Histopathologie du mélanome :

Au stade de tumeur primitive, le diagnostic de malignité repose sur l’examen histopathologique.

L’histopathologiste doit avoir à sa disposition des renseignements cliniques précis sur l’âge du malade, le sexe, le site de la lésion, l’aspect et les dimensions de la tumeur, son ancienneté et ses modalités de progression.

La qualité du compte rendu dépend en partie de la qualité des informations fournies à l’histopathologiste.

A - CONDITIONS TECHNIQUES DE L’EXAMEN :

Pour obtenir ces informations, il faut réaliser une exérèse de la totalité de la lésion suspecte et la soumettre à un examen histopathologique conventionnel.

La simple biopsie partielle ne peut être réalisée qu’exceptionnellement si la lésion est de grande taille et que l’excision représente un acte chirurgical majeur.

Dans ce cas, elle sera faite sur la partie de la tumeur jugée cliniquement comme la plus caractéristique ou la plus épaisse.

Ce geste n’influence pas défavorablement le pronostic si l’acte thérapeutique est fait rapidement.

Les marges d’exérèse de la pièce opératoire doivent être marquées à l’encre, de préférence avant la fixation.

La pièce est ensuite sectionnée en tranches verticales avec des plans de coupe de 2 mm.

Cette façon de débiter permet d’avoir les informations les plus pertinentes sur la tumeur.

B - COMPTE RENDU HISTOLOGIQUE :

Il doit préciser six critères jugés indispensables :

– le diagnostic de la nature mélanocytaire et de la malignité ;

– l’épaisseur maximale en millimètres selon la méthode de Breslow ;

– l’état des marges d’exérèse ;

– le niveau d’invasion (niveau de Clark) ;

– l’existence ou non d’une régression ;

– l’existence ou non d’une ulcération. D’autres indications, moins importantes, sont utiles : le type histologique et les formes particulières ; l’existence d’une lésion préexistante, d’emboles vasculaires, lymphatiques ou sanguins ; les phases de croissance verticales ou horizontales ; la stroma réaction ; le type cellulaire ; l’activité mitotique.

C - CRITÈRES DU DIAGNOSTIC DE MALIGNITÉ :

Le mélanome est une prolifération maligne des mélanocytes présents le long de la jonction dermoépidermique ou, moins fréquemment, des mélanocytes des nævus pigmentaires.

La démonstration du pigment mélanique intracellulaire est très utile pour la reconnaissance de la nature mélanocytaire de la tumeur.

Reconnaître cette nature peut être difficile dans les mélanomes achromiques.

Les techniques immunohistologiques (protéine S100, anticorps monoclonal HMB45) ont amélioré cette étape de la démarche diagnostique.

Affirmer la malignité repose sur deux sortes de critères.

1- Critères architecturaux :

– La grande taille de la tumeur qui n’est toutefois pas un critère absolu.

– L’asymétrie des limites latérales, mais dans les mélanomes nodulaires celle-ci peut manquer.

L’épidermotropisme va au-delà des limites dermiques de la tumeur.

– L’invasion des couches superficielles du stratum malpighien (épidermotropisme pagétoïde) est le critère majeur de malignité.

– Dans le derme, l’absence d’involution (de maturation) des cellules vers la profondeur et le polymorphisme cellulaire avec plusieurs populations cellulaires différentes, sont d’autres critères de malignité.

– La présence d’éventuels emboles vasculaires ou d’une extension neurotrope est précieuse au diagnostic.

2- Critères cytologiques :

Ils sont moins importants.

La notion d’atypie cellulaire est subjective, les mélanocytes malins sont des cellules pléomorphes.

Les types cellulaires les plus souvent observés sont les types épithélioïde et fusiforme.

Les mélanomes à cellules ballonnisées sont rares ; la présence de mitoses est significative ; celles-ci sont parfois atypiques, mais l’index mitotique est souvent faible dans le mélanome. Les éléments du diagnostic entre nævus et mélanome sont souvent simples.

Il reste des situations difficiles et, dans ces cas, il apparaît fondamental, en particulier chez l’enfant, de faire appel à plusieurs histopathologistes indépendants.

D - TYPES ANATOMOCLINIQUES :

Les mélanomes peuvent être in situ ou invasifs. Les mélanomes invasifs ont une phase de croissance radiale (« non tumorigène ») et/ou une phase de croissance verticale (« tumorigène »).

Les mélanomes in situ et les mélanomes invasifs à phase de croissance radiale peuvent être classés en : SSM, LM, LMM, mélanome lentigineux, ALM ou muqueux, mélanome non classé à croissance radiale.

Les mélanomes à phase de croissance verticale peuvent apparaître sur un type précédent et ils portent le même nom.

Ils peuvent apparaître de novo, auquel cas on leur réserve le terme de « mélanome nodulaire ».

Dans les phases de croissance radiale ou horizontale, les mélanocytes néoplasiques sont intraépidermiques (mélanome in situ) ou dans le derme papillaire (mélanome micro-invasif).

La phase de croissance verticale est définie morphologiquement par l’existence de thèques dermiques plus grosses que la plus grosse thèque intraépidermique, ou la présence de mitoses dans le contingent dermique du mélanome.

Dans la phase de croissance radiale, il n’y a pas de mitose visible dans le contingent dermique du mélanome et les thèques intradermiques sont toujours de taille plus petite que celles présentes dans l’épiderme.

La classification anatomoclinique des mélanomes issue des travaux de Clark (1969) et MacGovern (1973) n’apparaît pas fondamentale en clinique.

Ce n’est pas l’appartenance à telle ou telle variété qui détermine le pronostic de la tumeur et guide le geste thérapeutique.

En effet, la seule information déterminante est la mesure de l’épaisseur tumorale maximale selon Breslow.

D’autres facteurs sont également à prendre en compte (ulcération, régression tumorale).

Malgré leur distinction non fondamentale en histopathologie, ces formes ont des présentations clinique, évolutive et histologique différentes.

Certes, à épaisseur égale, le pronostic apparaît sensiblement identique mais, à partir de la transformation maligne d’un mélanocyte, une épaisseur de 2 mm est atteinte beaucoup plus lentement par un mélanome de Dubreuilh que par un NM.

Cette classification reste donc pertinente pour ces raisons cliniques, pédagogiques et épidémiologiques.

E - FORMES HISTOLOGIQUES RARES :

Le sarcome à cellules claires est en fait un mélanome des parties molles.

Ce mélanome à cellules fusiformes des tendons et des aponévroses a été décrit par Enzinger en 1965.

Il prédomine aux extrémités. Il n’y a pas d’activité jonctionnelle.

La microscopie électronique (présence de mélanosomes dans les cellules tumorales) et les techniques d’immunomarquage ont permis d’affirmer que cette tumeur était un mélanome.

Il existe des variantes de mélanomes que l’on peut individualiser en fonction de leur cytologie (mélanome à cellules fusiformes, mélanome plasmocytoïde, mélanome à cellules ballonnisantes…) ou d’un stroma inhabituel (mélanome desmoplastique, mélanome myxoïde, mélanome ostéogénique) ou par l’interaction avec les tissus adjacents (mélanome neurotrope).

D’autres variantes de mélanomes simulant des lésions mélanocytaires bénignes sont décrites, mais ces lésions frontières ne sont pas reconnues par tous les auteurs : mélanome à déviation minime ou mélanome nævoïde.

Ceci est probablement dû au fait que sont regroupés, sous ce terme ambigu, des nævus et des mélanomes.

Les mélanomes sur nævus bleu ou sur mélanose dermique (nævus ophtalmomaxillaire d’Ota) à développement intradermique sont diagnostiqués souvent tardivement.

L’existence de foyers hémorragiques ou de nécrose sont plus évocateurs que les atypies cellulaires difficiles à mettre en évidence sur des cellules tumorales fortement pigmentées.

Les mélanomes spitzoïdes ou mélanomes se développant sur nævus de Spitz, observés chez l’enfant et l’adulte jeune, sont de diagnostic extrêmement difficile.

Les critères de malignité retenus sont l’absence de maturation en profondeur, la présence de mitoses atypiques dans les couches les plus profondes du derme.

Mais il apparaît souvent nécessaire de faire appel à plusieurs lecteurs indépendants.

F - HISTOPRONOSTIC :

Le diagnostic histologique de mélanome étant posé, il est essentiel de préciser les marqueurs histopronostiques qui sont de première importance.

1- Épaisseur :

L’épaisseur tumorale selon Breslow ou « indice de Breslow » est le paramètre le plus reproductible.

C’est un facteur indépendant, prédictif du risque de récidive et de décès.

Il existe une corrélation quasi linéaire entre l’épaisseur tumorale et le délai moyen de survie.

Diverses propositions ont été faites, définissant des groupes pronostiques dont les bornes étaient le plus souvent 0,75, 1,5, 2 et 4 mm.

Les études les plus récentes semblent démontrer que la relation entre épaisseur et survie est progressive et linéaire pour les mélanomes inférieurs à 6 mm.

Au-delà, cette progression du risque relatif de décès n’augmente pas de façon linéaire. Les bornes en épaisseur les plus utilisées apparaissent être 1, 2 et 4 mm.

Les niveaux d’invasion de Clark et Mihm sont basés sur le concept de franchissement de « barrières anatomiques ».

Il est parfois difficile de distinguer un niveau II d’un niveau III, et un niveau III d’un niveau IV.

Ce paramètre a une valeur pronostique bien moins établie que l’épaisseur de Breslow.

Sa valeur pronostique apparaît toutefois intéressante pour les mélanomes de faible épaisseur (inférieure à 1 mm).

2- Ulcération :

Définie histologiquement par une destruction de l’épiderme par des cellules tumorales, elle a une valeur péjorative.

Ce phénomène apparaît être un facteur pronostique indépendant.

L’ulcération et l’épaisseur de Breslow semblent être les paramètres histopathologiques les plus intéressants.

3- Régression :

La régression histologique est un facteur pronostique difficile à évaluer car sa définition varie selon les études.

Elle peut être classée comme faible, moyenne ou importante.

Toutefois, elle correspond à des critères histologiques bien définis : dépigmentation de la basale épidermique dépourvue de proliférations mélanocytaires, angiogenèse dermique, infiltrat inflammatoire du derme, lymphocytaire et macrophagique avec de nombreux mélanophages, fibrose dermique.

La régression minore souvent l’indice de Breslow.

Cet indice peut ainsi être considéré comme plus faible qu’il ne le serait en réalité s’il n’y avait pas eu de régression.

4- Autres facteurs histopronostiques de moindre importance :

– L’index mitotique (nombre de mitoses/mm2 à l’objectif X 40) est de peu d’intérêt en pratique.

– La présence d’une invasion vasculaire (vaisseaux sanguins et lymphatiques) est péjorative.

Les termes de récidives locales, satellites (dans un rayon de moins de 5 cm autour de la tumeur), en transit, ont la même valeur pronostique, à savoir une extension lymphatique régionale, et les distinguer apparaît sans valeur.

G - MARQUEURS IMMUNOHISTOLOGIQUES :

Les cellules du mélanome expriment un certain nombre d’antigènes ou élaborent des substances dont l’identification est facilitée par des techniques immunohistochimiques.

Toutefois, il n’existe aujourd’hui aucun immunomarquage spécifique du mélanocyte et encore moins de la cellule du mélanome.

Les techniques immunohistologiques sont applicables aux coupes déparaffinées.

Elles ont essentiellement une valeur diagnostique et non pronostique.

Il faut toujours utiliser une batterie d’anticorps (vimentine, protéine S100, HMB45, kératine, EMA, panleucocytaire).

Les marquages négatifs sont utiles pour le diagnostic différentiel :

– panleucocytaire : lymphome ;

– kératine, EMA : marqueurs épithéliaux pour les différencier des carcinomes, en sachant que les mélanomes peuvent être occasionnellement focalement positifs.

En cas de tumeur mélanocytaire, on observe fréquemment des marquages positifs avec la vimentine (qui marque toutes les tumeurs conjonctives et quelques carcinomes peu différenciés).

Les cellules mélanocytaires bénignes ou malignes expriment la protéine S100, mais également les cellules nerveuses ainsi que les cellules de Langerhans.

Le marquage par l’anticorps monoclonal HMB45 peut être intéressant.

Cet anticorps révèle un antigène des prémélanosomes qui est rarement exprimé par les mélanocytes de la peau normale.

L’anticorps HMB45 marque les mélanocytes de l’héliodermie, les contingents jonctionnels et dermiques superficiels des nævus usuels et des nævus de Clark (dysplasiques).

Il peut être exprimé par le contingent dermique des nævus de Spitz et nævus bleus cellulaires.

Il marque les cellules mélanocytaires malignes, en particulier les mélanomes des tissus mous (sarcome à cellules claires).

Les mélanomes desmoplastiques sont en règle générale HMB45 négatifs.

Ces immunomarquages sont également utiles pour rechercher des micrométastases achromiques au sein des structures ganglionnaires dans les pièces d’adénectomie ou de curage.

L’anticorps HMB45 a l’avantage sur l’antiprotéine S100 de ne pas réagir avec les cellules interdigitées ganglionnaires. L’apport diagnostique du marqueur de prolifération Ki67 (MIB1) n’est pas évalué à ce jour.

H - MÉTASTASES GANGLIONNAIRES :

L’affirmation de la nature maligne et l’origine mélanocytaire de l’adénopathie reposent sur l’examen histologique.

Il faut au moins une coupe passant par le centre de chaque ganglion.

Il faut indiquer le nombre de ganglions examinés et le nombre de ganglions envahis, les ruptures capsulaires.

Depuis 1988, certains auteurs recommandent de préciser le nombre de ganglions de plus de 3 cm (auparavant, la taille de 5 cm devait être indiquée).

Les études récentes semblent montrer que la taille des ganglions envahis n’a aucune influence sur la survie globale.

Cependant, le nombre de ganglions envahis apparaît être un élément de grande valeur pour la survie globale (et le délai sans récidive).

Les groupes de risque peuvent être répartis en : un ganglion atteint, deux à quatre ganglions, plus de quatre.

Bilan initial après le diagnostic :

Le bilan initial d’un mélanome apparemment primitif exige un examen clinique complet.

Son objectif est triple :

– la détection d’un deuxième mélanome : la fréquence des mélanomes multiples varie de 1,2 à 5,3 % ; le deuxième mélanome est souvent découvert de façon concomitante au premier (19 à 39 % des cas) ou dans l’année qui suit, mais le risque vis-à-vis d’un deuxième mélanome reste significatif au-delà de 10 ans.

Le risque de mélanomes multiples est plus élevé chez les malades ayant eu un mélanome à un âge précoce, qui sont atteints de nævus atypiques ou qui ont une histoire familiale documentée de mélanome.

Dans ce dernier cas, la proportion de mélanomes multiples varie de 13,8 à 50 % selon les séries ;

– l’initiation à l’autosurveillance ;

– le diagnostic de métastases : en cas de mélanome primitif isolé, la plupart des études soulignent qu’il n’y a pas d’indication à la réalisation d’explorations complémentaires.

Certains auteurs réalisent une échographie abdominale et une radiographie du thorax, avec comme argumentation la constitution d’une imagerie de référence et le dépistage d’image fortuite (détection d’anomalie bénigne ou maligne).

Mais la valeur de ces examens, en tant qu’imagerie de référence, est discutée et peut déboucher sur des compléments d’exploration invasifs.

Une échographie des aires ganglionnaires superficielles peut être utilisée en cas de doute du clinicien, mais cette technique n’apparaît pas validée.

Il en est de même de la lymphoscintigraphie ganglionnaire permettant de localiser les aires ganglionnaires de drainage des mélanomes situés sur les régions médianes (tête, cou, tronc), mais cette technique n’est intéressante que si un curage prophylactique est envisagé dans le cadre d’une étude prospective.

L’étude du ganglion « sentinelle », qui peut être identifié à l’aide d’un colorant vital ou par un colloïde marqué, est également en cours d’évaluation.

La découverte d’une métastase ganglionnaire ou à distance justifie des explorations complémentaires.

En effet, 10 % des métastases asymptomatiques à distance sont découvertes au moment du diagnostic d’atteinte ganglionnaire.

Mais il n’y a pas d’attitude consensuelle sur le type d’examens à réaliser.

Les examens scanographiques semblent les plus adaptés.

Au terme de ce bilan initial, il importe de déterminer le stade évolutif selon une classification à visée pronostique et thérapeutique.

Classifications :

Les cinq principales classifications internationales différentes proposées pour définir les stades cliniques des mélanomes sont les suivantes :

– classification du MD Anderson, utilisée surtout pour les travaux consacrés aux thermochimiothérapies des membres et actuellement moins employée ;

– classification en trois stades principalement utilisée en Europe.

Le système original de Goldsmith (1979) a été modifié en 1993 par Mastrangelo ;

– classification de l’Union internationale contre le cancer TNM UICC (1978) actuellement peu utilisée ;

– classification TNM de l’American Joint Committee on Cancer (1983).

Ces deux dernières classifications ont été regroupées en une classification de l’Union internationale contre le cancer et de l’American Joint Committee on Cancer (1992) qui est la classification la plus utilisée dans la littérature.

À partir de cette dernière classification, une nouvelle classification vient d’être proposée par Buzaid et al, tenant compte des principaux facteurs cliniques, histopronostiques, d’évolutivité, et qui semble la plus cohérente :

– épaisseur de Breslow avec les bornes 1, 2, 4 mm ;

– présence ou absence d’ulcération ;

– présence ou absence de métastases lymphatiques, régionales (satellites, microsatellites, en transit) ;

– présence ou absence de ganglions atteints ;

– présence ou absence de métastases à distance.

Cette classification ne tient pas compte du niveau de Clark.

Facteurs pronostiques :

Les principaux facteurs pronostiques sont histopathologiques et cliniques.

Des tables intégrant plusieurs facteurs pronostiques ont été validées sur des séries indépendantes.

A - FACTEURS HISTOLOGIQUES :

Dans la majorité des études, l’indice de Breslow est considéré comme le paramètre pronostique le plus fiable, indépendant, reproductible.

D’autres facteurs de moindre importance sont également retenus :

– l’ulcération considérée comme un facteur indépendant ;

– la régression tumorale qui peut fausser la mesure de l’indice de Breslow (sous-estimation) ;

– dans les mélanomes fins (inférieurs à 1 mm), le niveau de Clark aurait une valeur pronostique indépendante prédictive du risque de récidive et de décès. Mais cette valeur est faible ;

– les marqueurs moléculaires de progression suscitent de nombreux travaux et permettent d’espérer des progrès dans le dépistage de groupes à risque de progression (marqueurs de prolifération, oncogènes, antioncogènes, molécules d’adhésion, gangliosides…), mais aucun n’a actuellement fait l’objet de preuves incontestables de son utilité pratique à ce jour.

B - FACTEURS CLINIQUES :

Le sexe masculin, l’âge avancé, la topographie en régions axiale, acrale, seraient des facteurs de mauvais pronostic indépendants.

Cependant, analysée de façon plurifactorielle, la valeur pronostique de ces paramètres cliniques paraît faible après prise en compte de l’épaisseur de Breslow.

C - FACTEURS HORMONAUX :

Les facteurs hormonaux analysés sur des études rétrospectives semblent n’intervenir que faiblement sur le pronostic.

Le pronostic du mélanome au cours d’une grossesse ne semble pas modifié, les grossesses ultérieures n’aggravent pas le pronostic du mélanome qui vient d’être opéré.

La contraception hormonale et l’hormonothérapie de substitution de la ménopause n’ont pas d’influence sur le pronostic.

D - ÉVOLUTION :

Le risque évolutif des mélanomes cutanés primitifs est la survenue de métastases.

Le taux de survie, tous mélanomes confondus, à 5 et 10 ans, varie de 74 à 86 % selon les études.

L’évolution peut se faire vers une récidive locorégionale (cutanée ou ganglionnaire) ou vers la constitution de métastases viscérales qui ne sont pas nécessairement précédées d’une récidive locorégionale.

Les premières métastases peuvent être viscérales dans 18 à 27 % des cas.

Les localisations des premières récidives à type de métastases à distance sont, par ordre de fréquence décroissante : pulmonaires (33-44 %), cérébrales ou atteinte du système nerveux central (17-22 %), hépatiques (7-14 %) et osseuses (7-8 %).

Au stade locorégional, la maladie reste accessible à des traitements efficaces.

Au-delà, les chances d’un traitement curatif sont quasi nulles, d’où l’intérêt du suivi des malades opérés d’un mélanome primitif.

Les délais et fréquences de survenue d’une première métastase sont significativement corrélés à l’indice de Breslow.

La survenue d’une première métastase est d’autant plus précoce que la tumeur est épaisse et, dans ce cas, la probabilité du décès est maximum entre la deuxième et la troisième année postopératoire.

Dans les tumeurs minces, les métastases sont plus rares et plus tardives.

Dans tous les cas, des métastases tardives, au-delà de 10 ans, peuvent survenir.

Souvent, à l’échelon individuel, nous sommes incapables de prédire fiablement l’évolution et nous avons tous des exemples de tumeurs minces qui ont métastasé et de tumeurs épaisses qui n’ont pas métastasé.

Au stade de l’extension métastatique ganglionnaire, le pronostic est lié au nombre de ganglions envahis et trois sous-populations de pronostic différent sont distinguées : un ganglion envahi, deux à quatre et plus de quatre ganglions envahis.

En fonction de ces caractéristiques, la survie globale à 5 ans s’échelonne de 14 à 79 %.

La taille des ganglions ne semble pas intervenir de façon significative dans le pronostic.

Au stade des métastases à distance, le pronostic du mélanome est sombre, avec moins de 10 % de survie à 5 ans.

La survie médiane est entre 6 et 9 mois. Le nombre de sites métastatiques et l’intervalle libre entre la tumeur et les métastases ont une grande valeur pronostique.

La survie médiane est de 7 mois chez les patients ayant un seul site métastatique, 4 mois avec deux sites et 2 mois avec au moins trois sites.

Les atteintes cutanées ou ganglionnaires sont associées à une survie plus prolongée que les atteintes viscérales.

Surveillance :

La surveillance instituée après traitement du mélanome primitif a pour objectif la détection précoce d’une métastase cutanéoganglionnaire locorégionale ou à distance, ou viscérale.

Cette détection précoce permettra la mise en oeuvre de mesures thérapeutiques plus précocement qu’elles n’auraient été instituées sans surveillance régulière.

Certains auteurs, soulignant la pauvreté des résultats thérapeutiques actuels des mélanomes métastatiques, pensent que la recherche acharnée de métastases par des bilans sophistiqués et répétés est coûteuse et sans intérêt.

D’autres font remarquer que le traitement chirurgical de métastases locorégionales peut être suivi de guérison et que des rémissions de longue durée ont été observées après traitement de métastases viscérales isolées.

En outre, cette surveillance est indispensable pour dépister un deuxième mélanome.

La fréquence de la surveillance est également diversement appréciée.

Certains auteurs soulignent que les métastases de mélanome grossissent très vite et conseillent des intervalles de surveillance inférieurs à 3 mois.

Par ailleurs, 75 à 80 % des premières récidives sont locales ou locorégionales.

Une étude a montré que 47 % des métastases ganglionnaires et 72 % des récidives cutanées locales sont découvertes par le malade lui-même.

Compte tenu de ces données, les tests de surveillance se limitent en pratique à l’examen clinique.

Les autres examens (radiographie du thorax, échographie des chaînes ganglionnaires ou viscérales, tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique nucléaire) ne sont réalisés qu’en cas de point d’appel clinique.

Ces tests ne sont par ailleurs performants (compte tenu de la croissance rapide des métastases) que s’ils sont faits fréquemment.

Une surveillance à vie est conseillée car au-delà de la cinquième année, le risque de récidive se stabilise mais ne devient pas nul, quelle que soit l’épaisseur du mélanome initial.

De nombreuses propositions et réunions de consensus ont été faites dans divers pays.

Leurs conclusions, bien que parfois divergentes, sont toutefois consensuelles sur les principales recommandations.

Nous citerons les recommandations des études françaises (conférence de consensus française, 1995 ; Standard Options Recommendations de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, 1998).

La surveillance repose sur l’examen clinique. Enseigner l’autosurveillance est un impératif qui a pour but de détecter un deuxième mélanome et des récidives cutanées et ganglionnaires.

Il n’y a pas d’argument pour la réalisation d’imagerie ou de bilan biologique en l’absence de signe d’appel.

La surveillance après exérèse des ganglions métastatiques et la surveillance des formes métastatiques ne font pas l’objet d’attitude consensuelle.

La surveillance est adaptée en fonction du traitement utilisé.

Traitement :

La meilleure façon de diminuer la mortalité et la morbidité liées au mélanome est de développer les actions de prévention.

Le traitement du mélanome ne peut être radical qu’à la phase de tumeur primitive et à celle d’extension locorégionale.

Le traitement le plus efficace à ces stades est la chirurgie.

Le consensus thérapeutique ne va pas plus loin.

Aucune des options des phases thérapeutiques ultérieures n’est entièrement satisfaisante.

Les traitements adjuvants ne doivent actuellement être faits que dans le cadre d’essais thérapeutiques contrôlés.

Il convient ensuite d’évaluer les indications et les limites du traitement des mélanomes disséminés, dans la mesure où ces traitements sont souvent palliatifs.

Un grand nombre de résultats favorables ont été infirmés peu de temps après leur publication en raison de traitements évalués à court terme, sans bras contrôle, avec des critères d’évaluation peu cohérents.

Il faut tenir compte du nombre de réponses objectives, mais aussi de la durée, de la qualité de ces réponses.

Ces traitements doivent être prescrits si possible dans le cadre de protocoles évalués.

A - STADE DE LA TUMEUR PRIMITIVE :

1- Chirurgie :

La chirurgie est actuellement, sans équivoque, le traitement de choix du mélanome.

Mais les règles de l’exérèse ont été pendant des décennies le triomphe de l’irrationnalité.

Plusieurs études prospectives randomisées ont montré l’absence d’intérêt des marges d’exérèse larges pour diminuer le risque métastatique locorégional et améliorer la survie.

Certains auteurs soulignent que ce n’est pas dans la marge saine que se trouve la métastase qui va être fatale au malade.

Ils avancent qu’une exérèse, certifiée histologiquement complète, est carcinologiquement suffisante et efficace. Les recommandations les plus conformes aux données de la littérature sont les suivantes :

– une marge de 3 cm est parfois proposée pour les mélanomes de plus de 4 mm.

Cette recommandation ne repose pas sur des études randomisées.

Dans ce type de mélanome, il existe sans doute des micrométastases hématogènes et l’importance de la marge apparaît donc moins essentielle.

En attendant les résultats d’essais contrôlés, la marge de 2 cm peut être préconisée.

En profondeur, l’exérèse doit emporter tout l’hypoderme.

Le respect de l’aponévrose en profondeur est toujours de règle à la suite de l’étude rétrospective de Kenady (1982) montrant que son ablation n’a pas d’incidence sur le contrôle local ni sur la survie ;

– pour les mélanomes du visage, des pieds et des mains, ces marges de 1 à 2 cm peuvent être mutilantes.

Le chirurgien adopte ces consignes en fonction du résultat fonctionnel et esthétique adapté au malade.

Un mélanome unguéal, de l’extrémité d’un doigt ou d’un orteil, nécessite souvent une amputation partielle enlevant la dernière phalange et l’articulation interphalangienne adjacente.

Il n’est pas démontré que cela améliore le contrôle local ou général.

La radiothérapie, la cryothérapie peuvent être proposées lorsque les malades sont inopérables.

2- Traitements adjuvants de la tumeur primitive :

* Curage ganglionnaire prophylactique :

Bien que toujours controversées, les trois études prospectives randomisées sur l’intérêt du curage systématique dans les mélanomes des membres ont conclu à l’inutilité de ce geste chirurgical en termes de délai de récidive et de survie.

Ce fait, associé à la morbidité de ces curages, ont conduit la plupart des auteurs à ne pas le recommander après exérèse d’un mélanome cutané isolé.

* Ganglion « sentinelle » :

Le ganglion « sentinelle » correspond au relais ganglionnaire le plus proche de la tumeur primitive.

Son repérage pré- et peropératoire, par injection d’un colorant et d’un traceur radioactif lors de l’exérèse du mélanome primitif, et son exérèse avec analyse histologique et immunohistochimique, sont des techniques en cours de validation.

Cette technique permettrait d’identifier précocement les malades ayant des micrométastases ganglionnaires régionales pour lesquelles un curage ganglionnaire pourrait être proposé.

Des micrométastases dans le ganglion « sentinelle » seraient observées dans 20 % des cas de mélanomes primitifs de plus de 1 mm d’épaisseur selon Breslow.

Mais le ganglion « sentinelle » peut aussi être le point de départ de la mise en place de défenses immunitaires et il n’est pas certain que ce curage guidé améliore la survie.

Ainsi, la signification biologique de ganglions « sentinelles » atteints n’est pas connue et la valeur des curages, dans ces cas, nécessite d’être déterminée à l’aide d’études en cours.

* Thermochimiothérapie adjuvante régionale :

La principale étude prospective de 835 patients avec un recul de 6,5 ans, utilisant le melphalan et comparant la chirurgie seule à la chirurgie associée à la thermochimiothérapie, ne constate aucun bénéfice de cette technique dans les mélanomes primitifs.

* Chimiothérapies et immunothérapies adjuvantes :

Les résultats des études comparatives sont concordantes pour montrer que la chimiothérapie adjuvante et l’hormonothérapie ne permettent pas d’obtenir un gain de survie après exérèse d’un mélanome primitif. Les études contrôlées sur l’immunothérapie adjuvante ont donné des résultats hétérogènes controversés.

Les résultats d’une étude française multicentrique randomisée tendent à montrer que l’interféron alpha-2 (IFNalpha-2) à faibles doses (3 MU trois fois/semaine pendant 18 mois) retarde les récidives et tend à augmenter la survie dans les mélanomes de stade I, d’épaisseur supérieure à 1,5 mm et sans ganglion décelable.

Le recul est de 3 ans, mais cet effet bénéfique semble s’amenuiser avec le temps.

Ces résultats font recommander la poursuite active des essais thérapeutiques prospectifs randomisés sur le rôle de l’immunothérapie adjuvante.

Il n’y a pas actuellement d’indication de traitement adjuvant de principe en dehors d’essais thérapeutiques en cas de mélanome cutané opéré.

B - STADE DE MÉTASTASES LOCORÉGIONALES :

1- Métastases en transit :

Plusieurs méthodes permettent d’améliorer le confort du malade, mais leur action sur la prolongation de la survie n’est pas prouvée.

La chirurgie reste le traitement de choix lorsque le nombre de lésions le permet.

La thermochimiothérapie régionale (melphalan, TNFalpha [tumor necrosis factor], IFNgamma) permet souvent un bon contrôle local, mais l’amélioration de la survie n’est pas prouvée et la morbidité locale est réelle (4 à 33 %), avec toutefois un taux d’amputation inférieur à 2 %.

D’autres méthodes peuvent rendre des services dans certaines situations (radiothérapie, radiothérapie associée à l’hyperthermie, cryochirurgie, laser, administration intralésionnelle d’immunomodulateurs type DNCB [dinitrochlorobenzène]…).

Des protocoles d’étude de vaccination commencent à se développer, les nodules en transit étant une cible idéale chez des malades pour lesquels l’affection a habituellement une évolution lente.

2- Métastases ganglionnaires :

* Curage ganglionnaire :

Le traitement de référence demeure le curage de l’aire ganglionnaire atteinte.

Aucun autre traitement n’a fait la preuve de sa supériorité.

L’étendue du curage ganglionnaire ne fait pas l’objet de consensus.

En cas d’atteinte ganglionnaire inguinale, le curage inguinocrural simple est le plus souvent réalisé.

Certains font remarquer qu’il existe un envahissement ilio-obturateur dans 25 à 50 % des cas, mais la réalisation d’un curage inguinocrural et ilio-obturateur augmente la morbidité.

Il n’est actuellement pas recommandé d’effectuer un curage ilio-obturateur de manière systématique.

On peut suggérer de vérifier l’absence d’anomalie scanographique des ganglions d’amont et la palpation du ganglion de Cloquet peropératoire avant de compléter éventuellement le curage.

En cas d’atteinte ganglionnaire axillaire, un curage axillaire complet est recommandé.

En cas d’atteinte ganglionnaire cervicale, le territoire de drainage des mélanomes de la tête et du cou est très hétérogène.

La chirurgie compte au minimum un curage de la chaîne ganglionnaire atteinte, mais il n’y a pas d’attitude consensuelle concernant la nécessité d’un curage élargi aux chaînes ganglionnaires voisines.

* Traitement adjuvant après curage ganglionnaire :

+ Chimiothérapie :

Aucune chimiothérapie adjuvante ne permet d’obtenir un gain de survie et ne doit donc être recommandée après curage ganglionnaire.

+ Immunothérapie :

Les seules études donnant un avantage significatif en faveur d’un traitement adjuvant par IFNalpha-2b (sont celles de Kirkwood avec des doses très élevées d’IFN (20 MU/m2 en intraveineux j1-j5 pendant 4 semaines, puis 10 MU/m2 trois fois par semaine en sous-cutané pendant 11 mois).

Ce traitement apporte un bénéfice de survie de 1 an au prix d’une forte toxicité, parfois de décès, et d’un lourd impact sur la qualité de vie.

Une diminution des doses a été réalisée chez 60 % des patients.

De plus, une analyse récente semble montrer que le bénéfice s’amenuise avec le temps.

Il apparaît donc impossible, à l’heure actuelle, de recommander une immunothérapie adjuvante après curage ganglionnaire.

Toutefois, ces résultats encouragent à la poursuite d’études prospectives randomisées sur le rôle de l’immunothérapie adjuvante dans le mélanome.

+ Radiothérapie :

Elle peut être proposée à titre complémentaire en cas de chirurgie ganglionnaire incomplète (adénopathie fixée, envahissement majeur inaccessible).

C - MÉTASTASES À DISTANCE :

Il n’y a pas de traitement curatif du mélanome métastatique.

Toutefois, certains traitements palliatifs permettent d’obtenir une régression tumorale significative et, dans certaines séries, on trouve des malades vivant plus de 5 ans après le diagnostic des métastases.

Cette population représente un faible pourcentage (inférieur à 10 %).

1- Chirurgie :

Elle doit être discutée en fonction de l’évolutivité de la maladie.

En cas de lésion unique ou en petit nombre, groupées, cette chirurgie radicale offre une possibilité de rémission complète durable pour les malades ayant une maladie d’évolution lente (métastases pulmonaires, hépatiques, cérébrales).

La chirurgie peut également être envisagée à titre de confort (décompression médullaire…).

2- Radiothérapie :

Elle s’envisage à titre symptomatique pour le contrôle transitoire de certaines localisations.

Les meilleures indications sont palliatives pour les métastases osseuses hyperalgiques avec sédation des douleurs osseuses dans 75 à 85 % des cas, les métastases ganglionnaires ou cutanées inopérables et les métastases cérébrales.

En cas de métastase cérébrale isolée, une exérèse suivie d’une irradiation permettraient un meilleur contrôle des symptômes neurologiques.

3- Chimiothérapie :

La dacarbazine est toujours considérée comme le médicament de référence en monothérapie.

Les taux de réponses sont de 15 à 23 % avec seulement 5 % de rémission complète.

La durée de la réponse est de l’ordre de 3 à 6 mois. Un à 2 % des malades traités par dacarbazine pour un mélanome métastatique restent sans récidive après plusieurs années.

Le temozolomide (Temodalt) est un médicament proche de la dacarbazine avec une activité qui semble identique, mais qui a l’avantage d’une administration orale.

Trois autres classes de médicaments ont également une activité dans le mélanome en monochimiothérapie avec des taux de réponse de 10 à 20 % : les nitroso-urées, les alcaloïdes de la pervenche, le cisplatine.

La fotémustine, de la famille des nitroso-urées, demeure la chimiothérapie de référence dans les métastases cérébrales avec des taux de réponse de l’ordre de 25 %.

De nombreuses combinaisons de chimiothérapies ou d’immunochimiothérapies, ou de chimiothérapie intensive avec autogreffe de moelle, ont été proposées avec des taux de réponse au-delà de 50 %, mais les études portent sur des effectifs limites, la qualité de vie des malades se trouve lourdement affectée, les durées de réponse demeurent très brèves, de 2 à 6 mois, et ces études n’ont pas été confirmées ultérieurement.

Ainsi, la supériorité des polychimiothérapies par rapport à la dacarbazine seule n’a pas été démontrée.

4- Modificateurs de la réponse biologique :

* Interféron alpha (IFNalpha) :

Les IFN recombinants donnent des taux de réponse de l’ordre de 15 %.

Les réponses sont souvent observées sur des maladies lentement évolutives et des localisations cutanées ou ganglionnaires.

Les réponses sont courtes.

L’administration d’IFN doit être prolongée avec des doses minimales efficaces (10 MU/injection).

* Interleukine 2 (IL2) :

Des taux de réponse de l’ordre de 15 à 25 % ont été rapportés avec l’IL2, seule ou en association, avec près de 5 % de réponse complète, mais ce traitement par voie veineuse a une toxicité importante.

* Autres possibilités :

De nombreux autres traitements sont en évaluation :

– les anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes tumoraux ;

– la vaccination antitumorale par des antigènes tumoraux (famille MAGE) ou des antigènes de différenciation reconnus par les cellules cytotoxiques ;

– les techniques de génie génétique sont également explorées.

Elles peuvent améliorer l’approche vaccinale ; cette approche se fait essentiellement par transfection de gène soit dans la cellule tumorale, soit dans les lymphocytes cytotoxiques :

– dans les cellules tumorales ont été réalisés : – le remplacement d’un gène muté ;

– l’introduction d’un « gène suicide » faisant exprimer directement par la cellule tumorale un gène la rendant sensible à une drogue ;

– l’introduction d’un oligonucléotide inactivant un produit oncogène ;

– l’introduction d’un gène augmentant l’immunogénicité tumorale ou favorisant la production de cytokines immunomodulatrices ;

– à partir de lymphocytes cytotoxiques, la thérapie génique vise à transfecter des gènes augmentant la fonction cytotoxique de ces cellules (IFNalpha, IL2) ;

– en fait, il existe un déséquilibre entre le grand nombre de publications de recherche et la rareté des études cliniques concernant ce sujet.

Prévention :

L’augmentation continue de l’incidence du mélanome, associée à la gravité du pronostic lorsqu’il est diagnostiqué tardivement, plaide en faveur du développement des mesures de prévention.

En effet, la guérison peut être obtenue si le diagnostic est porté à un stade précoce.

A - PRÉVENTION PRIMAIRE :

Elle a pour objectif de diminuer l’incidence d’une maladie en agissant sur un facteur de risque déterminé.

Elle cherche donc à réduire l’exposition solaire, seul facteur de risque identifié de l’environnement.

Son intérêt est limité pour deux raisons : l’importance réelle du facteur solaire est mal précisée ainsi que le type d’exposition en cause.

De nombreuses campagnes ont été menées (Australie, Grande-Bretagne, France, États-Unis…).

L’efficacité de ces campagnes et leur rapport coût-efficacité sont très difficiles à évaluer.

La protection solaire consiste avant tout à éviter de s’exposer pendant les heures chaudes de la journée (entre 12 h et 16 h) et à porter des vêtements appropriés.

Les photoprotecteurs externes ont montré leur efficacité en réduisant l’apparition de kératoses actiniques, mais leur action préventive vis-à-vis du mélanome n’est pas prouvée.

En protégeant contre le coup de soleil et en retardant l’érythème solaire, ces produits peuvent encourager à une exposition prolongée.

Ils doivent donc être utilisés uniquement comme un moyen complémentaire à la protection vestimentaire.

B - PRÉVENTION SECONDAIRE :

Elle a pour but de diminuer la morbidité et la mortalité d’une affection en découvrant la maladie à un stade précoce.

Le diagnostic précoce des mélanomes est à ce jour la principale arme thérapeutique.

L’exérèse préventive des lésions à haut risque de transformation se limite à l’exérèse des « grands » nævus congénitaux.

La question des « petits » nævus congénitaux est débattue et il est inutile d’exciser tous les nævus « atypiques ».

Seulement 20 % des mélanomes sont découverts par un médecin.

C’est le patient ou ses proches qui permettent le diagnostic dans la majorité des cas, d’où l’importance de l’éducation à l’autosurveillance.

De nombreuses campagnes avec des outils sémiologiques efficaces ont été proposées : les critères de l’« ABCDaire », le concept du « vilain petit canard ».

Cet apprentissage de l’autodépistage est d’autant plus nécessaire qu’un certain nombre de mélanomes encore mal définis ont un profil de croissance tumorale rapide sans lésion préexistante.

Néanmoins, ces campagnes d’éducation à l’autodépistage se heurtent aux problèmes de la lourdeur, du coût de mise en place de ces campagnes, à l’angoisse et la lassitude des personnes.

De plus, l’effet « campagne » est limité dans le temps, nécessitant de le répéter.

La surveillance des sujets à risque est indispensable.

Les principales recommandations de la littérature (conférences de consensus) sont les suivantes :

– un examen des parents, des enfants et de la fratrie des patients atteints de mélanome afin d’identifier les formes familiales (5 à 10 % des mélanomes) et de diagnostiquer les sujets à haut risque (nævus atypiques, nævus très nombreux) ;

– dans le cadre d’un mélanome familial, un examen systématique des membres de la famille avec proposition d’une surveillance clinique annuelle à chacun des membres apparentés au premier degré, associé à une éducation de l’autosurveillance régulière et de la photoprotection.

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