4- Biopsie cérébrale :

La survenue chez un cancéreux d’une ou plusieurs lésions cérébrales expansives prenant le contraste n’est pas pathognomonique de MC.

En effet, le risque est de méconnaître une tumeur bénigne (par exemple un méningiome dont l’incidence est accrue lors de cancers du sein), un processus inflammatoire ou infectieux (toxoplasmose, aspergillome) associé au cancer.

Patchell a biopsié 59 patients cancéreux présentant un aspect de MC unique à la TDM.

Dans 11 %des cas, la biopsie n’a pas confirmé le diagnostic de MC.

Dans trois cas, il s’agissait d’une pathologie infectieuse ou inflammatoire.

Cairncross, en revoyant les autopsies de 138 patients qui avaient été irradiés pour des MC, a retrouvé un taux d’erreur de 35 %.

Dans notre expérience personnelle, 4 %des patients opérés d’un gliome avaient des antécédents de cancer qui auraient pu faire discuter le diagnostic de MC.

La biopsie cérébrale est donc indiquée, non seulement devant toute tumeur cérébrale survenant en l’absence de cancer primitif connu, mais aussi quand le cancer primitif est connu, en cas d’incertitude sur la nature de la lésion cérébrale.

En particulier, la possibilité d’un autre diagnostic que celui de MC doit être soigneusement envisagée quand le cancer primitif est contrôlé ou en rémission depuis plusieurs années, quand la lésion est unique ou s’il existe un contexte infectieux.

5- Bilan systémique à la recherche d’un primitif :

Quand la MC est révélatrice d’un cancer non connu, un bilan systémique s’impose.

Outre un examen clinique très complet, il comprend une radiographie de thorax complétée d’un scanner thoracique, d’une échographie ou d’un scanner abdominopelvien.

La négativité du bilan doit conduire à proposer sans tarder une biopsie cérébrale (ou une exérèse) à visée diagnostique.

Les tumeurs primitives de loin le plus fréquemment révélées par une MC sont les cancers bronchiques (60 à 90 %) suivis des cancers digestifs (8 à 10 %).

Les cancers du sein sont beaucoup plus rarement révélés par une MC et la place de la mammographie dans le bilan systématique reste discutée si la palpation des seins et la radiographie de thorax ne montre pas de localisations secondaires.

F - Traitement des métastases cérébrales :

1- But du traitement et facteurs pronostiques :

Le traitement des MC reste essentiellement palliatif.

Son but doit être si possible de prolonger la survie des malades mais surtout d’en préserver au mieux la qualité en améliorant tous les symptômes qui pourraient la compromettre.

Le pronostic vital des patients porteurs de MC est généralement sombre.

En l’absence de traitement, la médiane de survie (MS) est d’environ 1 mois.

Celle-ci est de l’ordre de 3 à 5 mois quand les patients sont traités de manière adéquate.

Cependant, la durée de survie varie en fonction des cancers (elle est plus longue en cas de MC de cancer du sein qu’en cas de cancer du poumon ou de mélanome) et du nombre de MC (les MC solitaires ont un meilleur pronostic).

Ces résultats, dans l’ensemble décevants, peuvent laisser penser que le traitement des MC est peu efficace et n’apporte pas de bénéfice significatif aux patients au regard de ses inconvénients.

Ces conclusions doivent être nuancées. En réalité, la durée de survie des patients reflète plus l’extension systémique du cancer que la sensibilité des MC aux traitements.

En effet, l’analyse des causes de décès a montré que la majorité des patients traités décèdent des complications extraneurologiques du cancer et non pas des conséquences directes des MC.

De plus, l’amélioration neurologique acquise suite au traitement propre des MCse maintient jusqu’au décès chez plus de la moitié des patients.

Enfin, le traitement des MC, évalué d’une part sur l’analyse objective des réponses au scanner et d’autre part sur une population privilégiée de patients ayant un cancer primitif contrôlé, a montré avoir une efficacité certes modeste mais tout à fait réelle. De rares cas anatomiques suggèrent qu’une stérilisation complète des lésions peut parfois être obtenue.

Ces observations soulignent l’intérêt du traitement des MC dont le but essentiel, il faut le rappeler, demeure l’amélioration de la qualité de vie des patients.

Ce traitement repose sur la corticothérapie, les antiépileptiques, la chirurgie, la radiothérapie conventionnelle, la radiothérapie focale et la chimiothérapie.

Les études prospectives réalisées ces 20 dernières années ont permis d’identifier des facteurs pronostiques qu’il est important de connaître pour interpréter correctement les résultats d’essais thérapeutiques :

– un âge inférieur à 60 ans ;

– un indice fonctionnel de Karnofsky supérieur à 70 % ;

– un long délai entre le diagnostic de MC et la découverte de MC (supérieur à 1 an) ;

– un cancer primitif en rémission ou contrôlé ;

– l’absence de localisations métastatiques extracrâniennes ;

– une MC unique ou des MC multiples (jusqu’à trois) ;

– la nature histologique de la tumeur.

2- Évaluation de l’efficacité du traitement :

Les différents critères évaluant l’efficacité des traitements sont difficiles à interpréter en raison de leur manque de spécificité et de leur imprécision.

Ils ne doivent pas être considérés isolément.

* Médiane de survie :

C’est l’indice classiquement utilisé, mais il reflète plutôt l’extension du cancer primitif.

En effet, la plupart des études s’accordent pour constater que les patients traités pour leurs MC meurent plus de leur maladie systémique que des conséquences directes des MC.

De plus, la MS ne rend pas compte de la qualité de survie qui reste le but essentiel du traitement.

* Évolution des manifestations neurologiques :

Elle peut être un indice trompeur. Outre leur subjectivité, il faut insister sur leur grande sensibilité aux corticoïdes qui rend l’évaluation des traitements associés difficile.

D’autre part, l’aggravation ou la réapparition des symptômes ne signifient pas toujours une progression ou une récidive tumorale.

Ils peuvent être par exemple la conséquence d’une encéphalopathie métabolique fréquente chez les cancéreux à un stade avancé, d’une complication vasculaire (endocardite thrombotique non bactérienne, coagulation intravasculaire disséminée), d’un processus infectieux cérébral favorisé par l’immunodépression (méningite, abcès cérébral, infection fongique ou autre infection opportuniste) ou de complications retardées de la radiothérapie ou de la chimiothérapie.

* Taux et durée de réponse objective :

Le taux de réponse évalué sur l’imagerie TDM ou IRM constitue le critère d’évaluation le plus objectif.

Mais ces examens peuvent aussi poser des problèmes d’interprétation (récidive ou radionécrose ? réponse aux traitements spécifiques ou diminution de la prise de contraste liée seulement à la corticothérapie ?).

En cas de résection chirurgicale, la première TDM postopératoire doit être pratiquée dans les 48 à 72 premières heures qui suivent l’intervention afin d’éviter les prises de contraste liées aux remaniements opératoires qui apparaissent secondairement.

Enfin, la durée de réponse au traitement ne peut s’apprécier que chez les patients dont l’évolution des lésions neurologiques prédomine sur celle du cancer systémique.

* Difficultés de l’analyse de la littérature :

– La quasi-totalité des études sont rétrospectives et leurs résultats peuvent être affectés par de nombreux biais.

– Les cancers primitifs sont presque toujours confondus, alors que la sensibilité desMCaux différents traitements varie en fonction de la nature du cancer primitif.

De plus, les patients reçoivent plusieurs traitements et il est alors très difficile de faire la part de leur efficacité respective.

– La cause du décès (neurologique ou systémique) est souvent inconnue alors que cette donnée est essentielle pour juger de l’efficacité du traitement spécifique des MC.

3- Glucocorticoïdes :

La dexaméthasone (Soludécadront) et la méthylprednisolone (Solu- Médrolt) sont les corticoïdes le plus fréquemment employés dans cette indication.

À dose équivalente, leur effet thérapeutique est similaire ; le premier aurait une faible activité minéralocorticoïde alors que le second aurait une moindre toxicité musculaire au long cours.

L’effet est souvent spectaculaire (en quelques heures ou plus souvent en quelques jours) avec une amélioration clinique dans plus de 70 %des cas.

Les corticoïdes semblent agir principalement en diminuant l’oedème vasogénique cérébral et n’ont pas d’effet oncolytique propre dans les tumeurs solides.

Cependant, leur effet n’est que transitoire et la MS est peu affectée quand la corticothérapie est utilisée seule (2 mois).

Néanmoins, elle permet d’allonger le délai de survie nécessaire à l’action des traitements spécifiques.

La dose employée en pratique courante est de 16 mg/j de dexaméthasone (ou 80 mg par jour de méthylprednisolone).

Cependant, une étude récente randomisée suggère qu’une dose quatre fois moindre (4 mg/j de dexaméthasone ou 20 mg de méthylprednisolone) aurait la même efficacité.

En cas de menace d’engagement, les corticoïdes doivent être augmentés (100 mg de dexaméthasone ou 500 mg de méthylprednisolone).

En raison de leurs effets secondaires à long terme (myopathie, diabète, hypercatabolisme), la corticothérapie doit être progressivement diminuée en fonction de l’amélioration clinique après la radiothérapie et la chirurgie.

4- Antiépileptiques :

Dans 6 à 29 % des cas, une crise d’épilepsie est inaugurale de MC.

Environ 10 % de patients supplémentaires présentent une crise d’épilepsie dans l’évolution de la maladie.

Les antiépileptiques doivent être prescrits systématiquement chez les patients qui ont présenté une ou des crises d’épilepsie de manière inaugurale ou au cours de l’évolution de la maladie.

Le traitement est également recommandé au décours d’une résection tumorale, mais il ne doit pas être maintenu de manière prolongée si les patients n’ont jamais présenté de crise.

Il n’a en effet jamais été démontré que les patients non traités développaient par la suite plus de crises que ceux qui étaient traités préventivement.

Il existe cependant un cas particulier important, qui est celui des MC de mélanomes qui provoquent deux fois plus de crises que les autresMCet surviennent chez un malade sur deux.

Dans une étude consacrée aux MC de mélanomes, Hagen a montré que la prescription systématique d’antiépileptiques réduisait d’un facteur 2 ce risque de crises ultérieures.

Le caractère très épileptogène des MC de mélanome est lié à leur localisation préférentielle dans la substance grise.

Les crises pourraient aussi traduire des saignements intratumoraux.

Les antiépileptiques sont susceptibles d’entraîner certains effets secondaires qui peuvent altérer la qualité de vie des patients.

Le valproate de sodium est fréquemment responsable de tremblements d’attitude gênants et parfois d’encéphalopathies réversibles à l’arrêt du traitement.

Le phénobarbital entraîne un syndrome épaule-main (algodystrophie) chez plus de 10 % des patients atteints de tumeur cérébrale.

L’association de la diphénylhydantoïne ou de la carbamazépine à une radiothérapie cérébrale semble augmenter le risque de réaction cutanée dans le territoire irradié, qui peut évoluer jusqu’à un syndrome de Stevens-Johnson parfois mortel.

De plus, les antiépileptiques diminuent la biodisponibilité des corticoïdes et peuvent affecter, notamment par leur effet inducteur enzymatique, le métabolisme des chimiothérapies.

5- Chirurgie :

L’exérèse chirurgicale présente plusieurs avantages : outre le fait qu’elle permet un diagnostic histologique, elle a un effet décompressif immédiat en réduisant la masse tumorale et l’oedème cérébral qui l’accompagne et facilite ainsi l’action de la radiothérapie ; enfin, elle peut induire des rémissions prolongées, voire des guérisons.

La meilleure indication de la chirurgie est constituée par les MC uniques et accessibles (c’est-à-dire n’intéressant pas une zone fonctionnelle majeure du cerveau dont l’exérèse mettrait gravement en danger le pronostic fonctionnel et vital) d’un cancer primitif en rémission complète ou contrôlé, chez un patient en bon état général. Moins de 20 %des patients porteurs de MC sont ainsi éligibles avec ces critères pour une exérèse chirurgicale.

Dans ce groupe de patients sélectionnés, le bénéfice de la chirurgie a pu être clairement démontré dans deux études randomisées, puisque la MS est de 10 mois après l’association chirurgie-radiothérapie contre 4 à 6 mois quand le traitement consiste en une radiothérapie seule.

Le bénéfice de l’association chirurgie-radiothérapie sur la radiothérapie seule est également observé sur le taux de rechute (52 % versus 20 %), le délai de récidive (10 mois versus 4 mois) et surtout sur la qualité de vie par une prolongation de la durée d’amélioration ou de préservation des fonctions neurologiques.

Le taux de survivants à long terme (plus de 2 ans) est de 15 %.

Une troisième étude randomisée plus récente n’a pas retrouvé de différence de survie entre les deux modalités thérapeutiques.

Mais ces derniers résultats s’expliquent probablement par le fait que les patients étudiés présentaient une fréquence plus importante de métastases extracrâniennes ayant pu masquer le bénéfice de la chirurgie.

La mortalité opératoire s’est nettement améliorée ces dernières années et se situe actuellement autour de 5 %.

Les indications de la chirurgie des MC se sont également élargies et la chirurgie peut être aujourd’hui envisagée dans certaines conditions particulières :

– les MC multiples, si elles sont chirurgicalement accessibles et si le risque fonctionnel induit par la chirurgie n’est pas trop élevé, ne constituent plus une contre-indication ; le geste chirurgical peut se faire de manière simultanée ou successive sur deux, voire trois localisations ; une étude rétrospective récente a montré, chez des patients sélectionnés, que l’exérèse de plusieurs MC(deux ou trois) permettait d’obtenir uneMSde 14 mois sans différence en termes de survie, ni en termes de morbidité opératoire avec des patients comparables opérés de MC uniques ;

– en présence d’un cancer primitif évolutif si celui-ci a des chances de pouvoir être contrôlé parallèlement au traitement des MC ; des survies prolongées ont ainsi été obtenues chez des patients qui ont été opérés contemporainement d’une MC unique et d’un cancer primitif pulmonaire non à petites cellules révélé à cette occasion (MS : 18 mois) et chez des patients souffrant de cancers du poumon à des stades plus avancés, qui ont bénéficié d’une exérèse chirurgicale de leur MC associée à une radiothérapie thoracique et une polychimiothérapie (12 à 26 mois) ;

– en présence d’une dissémination systémique du cancer primitif, l’intervention sur une MC est parfois justifiée, quand elle peut améliorer la qualité de vie des patients dont le pronostic vital et fonctionnel est avant tout compromis par l’évolutivité de la lésion cérébrale ; on peut ainsi envisager une intervention chirurgicale « de confort » sur une lésion volumineuse responsable d’un déficit neurologique ; en pratique, l’indication chirurgicale, si elle est possible, peut être retenue quand les localisations métastatiques extracérébrales ne sont pas immédiatement menaçantes et laissent espérer une survie supérieure à 3 ou 4 mois, c’est-à-dire la durée de rémission neurologique que l’on obtient généralement après une radiothérapie seule.

6- Radiothérapie :

La radiothérapie externe conventionnelle reste le traitement de choix des MC.

Elle reste souvent le seul recours thérapeutique, en présence de MC multiples ou en cas de MC unique quand l’extension systémique du cancer ou le siège de la lésion contre-indique la chirurgie.

Son rôle est essentiellement palliatif.

Elle peut néanmoins parfois être curative.

Les nouvelles techniques de radiothérapie focale se sont particulièrement développées ces dernières années, bénéficiant notamment des progrès considérables de l’imagerie médicale.

La radiochirurgie et la curiethérapie (radiothérapie interstitielle) ont pour principal avantage d’irradier, en condition stéréotaxique, localement et très précisément le volume de la tumeur en respectant le reste de l’encéphale.

Elles peuvent être utilisées seules ou éventuellement s’associer à la radiothérapie conventionnelle.

* Radiothérapie conventionnelle :

+ Méthode :

La radiothérapie est le plus souvent réalisée avec un accélérateur linéaire produisant des photons de 5 à 10 MV.

Le champ d’irradiation englobe généralement l’ensemble de l’encéphale même dans le cas d’une MC apparemment unique, afin de détruire d’éventuelles autres localisations métastatiques microscopiques non détectables au scanner ou à l’IRM.

Les doses le plus fréquemment utilisées se situent entre 30 et 40 Gy par fraction quotidienne de 2 ou 3 Gy.

Des comparaisons randomisées conduites par le RTOG (États-Unis) de différents protocoles allant de 20 Gy en 1 semaine (cinq fractions) à 40 Gy ou 50 Gy délivrés en 4 semaines (20 fractions) n’ont montré aucun effet supérieur en termes de survie de l’un quelconque de ces schémas thérapeutiques, y compris sur un sous-groupe de patients au pronostic plus favorable.

L’adjonction à la radiothérapie de l’encéphale in toto d’un complément d’irradiation sur le lit tumoral (boost) ne semble pas modifier non plus la survie.

Cependant, si on s’intéresse plus spécifiquement à la réponse locale, une étude rétrospective suggère qu’une dose de 40 à 60 Gy est plus efficace qu’une dose de 30 Gy.

Certaines équipes ont conseillé de concentrer le traitement pour raccourcir sa durée (10 Gy en une fraction ou 15 Gy en deux fractions sur 3 jours) et limiter ainsi les contraintes imposées aux malades.

Cependant, ces protocoles ne sont plus recommandés car ils sont associés à une forte morbidité précoce.

Le protocole optimal reste donc toujours discuté.

Si l’extension systémique ou locale du cancer laisse présager une issue fatale à moins de 6 mois, nous conseillons une dose de 30 Gy en dix fractions sur 2 semaines.

Quand la survie prévisible est supérieure à 1 an et en particulier après exérèse chirurgicale, nous préconisons une technique conventionnelle, plus étalée dans le temps, délivrant une dose de 45 Gy par fraction de 1,8 Gy en 5 semaines afin de réduire le risque de démence radique tardive qui s’observe chez 10 à 20 % des survivants à long terme.

Une dose par fraction supérieure à 2 Gy augmente en effet le risque de survenue ultérieure d’une leucoencéphalopathie radique tardive.

Une corticothérapie est systématiquement associée pendant la radiothérapie.

La radiothérapie cérébrale prophylactique, utilisée principalement dans les carcinomes anaplasiques à petites cellules, est discutée plus loin. ·

+ Résultats :

La radiothérapie conventionnelle reste le traitement de choix des MC.

Elle reste souvent le seul recours thérapeutique, en présence de MC multiples ou en cas de MC unique quand l’extension systémique du cancer ou le siège de la lésion contre-indique la chirurgie ou quand le volume tumoral est trop important pour une radiochirurgie.

Son rôle est essentiellement palliatif.

Elle peut néanmoins parfois être curative.

Cairncross rapporte 3 % de stérilisation complète après avoir revu les examens neuropathologiques post mortem d’une série de 187 patients traités pour MC par radiothérapie.

La réponse doit s’apprécier environ 6 à 8 semaines après le début du traitement.

Les réponses au traitement varient en fonction de la nature histologique des tumeurs traitées.

La taille de la tumeur semble également influencer la réponse.

Les MC des tumeurs germinales et à un moindre degré les MC de cancers pulmonaires anaplasiques à petites cellules et du cancer du sein sont les plus radiosensibles alors que les MC de mélanome, de cancer du côlon ou du rein sont considérées comme particulièrement radiorésistantes.

Les cancers du poumon non à petites cellules qui représentent la première cause de MC répondent généralement favorablement à la radiothérapie.

Globalement, entre 60 et 80 %des patients s’améliorent cliniquement et une réponse radiologique est observée dans 50 % des cas après la radiothérapie conventionnelle.

Cependant, la durée de l’amélioration n’est en moyenne que de 3 mois et laMSse situe entre 3 et 6 mois.

Seuls 10 à 20 % des malades sont encore vivants à 1 an.

Mais comme nous l’avons signalé précédemment, la MS n’est pas un bon indice d’évaluation du traitement en raison de la fréquence des décès de cause systémique.

Les décès directement attribuables aux MC ou mixtes (neurologiques et systémiques) représenteraient un tiers des cas.

La majorité des patients améliorés neurologiquement par le traitement conservent ce bénéfice jusqu’au décès, dû à la maladie systémique extracrânienne.

Les tentatives pour améliorer les résultats de la radiothérapie externe par l’utilisation de radiosensibilisants (lonidamine, métrodinazole, mizonidazole) n’ont pas montré à ce jour d’avantage significatif par rapport à la radiothérapie conventionnelle dans les études randomisées.

Une étude randomisée est actuellement conduite par le RTOG pour comparer un protocole accéléré et hyperfractionné (54 Gy délivrés par fractions biquotidiennes de 1,6 Gy) au protocole standard (30 Gy en dix fractions).

Un problème particulier et celui de l’intérêt d’une radiothérapie de l’encéphale in toto après l’exérèse d’une MC.

La question reste très discutée, d’autant que la radiothérapie expose à des complications cognitives tardives.

La plupart des études rétrospectives suggèrent qu’il existe, tous cancers confondus, un avantage de l’association chirurgie-radiothérapie sur la chirurgie seule.

Cette observation est confortée par une étude de phase III récente qui observe une réduction d’un facteur 3 du risque de rechute intracérébral et de mort de cause neurologique dans le groupe ayant eu une radiothérapie postopératoire par rapport au groupe traité par chirurgie seule (Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al.

JAMA 1998 ; 280 : 1485-1489).

Dans les MC spécifiques de cancers, Hagen retrouve un bénéfice de la radiothérapie postopératoire dans les mélanomes, alors que Armstrong n’en observe pas dans les cancers du poumon non à petites cellules.

* Radiochirurgie :

+ Méthode et indication :

Cette technique de radiothérapie permet de délivrer de manière extrêmement précise une irradiation focale à haute dose dans un volume tumoral sphérique, dont le diamètre ne dépasse pas 3 cm, tout en préservant le tissu périphérique.

Les MC sont de bonnes candidates dans la mesure où ces tumeurs sont souvent bien circonscrites et de petite taille.

Différents systèmes ont été imaginés pour réaliser cette irradiation avec une précision de l’ordre du millimètre.

Le Gamma Knife Unit conçu par Leksell est un corps sphérique creux contenant 201 sources de cobalt 60 collimatées individuellement vers l’isocentre.

Une collimation secondaire est faite par un casque d’acier amovible percé de 201 trous dont les axes convergent aussi vers l’isocentre.

La tête du patient est placée de telle sorte que le centre de la lésion à traiter coïncide avec l’isocentre du casque.

La seconde technique de radiochirurgie est la « radiothérapie pendulaire par minifaisceaux de rayons X de haute énergie en condition stéréotaxique ».

Cette technique a l’avantage par rapport au Gamma Knife d’utiliser un accélérateur linéaire, de coût plus faible et de plus utilisable pour les techniques courantes de radiothérapie.

Quelle que soit la technique utilisée, la dose est délivrée à la cible par l’intersection des multiples minifaisceaux d’irradiation convergeant en son centre, évitant les chevauchement de faisceaux.

On aboutit à une irradiation avec un gradient très important, homogène au sein du volume cible, alors que la dose distribuée à l’extérieur de celui-ci est négligeable. Le traitement se délivre en une seule fraction de 10 à 30 Gy en moyenne.

Il s’agit donc d’une technique peu contraignante pour les malades, qui peut se faire en ambulatoire et qui a l’avantage de pouvoir éventuellement se combiner aux autres traitements et en particulier à la radiothérapie conventionnelle.

La technique est applicable à des MC inopérables (soit en raison de leur localisation, soit du fait de l’état général des patients), aux MC multiples de petite taille (jusqu’à quatre pour la plupart des auteurs), enfin aux MC récidivant après chirurgie ou radiothérapie externe conventionnelle.

+ Résultats :

L’analyse des résultats est rendue difficile par l’hétérogénéité des séries qui comportent souvent au sein de la même étude des MC uniques et des MC multiples, traitées en première intention ou à la rechute, en association ou non avec une radiothérapie conventionnelle de l’encéphale in toto.

De plus, en raison de la sélection des patients traités, il est difficile de comparer objectivement les résultats obtenus avec ceux des autres traitements.

Les premiers résultats sont cependant très encourageants.

La radiochirurgie permet d’obtenir une réponse dans plus de 80 % des cas, le taux de contrôle local à 1 an est supérieur à 70 % dans la plupart des séries et la MS est d’environ 12 mois.

La MS est comparable à celle obtenue pour les patients traités par chirurgie et radiothérapie conventionnelle.

Les décès neurologiques représentent environ 30 %des cas et sont dus le plus souvent à l’apparition de nouvelles MC.

Il ne semble pas exister de différence en termes de survie entre les patients traités pour une ou pour deux MC, en revanche les patients traités pour trois MC ou plus ont une survie plus courte mais qui demeure toutefois comparable à celle rapportée après radiothérapie de l’encéphale in toto.

De manière paradoxale, les MC de cancers connus pour être les plus radiorésistants (comme les adénocarcinomes rénaux ou les mélanomes) sont les plus sensibles à la radiochirurgie.

Cette observation surprenante reste encore inexpliquée. Une forte dose unique pourrait permettre de contourner la radiorésistance intrinsèque de ces tumeurs.

Le traitement est dans la très grande majorité des cas bien toléré et les radionécroses et/ou oedèmes symptomatiques, souvent contrôlables par une corticothérapie, ne sont rapportés que dans5à15%des cas.

Si l’efficacité de la radiochirurgie est démontrée tant en termes de régression tumorale que de qualité de vie des patients, sa place dans la stratégie thérapeutique des MC reste à déterminer.

Son intérêt apparaît clairement pour les MC récidivant après traitement conventionnel.

En revanche, dans le traitement de première intention, on ne sait pas actuellement s’il faut préférer la radiochirurgie à la chirurgie devant une MC unique de petite taille et en principe opérable.

Des études randomisées sont actuellement conduites pour tenter de répondre à cette question. Des études complémentaires devraient également permettre de mieux préciser les protocoles d’irradiation.

La dose optimale à délivrer reste discutée ; deux études récentes recommandent d’utiliser une dose supérieure à 18Gy pour augmenter la durée du contrôle local.

Une autre question controversée est celle de l’intérêt ou non de l’association d’une irradiation de l’encéphale in toto à la radiochirurgie dans le traitement initial des MC.

Certains auteurs ont observé que l’association des deux traitements permettait d’améliorer le contrôle local, mais ce choix thérapeutique est contesté par d’autres qui n’envisagent la radiothérapie cérébrale in toto que lors des rechutes afin de réduire le risque de leucoencéphalopathie tardive radio-induite.

* Curiethérapie :

+ Méthode et indication :

Elle consiste à implanter, après un repérage stéréotaxique et une dosimétrie prévisionnelle, une ou plusieurs sources radioactives (habituellement des grains d’iode 125 ou des fils d’iridium 192) dans la tumeur par l’intermédiaire de cathéters.

Leur mise en place se fait par voie externe sous anesthésie locale et contrôle scanographique.

Les sources radioactives sont retirées une fois que la dose souhaitée a été délivrée (généralement après 4 à 6 jours durant lesquels le patient doit rester hospitalisé).

Les doses utilisées varient de 30 à 120 Gy avec un débit de dose voisin de 10 Gy par jour.

Cette technique permet de délivrer électivement au site tumoral une irradiation à forte dose en respectant le reste de l’encéphale.

Elle peut s’associer à une radiothérapie externe conventionnelle et créer ainsi un surdosage local (boost).

Le principal effet secondaire est la survenue d’une radionécrose focale, source d’un oedème cérébral qui nécessite malgré la corticothérapie une résection dans près d’un cas sur deux.

La curiethérapie reste d’utilisation marginale dans les MC car elle se limite en principe aux MC uniques, supratentorielles, chirurgicalement accessibles (superficielles), de taille inférieure à 6 cm.

+ Résultats :

Les meilleurs résultats ont été rapportés par Ostertag qui a traité 93 patients en utilisant de l’iode 125 (60 Gy).

La médiane de survie fut respectivement de 17 mois dans le groupe traité en première intention en association à une irradiation de l’encéphale in toto, de 15 mois dans le groupe de patients traités par curiethérapie seule et de 6 mois dans les récidives.

L’utilisation de la curiethérapie dans les MC reste encore en phase expérimentale et ne devrait être proposée en première intention que dans le cadre d’essais contrôlés randomisés.

* Chimiothérapie :

La chimiothérapie a longtemps été considérée à tort comme inutile dans le traitement des MC.

Elle présente pourtant l’avantage de pouvoir agir à la fois sur les MC et sur les autres localisations systémiques.

Le problème majeur auquel est confronté la chimiothérapie est le franchissement de la barrière hématocérébrale qui ne permet en théorie que le passage des petites molécules et des produits liposolubles.

L’obstacle que constitue la barrière hématocérébrale est réel pour les MC de petite taille qui n’ont pas encore induit une abondante néovascularisation.

Pour les MC les plus volumineuses, la barrière hématotumorale est largement ouverte, comme en témoigne la diffusion du produit de contraste à la TDM ou à l’IRM, et les études pharmacocinétiques ont montré que les agents même hydrosolubles (comme le méthotrexate (MTX), le 5-fluorouracil, la bléomycine, le cisplatine, le cyclophosphamide) pouvaient accéder au site tumoral en quantité suffisante pour avoir un effet cytotoxique.

Cependant, il n’est pas établi que des concentrations adéquates d’agents cytotoxiques hydrosolubles puissent atteindre le « cerveau entourant la tumeur » (BAT ou brain around the tumor) qui est partiellement infiltré par les cellules tumorales, mais qui conserve en grande partie ses propriétés de barrière.

La chimiothérapie a été le plus souvent utilisée comme traitement adjuvant de la radiothérapie et son efficacité est donc difficile à évaluer.

De plus, les protocoles utilisés varient d’une étude à l’autre et parfois au sein d’une même étude.

À ce jour, une seule étude randomisée de phase III a comparé l’efficacité de la radiothérapie seule à la combinaison radiothérapiechimiothérapie (à base de nitroso-urées).

L’étude s’intéressait spécifiquement auxMCd’origine pulmonaire et montrait une plus grande efficacité en termes de réponse tumorale de l’association radiothérapie-chimiothérapie comparée à la radiothérapie seule (74 % contre 36 %) mais sans bénéfice en termes de survie.

Une méta-analyse consacrée au traitement des MC des cancers de l’ovaire suggère également un avantage significatif de l’association radiothérapie-chimiothérapie (à base de platine) sur la radiothérapie seule (MS : 7 mois versus 3 mois).

Par ailleurs, d’autres études ont évalué l’efficacité de la chimiothérapie utilisée en première intention (néoadjuvante) dans les MC et montré que celles-ci pouvaient être chimiosensibles.

Des réponses intéressantes avec des protocoles chimiothérapiques variés ont été obtenues dans le traitement initial des MC de choriocarcinomes (70 %), de cancers du poumon anaplasiques à petites cellules (70 %), de cancers du sein (50 %), mais aussi dans les cancers du poumon non à petites cellules (30 %) ou dans les MC de mélanome malin (30 %).

Certains auteurs recommandent d’utiliser la chimiothérapie en première ligne de traitement dans les MC des cancers les plus chimiosensibles comme les choriocarcinomes, les cancers pulmonaires anaplasiques à petites cellules et les cancers du sein.

Lors des récidives, les chimiothérapies prescrites en deuxième ligne ont montré qu’elles pouvaient encore produire des réponses dans 30 à 40 % des MC de cancer du sein et du poumon.

La place de la chimiothérapie dans la stratégie thérapeutique des MC mérite ainsi d’être réévaluée.

* Stratégies thérapeutiques :

La présence de signes d’HIC et d’engagement cérébral nécessite un traitement d’urgence comprenant des corticoïdes à forte dose, des agents osmotiques, voire une hyperventilation.

La radiothérapie immédiate est déconseillée car elle risquerait d’aggraver l’oedème cérébral et la chirurgie en urgence n’est indiquée qu’en cas d’HIC secondaire à une hydrocéphalie pour un drainage ventriculaire.

En dehors de cette situation particulière, le choix du traitement repose sur l’analyse de trois paramètres :

– lanature du cancer primitif : elle conditionne en grande partie la sensibilité aux traitements ; ainsi, les MC de choriocarcinome peuvent être guéries par la seule chimiothérapie, alors qu’une MC d’un adénocarcinome rénal ou du côlon est le plus souvent radio- et chimiorésistante ;

– lebilan neurologique : l’état fonctionnel du patient en début de traitement est un facteur pronostique important aussi bien pour la durée que pour la qualité de vie ; l’analyse du scanner et/ou de l’IRM précise le nombre, la taille et le siège des MC et permet d’apprécier l’opérabilité des lésions ainsi que l’indication à une éventuelle radiochirurgie ; l’IRM avec injection de gadolinium doit être systématique lorsqu’une exérèse chirurgicale est envisagée sur uneMCunique ; en effet, elle permet dans 10 à 20 %des cas de détecter d’autres localisations passées inaperçues au scanner ;

– lebilan systémique : il doit apprécier si la tumeur initiale est en rémission ou non, rechercher une dissémination métastatique systémique (hépatique, pulmonaire, osseuse) et évaluer les possibilités de contrôler l’éventuelle extension extraneurologique de la tumeur primitive ; ce bilan doit permettre de prévoir l’espérance et la qualité de vie du patient si les MC sont traitées de manière adéquate et guider le choix thérapeutique ; l’âge et l’état général du patient doivent être également pris en compte.

Ainsi, rarement il est vrai, le clinicien est amené à ne pas traiter des MC lorsqu’elles surviennent chez un patient souffrant de douleurs très sévères et rebelles liées à l’extension systémique d’un cancer échappant à tout contrôle thérapeutique.

Les troubles de la vigilance qu’entraîne rapidement l’évolution spontanée des MC doivent être respectés.

Dans les autres cas, le traitement desMCdoit être entrepris.

+ Le cancer primitif est en rémission complète ou introuvable :

Un traitement radical doit être tenté.

Lorsque la MC est unique (ou MC inférieures à trois) et chirurgicalement accessible(s), une exérèse chirurgicale doit être proposée.

La place de la radiochirurgie, qui s’adresse aux MC de petite taille (diamètre inférieur à 3 cm), n’est pas encore bien définie.

Des études randomisées sont actuellement en cours pour savoir si la radiochirurgie peut avantageusement remplacer la chirurgie dans les MC uniques.

Dans l’état actuel des connaissances, les meilleures indications de la radiochirurgie sont les MC uniques inopérables ou multiples (moins de quatre lésions).

Dans certains cas, la radiochirurgie et la chirurgie peuvent s’associer chez un même patient présentant des MC multiples.

En l’absence d’étude randomisée prospective, il n’est pas encore clairement établi qu’une radiothérapie encéphalique soit nécessaire après l’exérèse complète d’une MC ; néanmoins, plusieurs études rétrospectives suggèrent que la radiothérapie postopératoire diminue et retarde les récidives.

L’indication d’une radiothérapie encéphalique en complément d’une radiochirurgie est également controversée.

Quand les conditions d’une exérèse chirurgicale ou d’une radiochirurgie ne sont pas réunies, une radiothérapie éventuellement associée à une chimiothérapie, en fonction du cancer primitif, est proposée.

+ Le cancer primitif présente une dissémination systémique :

Si le patient présente une ou des MC (moins de quatre) de petite taille, la radiochirurgie constitue le traitement de choix en raison de son efficacité et surtout de son caractère peu contraignant pour des patients souvent en mauvais état général.

Si la (ou les) MC ne relève(nt) pas de la radiochirurgie mais est (sont) susceptible(s) d’être retirées chirurgicalement, l’indication opératoire dépend, au vu du bilan systémique, de l’espérance de vie et de la qualité de vie que peut attendre le patient après l’intervention.

Si l’on considère que le geste chirurgical s’avérera efficace, mais que le patient ne conservera que 2 ou 3 mois de vie de mauvaise qualité, en raison de l’évolutivité de la dissémination systémique du cancer, il vaut mieux ne pas opérer et proposer une radiothérapie.

Une chirurgie n’est envisagée que si le patient peut espérer une durée de vie de bonne qualité supérieure à 3 ou 4 mois (faible évolutivité et/ou bon contrôle médical du cancer).

Si la (ou les) MC ne peuvent bénéficier ni d’une radiochirurgie, ni d’une chirurgie, le choix est relativement simple et le traitement comporte une radiothérapie conventionnelle éventuellement associée à une chimiothérapie.

* Traitement des récidives :

Plusieurs possibilités thérapeutiques sont à discuter devant une récidive de MC opérée.

Leurs indications ne sont pas encore bien définies.

+ Réintervention chirurgicale :

Environ la moitié des patients qui ont subi une exérèse de leur MC vont récidiver.

Les rechutes se font au site initial dans un tiers ou deux tiers des cas selon les séries.

En moyenne, 30 % des MC en rechute sont susceptibles d’être réopérées.

La réintervention est une mesure efficace entraînant une amélioration neurologique dans plus des deux tiers des cas, qui persiste en moyenne 6 mois.

La MS est de 9 à 10mois après la réintervention et un patient sur quatre est encore vivant à 1 an.

Sur ces patients sélectionnés, les résultats sont donc comparables à ceux de la première intervention.

+ Radiochirurgie :

Quand elle est réalisable (MC de petite taille), la radiochirurgie constitue le traitement de choix des rechutes locales ou à distance.

Le taux de réponse de la radiochirurgie dans les récidives est similaire à celui obtenu pour les MC traitées en première intention et avoisine les 80 %, mais la probabilité de rechute serait plus grande.

La MS varie selon les séries de 6 à 11 mois.

+ Réirradiation cérébrale :

Elle peut être proposée (éventuellement associée à une chimiothérapie) quand une nouvelle chirurgie ou une radiochirurgie est exclue.

Peu d’études se sont intéressées à la réirradiation cérébrale dans les MC.

Les protocoles proposés varient d’une dose unique de 10 Gy à une dose de 20 à 25 Gy délivrée par fraction quotidienne de 2 ou 3 Gy.

Le taux d’amélioration neurologique varie selon les études de 25 % à plus de 50 % et une MS à partir de la seconde irradiation allant de 2 à 5 mois.

La réponse persiste environ 2,5 mois.

Le traitement serait relativement bien toléré sur le plan neurologique.

La réirradiation ne serait profitable qu’aux patients en bon état général, ayant bien répondu et de manière prolongée (plus de 4 mois) à la radiothérapie initiale.

+ Chimiothérapie :

Les traitements antérieurs ne semblent pas affecter la réponse des MC à la chimiothérapie.

Dans l’étude de Rosner consacrée aux MC de cancers du sein, la majorité des patients sur lesquels la radiothérapie avait échoué ont répondu à une chimiothérapie.

D’autre part, un tiers des patients qui ont récidivé après un premier protocole de chimiothérapie ont répondu favorablement à une chimiothérapie de seconde ligne.

Des résultats similaires ont été observés dans les MC des cancers du poumon anaplasiques à petites cellules.

* Traitements spécifiques des MC :

+ MC des cancers pulmonaires :

Les MC des cancers du poumon sont de très mauvais pronostic dans l’ensemble.

Les MC répondent à la radiothérapie dans environ deux tiers des cas mais la survie varie entre 3 et 6 mois dans les principales études.

Les MC uniques et accessibles (à l’exception des carcinomes anaplasiques à petites cellules) doivent être opérées.

Les études rétrospectives de Mandell et Patchell portant spécifiquement sur les MC de cancers bronchopulmonaires mettent en évidence une MS significativement plus élevée chez les patients traités par la chirurgie associée à la radiothérapie que chez les patients traités par radiothérapie seule (19 contre 9 mois).

L’intérêt d’une radiothérapie après l’exérèse d’une MC unique demeure en revanche plus discuté.

Lorsque les MC sont présentes lors du diagnostic, le traitement concomitant du cancer pulmonaire (par chirurgie ou radiothérapie éventuellement associée à une polychimiothérapie) permet de prolonger la survie de manière significative, parfois de plusieurs années.

Plusieurs protocoles de chimiothérapie prescrits en première intention ont donné des résultats encourageants.

Les MC de carcinomes anaplasiques à petites cellules sont particulièrement radiosensibles (74 % de réponses objectives) et chimiosensibles avec un taux de réponse de 76 % au diagnostic et de 43 % à la rechute dans une revue de la littérature récente.

Certains auteurs recommandent d’utiliser une chimiothérapie (épipodophyllotoxine, sels de platine) en première intention dans les carcinomes anaplasiques à petites cellules.

Malgré cette sensibilité aux traitements médicaux, le pronostic reste sombre et la MS se situe autour de 8 mois.

+ MC du cancer du sein :

Les MC se manifestent cliniquement dans l’évolution de 10 % des patients atteints de cancer du sein généralement à un stade avancé (stade IV).

Elles constituent exceptionnellement la seule localisation métastatique du cancer.

Si la ou lesMCsont extirpables, il est conseillé de les opérer et de réaliser une radiothérapie postopératoire.

Dans les cas où la chirurgie n’est pas indiquée, on propose une radiothérapie.

Les MC d’origine mammaire répondent à la radiothérapie dans 50 à 70 % des cas et la MS varie de 3 à 6 mois après l’irradiation. Les MC apparaissent également chimiosensibles.

La chimiothérapie a été utilisée en première intention dans plusieurs études avec un taux de réponse supérieur à 50 % et une MS variant entre 5,5 à 14 mois.

Dans la série de Rosner, un tiers des patients qui avaient récidivé ont encore répondu à une chimiothérapie de seconde ligne.

La place de la chimiothérapie dans le traitement des MC des cancers du sein mérite d’être mieux évaluée.

Il faut également signaler quelques observations de rémission ou de stabilisation prolongée (plusieurs années) de MC de cancer du sein traitées par hormonothérapie (tamoxifène ou mégestrol acétate).

+ MC de mélanome :

Des MC sont retrouvées à l’autopsie chez 75 %des patients ayant présenté un mélanome.

Le décès des malades leur est directement imputable dans la majorité des cas.

Les MC de mélanome sont peu radiosensibles et ne répondent à la radiothérapie que dans un tiers des cas.

La MS est en moyenne de 3 mois après la radiothérapie.

La MS d’un patient opéré d’une MC unique est en moyenne de 9 mois.

Cependant, des survies très prolongées sont possibles quand l’exérèse a été complète et qu’il s’agit de la seule localisation métastatique apparente du mélanome.

Comme les MC de mélanome sont souvent la cause du décès, certains auteurs préconisent d’emblée une attitude thérapeutique vigoureuse avec exérèse chirurgicale si elle est réalisable, y compris chez des patients ayant des MC multiples ou une dissémination extracrânienne.

La radiothérapie postopératoire est controversée.

Elle ne semble pas modifier la survie mais retarderait la récidive locale et diminuerait de 85 % à 24 %les décès de cause neurologique selon l’étude de Hagen, qui recommande d’associer la radiothérapie à la chirurgie.

Comme nous l’avons précisé plus haut, la radiochirurgie donne des résultats très prometteurs dans les MC de petite taille avec un taux de réponse d’environ 80 % au moins équivalent à celui des MC d’autres cancers réputés être plus radiosensibles.

La fotémustine semble être une chimiothérapie intéressante dans les MC de mélanome puisqu’une étude l’utilisant en première intention a donné des résultats comparables à ceux de la radiothérapie conventionnelle seule avec un taux de réponse de 28 % et une MS de 6,5 mois.

Compte tenu du caractère particulièrement épileptogène des MC de mélanome, un traitement antiépileptique préventif systématique est recommandé.

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