorporelle ou d’un membre supérieur mais des dystonies bilatérales ou des dystonies cervicales ont également été décrites, de même que l’association avec un tremblement d’action.

L’imagerie révèle des lésions du caudé ou du putamen controlatéral chez 7/8 patients avec une hémidystonie.

* Atteintes périphériques :

Il s’agit de dystonies focales apparaissant après un traumatisme périphérique (fracture d’un doigt, blessure d’une main, entorse du pied).

Une dystonie cervicale peut survenir après un coup du lapin ou une dystonie oromandibulaire après traumatisme ou une chirurgie du visage, de la bouche, de la mâchoire.

Le traumatisme initial doit avoir été assez sévère pour que les symptômes aient persisté au moins 15 jours ou avoir requis une consultation.

Par définition, la dystonie apparaît moins de 1 an après le traumatisme et atteint la région corporelle traumatisée.

Par opposition avec les dystonies focales idiopathiques, on note volontiers ici des postures fixées éventuellement avec des contractures amenant une limitation de l’excursion du mouvement passif et l’absence de geste antagoniste.

De telles dystonies peuvent apparaître dans le cadre d’algoneurodystrophies.

La distinction d’une entité séparée pour cette association est sujette à débat, mais l’amélioration, malheureusement transitoire et inconstante, de la dystonie par bloc sympathique, est un argument pour une telle distinction.

Généralement, la dystonie apparaît dans les premiers stades de l’atteinte végétative, qu’elle peut même précéder.

Habituellement, ces dystonies sont résistantes aux traitements médicamenteux et deviennent volontiers très invalidantes.

4- Mouvements anormaux dans le cadre de la sclérose en plaques :

L’apparition de mouvements anormaux dans le cadre de la sclérose en plaques (SEP) est relativement rare mais reconnue sous forme de choréoathétose, de dystonies focales, segmentaires, unilatérales et paroxystiques.

Ces dernières, bien connues, se présentent sous forme de spasmes toniques, de 1 à 2 minutes.

Elles surviennent plusieurs fois par jour, sont parfois précédées d’une aura sensitive, souvent douloureuses et accompagnées de manifestations végétatives.

Elles répondent généralement bien aux anticonvulsivants alors que l’EEG n’apporte aucun argument critique.

5- Myélinolyse centropontique :

La destruction de myéline au niveau de la base du pont mais également des régions extrapontines, souvent secondaire à une hyponatrémie corrigée de façon rapide, a été décrite à l’origine de dysphonie et dystonies, cervicale, oromandibulaire et des membres supérieurs, pouvant être accompagnées de parkinsonisme.

6- Dystonies dans le cadre d’infections du système nerveux central :

Une encéphalite peut être à l’origine de lésions bilatérales des noyaux gris et est alors suivie assez fréquemment de séquelles dystoniques.

Dans cette situation, la dystonie évolue souvent de pair avec un syndrome parkinsonien, des dyskinésies bucco-linguofaciales et des crises oculogyres.

Une telle association est donc très suggestive d’une origine encéphalitique à la dystonie.

Le tableau clinique survenant dans le cadre d’une encéphalite du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) consiste en une dystonie généralisée axiale et appendiculaire, prédominant au niveau des membres inférieurs.

Le scanner cérébral révèle des hyperdensités symétriques au niveau des deux putamen.

L’encéphalite japonaise aiguë peut causer une dystonie d’installation aiguë focale ou généralisée sévère associée à un ralentissement moteur, un tremblement et une choréoathétose.

L’imagerie montre ici aussi des lésions bilatérales dans les ganglions de la base ou le thalamus éventuellement dans le cadre d’une atteinte multifocale plus étendue dans les cas sévères.

Dans ce cadre, il faut aussi mentionner les lésions toxoplasmiques et les atteintes para-infectieuses, autoimmunes secondaires à des infections telle l’artérite herpétique.

7- Chorées dans le cadre d’infections du système nerveux central :

Il existe une pléthore de rapports qui décrivent une association entre une cause infectieuse et une chorée, ne rapportant souvent qu’un cas.

Les chorées liées au syndrome de l’immunodéficience acquise (sida) ne sont pas rares et devraient être évoquées systématiquement lors de l’apparition du mouvement anormal chez un jeune patient sans hérédopathie connue pour une chorée héréditaire.

On retrouve des cas qui sont attribués soit au virus VIH lui-même, dans le cadre d’une encéphalite subaiguë, soit aux agents opportunistes en particulier la toxoplasmose, la leucoencéphalopathie progressive multifocale et la cryptococcose.

Dans les causes virales, on retrouve les virus avec tropisme particulier pour le système nerveux central, notamment les virus du groupe herpès (herpes simplex, varicella-zoster, Epstein-Barr) mais aussi les virus de la grippe (un cas), de la rougeole, les ECHO-virus et le virus des oreillons. Un seul cas de complication postvaccinale (variole) est rapporté.

Parmi les causes bactériennes, on relève des cas d’infections à spirochètes (syphilis, Lyme), à mycoplasme, les endocardites bactériennes et la légionnellose.

Enfin, il convient de citer un cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Ainsi, lorsqu’un contexte infectieux est suspecté cliniquement en raison d’un état fébrile, d’un tableau d’encéphalite ou d’encéphalopathie septique ou d’un syndrome inflammatoire paraclinique, on cherche à mettre en évidence l’agent infectieux et des éventuelles lésions cérébrales focales par les examens appropriés (cultures et sérologies sanguines et du liquide céphalorachidien, CT scan ou IRM cérébrales).

Les mécanismes en cause dans les origines infectieuses peuvent être de plusieurs ordres : mécanismes immuns (notamment formation d’auto-anticorps par des phénomènes de réactions croisées, formation de complexes immuns), lésions par des toxines bactériennes ou encore invasion directe du parenchyme cérébral.

8- Chorée de Sydenham :

C’est sans doute l’exemple le plus connu des chorées parainfectieuses.

Elle a été décrite par Thomas Sydenham en 1686.

Elle est, de nos jours, essentiellement présente dans les pays en voie de développement où elle peut être endémique, mais il existe dans les pays industrialisés des épidémies liées à des souches bactériennes de streptocoque ß-hémolytique A très virulentes (forme mucoïde).

Elle touche essentiellement une population jeune (moins de 16 ans : 90 %), atteignant deux fois plus souvent les femmes que les hommes.

Elle accompagne environ 20 % des cas de rhumatisme articulaire aigu (RAA) dont elle est un des cinq critères diagnostiques majeurs.

Elle est isolée dans les trois quarts des cas, sans symptôme cardiaque, articulaire ou cutané associé et sans que l’on puisse mettre en évidence une notion d’infection à streptocoque A, probablement en raison du long délai entre l’exposition à l’agent infectieux et le début des symptômes neurologiques (plusieurs mois).

Le diagnostic est avant tout clinique.

Le type de manifestations associées à la chorée (cardite, arthrite, lésions cutanées), la sévérité et la durée des symptômes dépendent de la souche bactérienne et de susceptibilités individuelles telles que les alloantigènes lymphocytaires B non human leucocyte antigen (HLA).

Les signes cardinaux de la chorée de Sydenham sont l’apparition subaiguë d’une chorée relativement pure qui peut être unilatérale (30 % des cas), accompagnée d’asthénie, d’une labilité émotionnelle et de troubles du comportement se rapprochant souvent de troubles obsessionnels compulsifs et occasionnellement des troubles psychotiques.

Ces derniers symptômes peuvent précéder l’apparition des mouvements anormaux.

Les symptômes régressent en 3 à 6 mois mais peuvent durer jusqu’à 4 ans ou régresser incomplètement.

Des récidives peuvent survenir, habituellement dans les deux ans.

Le laboratoire peut mettre en évidence des paramètres inflammatoires tels qu’une élévation de la vitesse de sédimentation et une protéine C réactive.

Le frottis de gorge ne permet d’isoler que très rarement (< 5 %) un streptocoque A.

Les anticorps antistreptolysine (ASLO) sont positifs dans environ 75 % des cas alors que le titre de l’anti-DNAse est élevé dans plus de 90 % des cas.

L’EEG est le plus souvent anormal mais non spécifique, démontrant un ralentissement prédominant dans les régions occipitales.

L’imagerie par résonance magnétique peut montrer des hyperintensités en T2 au niveau du pallidum, des noyaux caudés et du putamen, alors que la TEP et le single photon emission tomography (SPECT) mettent en évidence des anomalies compatibles avec une inflammation (respectivement une augmentation du métabolisme et du débit sanguin), à l’opposé de ce que l’on observe dans une affection dégénérative.

Le mécanisme est probablement auto-immun avec la présence d’anticorps contre la protéine M du streptocoque A qui ont une réaction croisée avec les neurones, la présence d’autoanticorps dirigés contre le cytoplasme des neurones caudés et sousthalamiques mais aussi la présence de titres élevés d’anticorps anticardiolipines dans certains cas.

Le traitement est en premier lieu une antibiothérapie par pénicilline intramusculaire ou intraveineuse.

On peut envisager une corticothérapie, des immunoglobulines ou des plasmaphérèses pour les formes cliniques les plus avancées.

La chlorpromazine est le traitement symptomatique de premier choix.

L’usage des neuroleptiques atypiques n’est pas aussi bien documenté, mais ils constituent une alternative envisageable.

Enfin, des réponses satisfaisantes sont décrites avec des antiépileptiques (carbamazépine, valproate de sodium).

Atteintes cérébrales diffuses responsables de dystonie :

A - ANOXIE/HYPOXIE : ASPHYXIE PÉRINATALE, ARRÊT CARDIORESPIRATOIRE

Les noyaux gris centraux sont des structures fortement sensibles à l’hypoxie qui peut survenir soit dans le cadre d’un arrêt cardiorespiratoire soit suite à une intoxication, par exemple au monoxyde de carbone.

De telles atteintes engendrent volontiers des nécroses au niveau des pallidum, associées à d’autres lésions, notamment hippocampiques.

L’atteinte motrice en résultant peut revêtir deux aspects principaux : un parkinsonisme et/ou une dystonie.

La dystonie peut apparaître des semaines voire des mois après l’atteinte.

Il en est de même de l’hypoxie périnatale qui peut ne laisser aucune séquelle pendant des années et se révéler de façon progressive de nombreuses années plus tard.

Lorsque la dystonie débute précocement, à l’âge de 6 mois ou plus, elle prend volontiers la forme d’une athétose, il s’y associe souvent un syndrome pseudobulbaire avec des rires et pleurs spasmodiques, une dysarthrie et une dysphagie.

On retrouve des lésions dans le thalamus, le putamen, le noyau caudé et la région sous-corticale dont l’apparence macroscopique est semblable à du marbre : « état marbré ».

Ce type de lésion ne se retrouve pas si l’anoxie cérébrale survient après la fin de la myélinisation.

Plus tard, la sémiologie évoque une dystonie progressivement généralisée.

Dans cette seconde situation, avec des délais d’apparition comprenant des années, voire des décennies, un bilan étiologique approfondi est mérité avant de conclure à une telle relation avec une anoxie périnatale qui souvent est peu documentée et laisse peu de traces radiologiques

B - ICTÈRE NUCLÉAIRE :

L’ictère nucléaire résulte d’une incompatibilité foetomaternelle de groupe sanguin ABO ou Rhésus et est devenu rare de nos jours, grâce à la détection précoce de ce risque d’incompatibilité et aux traitements périnataux.

En cas de survenue, le taux de décès ou d’invalidité sévère est élevé avec retard mental, surdité, hypotonie, incapacité à marcher. Une minorité d’enfants atteints survit avec un développement mental pratiquement normal.

C’est parmi eux que l’on observe à proprement parler un syndrome athétosique (le plus souvent associé à une dystonie, des myoclonies et à une rigidité).

Cette symptomatologie débute après un intervalle de 1 à 2 ans après la naissance.

Certaines patientes peuvent présenter une chorée gravidique ou sur contraceptifs.

Une surdité et des troubles oculomoteurs (touchant la verticalité) sont habituellement associés aux mouvements anormaux.

À l’examen pathologique, on trouve, chez ces patients, une perte neuronale et une gliose au niveau des noyaux sous-thalamiques, des pallidum, des thalamus, des noyaux oculomoteurs et cochléaires.

Un déficit en glucuronyltransférase (syndrome de Crigler-Najjar), l’enzyme responsable de la glucuronoconjugaison de la bilirubine, peut produire un tableau similaire.

C - CHORÉES LIÉES À DES PATHOLOGIES AUTO-IMMUNITAIRES :

Depuis le déclin de la chorée de Sydenham, le lupus érythémateux disséminé (LED) est devenu une des causes fréquentes de chorée acquise (présente dans 2 % des LED).

Volontiers associée à un syndrome d’anticorps antiphospholipides secondaire, la chorée est probablement due à des lésions, au niveau du striatum, soit inflammatoires, soit ischémiques dans le cadre d’une vasculite.

Comme pour la chorée de Sydenham, l’imagerie par PET et SPECT montre un pattern compatible avec une inflammation.

Dans 25 % des cas, la chorée est la première manifestation du LED. Les patients peuvent avoir d’autres symptômes liés à des manifestations neurologiques du lupus érythémateux telles que des troubles neuropsychiatriques, des crises épileptiques, des lésions vasculaires ou une atteinte périphérique.

La chorée est parfois focale, mais le plus souvent généralisée ou hémicorporelle.

Les examens paracliniques permettent de poser le diagnostic de la connectivite avec, à l’imagerie, des lésions dont l’origine est probablement vasculaire.

Un bilan de dépistage est donc recommandé pour tous les cas de chorée pour lesquels il n’existe pas de notion familiale de chorée héréditaire car un traitement spécifique immunomodulateur est requis.

Avec une immunosuppression adéquate, l’amélioration des symptômes survient en quelques semaines.

Un traitement symptomatique peut être introduit dans un second temps en cas de persistance prolongée de la chorée ou si ces manifestations sont d’emblée très sévères.

Les autres maladies auto-immunes dans lesquelles une chorée peut survenir sont le syndrome antiphospholipide primaire, la sarcoïdose, la panartérite noueuse, la maladie de Behçet, le syndrome de Churg et Strauss, l’angéite isolée du système nerveux et la thyroïdite de Hashimoto.

Dans cette dernière, il n’est pas nécessaire d’avoir un déséquilibre endocrinien.

D - CHORÉE GRAVIDIQUE :

On a observé de longue date l’apparition d’une chorée au cours des grossesses chez les femmes ayant des antécédents de chorée de Sydenham.

L’incidence de cette dernière ayant considérablement diminué, ce tableau est donc devenu plus rare.

Actuellement, on observe, dans certains cas, une association à d’autres pathologies telles que le lupus érythémateux ou un syndrome d’anticorps antiphospholipides.

Ce type d’association rend l’hypothèse d’un mécanisme dysimmunitaire probable. Néanmoins, environ 40 % des chorées gravidiques n’ont aucun antécédent choréique.

La chorée gravidique survient le plus souvent pendant la première moitié de la grossesse, chez les primipares.

Elle régresse après l’accouchement.

Dans une forme sévère avec décès de la patiente, l’autopsie a montré des lésions structurelles au niveau des noyaux gris centraux.

Un traitement neuroleptique est habituellement efficace mais dans des formes graves, la question d’une interruption de grossesse peut se poser.

Il existe un risque de récidive lors des grossesses suivantes ou lors de la prise de contraceptifs oraux, principalement ceux contenant des oestrogènes.

E - CAUSES SYSTÉMIQUES DE MOUVEMENTS ANORMAUX :

Des changements hormonaux dans le métabolisme de base ou dans le tonus catécholaminergique de même que des troubles électrolytiques ou de la glycémie peuvent affecter les structures cérébrales au métabolisme le plus élevé telles que les noyaux gris centraux.

F - DYSTHYROÏDIE :

L’association entre une dysthyroïdie et l’apparition de mouvements choréoathétosiques a déjà été notée au XIXe siècle par Gowers.

Les mouvements anormaux se présentent puis disparaissent conjointement au déséquilibre hormonal.

La chorée affecte plus volontiers les extrémités, parfois de façon unilatérale.

Les mouvements sont habituellement continus bien que des formes paroxystiques aient été décrites.

On ne note habituellement pas de lésion à l’imagerie, y compris à l’IRM.

La réponse des mouvements aux médicaments antidopaminergiques et la présence d’une concentration anormalement basse des métabolites de la dopamine dans le LCR suggère une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques ou une altération du turn-over de la dopamine comme mécanismes étiologiques.

G - HYPOCALCÉMIE :

L’hypocalcémie est une cause rare de chorée. Les patients peuvent présenter des mouvements asymétriques, habituellement paroxystiques et rarement kinésigéniques.

Les mouvements anormaux disparaissent après correction du trouble électrolytique et il n’y a probablement pas de lien avec des calcifications des noyaux gris qui sont souvent observées à l’imagerie cérébrale.

Une hypothèse étiopathogénique est une augmentation de l’excitabilité membranaire par l’hypocalcémie.

H - TROUBLES DE LA GLYCÉMIE :

Des variations extrêmes de la glycémie vers le haut ou le bas conduisent souvent à une altération de l’état de conscience mais l’apparition de mouvements anormaux est plus rare.

Une chorée généralisée ou une hémichorée peut s’observer dans l’hyperglycémie hyperosmolaire non cétosique.

Elle disparaît après correction des troubles métaboliques. L’imagerie est normale.

Deux mécanismes physiopathologiques possibles seraient l’utilisation du GABA comme source d’énergie par les neurones en l’absence de corps cétoniques ou la présence de micro-infarctus non visibles à l’imagerie au niveau des noyaux gris.

On a toutefois retrouvé des hypersignaux CT et T1 à l’IRM des noyaux caudés et des putamens avec, au long terme, un hyposignal T2 et un hypométabolisme au SPECT dans ces mêmes régions alors même que les symptômes avaient régressé.

Ces anomalies pourraient représenter des hémorragies ou des foyers de démyélinisation.

L’hypoglycémie peut conduire à l’apparition de mouvements choréiformes qui ne durent que lors de l’épisode sauf en cas d’hypoglycémies répétées où l’on peut observer une chorée permanente.

Des épisodes de chorée liés à une hyponatrémie, une hypernatrémie ou une hypomagnésémie ont été rapportés dans le passé mais il n’y a pas de littérature récente sur ce sujet.

Enfin, des déficits en vitamine B1, B6 et B12 sont rapportés.

Maladies hérédodégénératives :

A - SYNDROMES PARKINSONIENS :

La plupart des patients souffrant d’un syndrome parkinsonien peuvent présenter une participation dystonique.

1- Maladie de Parkinson :

Dans le cadre de la maladie de Parkinson, on peut voir apparaître une dystonie.

Les facteurs des risques pour une telle association sont : le jeune âge, le sexe féminin, une longue durée de maladie.

Il est vrai cependant que, dans la plupart des cas, la dystonie est liée au traitement antiparkinsonien et particulièrement à l’utilisation de la lévodopa.

La dystonie se présente alors sous forme d’une dystonie de phase OFF, souvent matinale ou dans le cadre des dyskinésies biphasiques ou alors, au pic de la dose, au niveau focal ou segmentaire.

En dehors de tout traitement, une dystonie au niveau des pieds peut être un des premiers signes de la maladie de Parkinson juvénile ou de début précoce.

Cette association doit faire rechercher la forme autosomique récessive de parkinsonisme génétiquement déterminé (PARK 2).

La dystonie se présente sous forme d’un pied en varus équin et d’un hallux striatal pouvant être renforcé par l’action (kinésigénique), ou comme une atteinte au niveau des membres supérieurs avec une déviation cubitale, une flexion métacarpophalangienne, des extensions interphalangiennes proximale et distale. Rarement, des dystonies focales ou segmentaires de la face (blépharospasme, syndrome de Meige), une crampe de l’écrivain, un torticolis ou une hémidystonie sont observés.

La mutation est située sur le long bras du chromosome 6 (25.2-27), codant pour une protéine, la parkin, qui fonctionne comme ubiquitine-ligase E3 dans le circuit catabolique protéique lié à l’ubiquitine.

La particularité neuropathologique consiste en une dépigmentation et une perte neuronales, une gliose et de la mélanine extraneuronale au niveau des segments intermédiaire et ventrolatéral de la substance noire, pars compacta, et une perte neuronale au niveau du locus ceruleus sans corps de Lewy.

2- Paralysie supranucléaire progressive :

La paralysie supranucléaire progressive est caractérisée par un syndrome parkinsonien akinéto-rigide, une paralysie du regard verticale supranucléaire, une dysphagie et dysarthrie, ainsi que des troubles cognitifs.

La dystonie axiale avec hyperextension de la nuque accompagne une dystonie faciale, une difficulté à l’ouverture des yeux due à un blépharospasme associé à une apraxie à l’ouverture des yeux.

3- Atrophie multisystémique :

L’atrophie multisystémique est caractérisée par l’association d’un parkinsonisme à une atteinte végétative et à un syndrome cérébelleux.

Selon la prédominance de l’une de ces symptomatologies, elle est aussi connue sous les noms de dégénérescence striatonigrale (syndrome parkinsonien akinétorigide devenant doparésistant), de syndrome de Shy-Drager (atteinte végétative centrale), et d’atrophie olivo-ponto-cérébelleuse sporadique.

La dystonie se présente d’habitude sous forme d’un antérocollis ainsi qu’une dystonie des muscles frontaux.

Elle peut s’étendre à la région pharyngo-laryngée et amener, notamment lors du sommeil, à des spasmes laryngés potentiellement fatals.

4- Dégénérescence corticobasale :

La dégénérescence corticobasale est caractérisée par un syndrome parkinsonien fortement asymétrique, une dysfonction corticale focale, se manifestant surtout par une apraxie du membre atteint avec une dystonie pouvant s’associer à des myoclonies.

La dystonie s’installe d’habitude au niveau du bras atteint (92 %), réalisant une posture en adduction dans l’épaule et flexion du coude avec une main en griffe.

Chez 28 % des patients, il y a une dystonie dans la jambe et chez 4 % des patients dans les quatre membres.

5- Hemiatrophie-hémiparkinsonisme :

Ce tableau clinique se complète dans la trentaine par l’apparition d’un parkinsonisme, très lentement progressif et généralement dopasensible quasi unilatéral sur un hémicorps atrophique accompagné d’une atrophie cérébrale controlatérale d’origine périnatale.

Une dystonie est fréquemment associée.

6- Maladie de Hallervorden-Spatz :

Il s’agit d’une entité d’apparition sporadique ou d’hérédité autosomique récessive débutant dans l’enfance, caractérisée par une dystonie généralisée et une rigidité commençant au niveau des membres inférieurs avec déformation des pieds, associée à une atteinte tétrapyramidale et à une détérioration mentale associée à une rétinite pigmentaire et à une dégénération tapétorétinienne.

Les premiers symptômes apparaissent sous forme des troubles de l’équilibre et de la posture.

La dystonie peut apparaître dès le début, mais survient plus souvent progressivement.

Elle est habituellement généralisée mais peut être segmentaire ou focale.

Une forme adulte est exceptionnelle.

Le diagnostic se pose à l’imagerie cérébrale où l’IRM en T2 permet de voir au niveau pallidal une hyperintensité centrale entourée d’une hypo-intensité (image « d’oeil de tigre »).

En l’absence de traitement causal, l’évolution est fatale en une dizaine d’années.

Le tableau neuropathologique atteint le globus pallidus et la partie réticulée de la substance noire et consiste en une discoloration brun rouille due à l’accumulation de granules pigmentaires contenant du fer associés à des corps sphéroïdes (accumulation de glycoprotéines, de lipides et de mitochondries) et à un gonflement axonal diffus dans les structures cérébrales atteintes : particulièrement la substance noire, le pallidum et le noyau sous-thalamique .

7- Maladie de Machado-Joseph :

Cette atrophie spinocérébelleuse autosomique dominante (SCA3) est due à une répétition anormale du triplet CAG qui se trouve sur le bras long du chromosome 14q.

L’examen pathologique révèle une dégénérescence spinocérébelleuse avec une perte neuronale au niveau du noyau dentelé et de la substance noire.

Trois différents phénotypes existent avec :

– type I : début précoce et signes essentiellement pyramidaux-extrapyramidaux ;

– type II, le plus fréquent : début à l’âge adulte moyen, manifestations cérébelleuses et pyramidales ;

– type III : début tardif avec des signes cérébelleux et une amyotrophie distale.

La dystonie apparaît chez des sujets jeunes et concerne les membres ou la face dans la plupart des cas, elle est rarement généralisée contrairement aux cas d’hérédité homozygotes avec manifestation de la dystonie pendant l’enfance.

8- Atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne :

Il s’agit d’une maladie autosomique dominante entrant dans le diagnostic différentiel des chorées, la dystonie faisant rarement partie du tableau.

Elle est répartie en deux entités cliniques, l’une débutant après 20 ans, associe ataxie, choréoathétose et démence et l’autre, de début juvénile avant 20 ans, ajoute à ce tableau une épilepsie myoclonique progressive.

La mutation est localisée sur le chromosome 12p13.31, avec une expansion du trinucléotide CAG.

La pathologie démontre une dégénérescence des efférents cérébelleuse et du système pallidoluysien avec une perte neuronale au niveau du noyau dentelé, du noyau rouge, du globus pallidum et du noyau sous-thalamique.

B - DÉGÉNÉRESCENCE PALLIDALE PROGRESSIVE :

Il s’agit d’une maladie qui, selon l’examen pathologique, est répartie en quatre groupes différents :

– une atrophie pallidale pure ;

– une atrophie pallidoluysienne et deux formes étendues avec atteinte de la substance noire, du striatum ou du noyau dentelé ;

– ou avec atteinte du thalamus, du système pyramidal ou de la moelle.

Cliniquement, on observe une dystonie focale ou généralisée associée à un syndrome akinétorigide mais un cas avec une dystonie généralisée associé à une dysarthrie et une parésie du regard supranucléaire a été décrit.

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