Maladies affectant le peroxysome :

A - DÉFINITION ET FONCTIONS DU PEROXYSOME :

Les peroxysomes sont des organelles, présents dans toutes les cellules nucléées, mais de relativement plus grande taille (de 0,5 à 1 µm) et plus nombreux dans le foie et le rein, très nombreux dans les oligodendrocytes.

Ils sont identifiés par leur morphologie vésiculaire.

La réaction de dégradation du peroxyde d’hydrogène par la catalase est spécifiquement peroxysomale, ce qui permet son identification par histochimie en microscopies photonique et électronique.

Comme les mitochondries, les peroxysomes possèdent les enzymes nécessaires à la dégradation oxydative des acides gras.

Alors que la bêtaoxydation mitochondriale dégrade les acides gras dont la longueur de chaîne n’excède pas une vingtaine d’atomes de carbone, la bêtaoxydation peroxysomale est spécifique aux acides gras de longueur supérieure à 22 atomes de carbone, dits acides gras à très longue chaîne (AGTLC).

Ceux-ci sont abondants dans la myéline. Leur activité catalase et l’expression de protéines enzymatiques particulières peuvent être marquées en immunohistochimie.

Les pathologies peroxysomales s’expriment par l’accumulation de lipides anormalement riches en AGTLC.

Les lipides accumulés sont biréfringents, confèrent un aspect strié au cytoplasme cellulaire et apparaissent trilamellaires et lamellaires en ultrastructure.

La surcharge implique les cellules dont le métabolisme est perturbé par la surcharge, neurones, cellules corticales surrénaliennes, ou qui sont riches en peroxysomes : hépatocytes, cellules rénales.

Les protéines peroxysomales enzymatiques et membranaires sont codées par des gènes nucléaires, puis synthétisées dans des ribosomes libres et finalement importées dans le peroxysome grâce à des récepteurs.

L’acidurie mévalonique et le syndrome de Sjögren-Larsson peuvent être considérés comme des pathologies peroxysomales, car les enzymes respectives (la mévalonate kinase et l’alcool déshydrogénase) sont peroxysomales.

Les peroxysomes interviennent aussi dans la synthèse des plasmalogènes (un composant de la membrane plasmatique qui intervient dans la myélinisation), la biosynthèse du cholestérol, des acides biliaires, des dolichols, dans l’oxydation de l’acide pipécolique, de l’acide glutarique, de l’acide phytanique, un ensemble de fonctions qui interviennent dans le métabolisme neuronal, hépatique et surrénalien.

Au cours du développement cérébral, les peroxysomes (identifiés par l’apparition d’un immunomarquage de la catalase) apparaissent dans les neurones du diencéphale (thalamus, striatum) et du cervelet dès 28 semaines de gestation, dans ceux du cortex dès 35 semaines, ce qui suggère une date d’apparition dépendante du degré de maturation neuronale (synaptogenèse) ; en revanche, les peroxysomes apparaissent dans les cellules gliales selon un gradient centrifuge allant vers le cortex, évoquant une relation avec la myélinisation.

Les pathologies peroxysomales peuvent résulter d’un déficit généralisé (défaut d’assemblage) ou d’un déficit enzymatique isolé.

En cas de déficit généralisé, les peroxysomes sont absents ; parmi les protéines lysosomales, certaines résistent dans le cytosol, mais d’autres sont rapidement détruites en l’absence de peroxysome ; ce déficit semble résulter soit d’un trouble de la synthèse des protéines membranaires, soit d’un défaut d’importation des protéines peroxysomales.

Ainsi, dans la maladie de Zellweger et l’adrénoleucodystrophie (ALD) néonatale, il existe un défaut d’adressage aux récepteurs. Dans les cas de déficit enzymatique isolé, les peroxysomes sont présents.

L’ALD liée à l’X appartient à ce groupe.

Un certain nombre de maladies sont dues à une perte des fonctions peroxysomales.

Trois grands groupes ont été identifiés.

Dans le premier groupe, il y a une absence de peroxysomes et/ou une perte de toutes les fonctions peroxysomales.

C’est dans ce groupe qu’entre la maladie de Zellweger, l’ALD néonatale, la maladie de Refsum infantile et l’acidémie hyperpipécolique.

Dans le second groupe, les peroxysomes sont présents, mais il y a une perte d’une seule enzyme peroxysomale.

Le type en est l’ALD liée à l’X, l’ALD pseudonéonatale, le pseudo-Zellweger et la maladie de Refsum de l’adulte.

Dans un troisième groupe, plusieurs enzymes peroxysomales sont déficientes.

C’est le cas d’un autre Zellwegerlike, de la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique.

B - PATHOLOGIES PEROXYSOMALES GÉNÉRALISÉES :

Elles ont en commun un retard psychomoteur, une hypotonie, une altération de la fonction hépatique et des troubles visuels (rétinopathie pigmentaire).

Les lésions observées diffèrent selon l’âge d’expression de la forme clinique : troubles du développement dans les cas à expression précoce (et donc avec un déficit sévère), troubles de la maturation ou de la trophicité cellulaires dans les cas à expression plus tardive.

Au plan neuropathologique, elles comportent des lésions résultant d’une altération de phénomènes développementaux (troubles de la migration et de la corticogenèse, surcharge de la glie de myélinisation), ce qui suggère une expression précoce du déficit au cours du développement.

De même, dans les viscères, il existe soit des troubles du développement rénal (kystes) dans les cas à expression précoce, soit des signes de surcharge et de souffrance cellulaires (atrophie surrénalienne, cirrhose hépatique) dans les cas à révélation plus tardive.

1- Maladie de Zellweger ou syndrome cérébro-hépato-rénal :

C’est une maladie récessive autosomique qui s’accompagne d’une absence de peroxysomes dans tous les tissus.

* Clinique :

Une sévère hypotonie, une absence de développement psychomoteur et des crises d’épilepsie apparaissent peu après la naissance.

La dysmorphie craniofaciale s’accompagne d’anomalies oculaires (glaucome, cataracte et surtout rétinopathie pigmentaire), d’une surdité de perception.

Les anomalies dysmorphiques évoluent avec le temps et vont être associées à une hépatomégalie, à des lésions cardiaques portant surtout sur le septum ventriculaire et l’aorte.

Il n’a jamais été signalé d’insuffisance surrénale.

Le décès survient en 4 à 6 mois, lié à une insuffisance hépatique ou à des troubles de déglutition. Une détresse respiratoire est fréquente.

* Examens complémentaires :

À la biopsie hépatique ou rénale, les peroxysomes sont absents dans le foie, le rein.

Il en est de même dans les fibroblastes en culture.

Dans le sang, on trouve un taux élevé d’AGTLC, d’acide phytanique, d’acide pipécolique, des précurseurs des acides biliaires et on note une augmentation de l’excrétion urinaire des acides dicarboxyliques.

On trouve également un déficit de l’activité des enzymes de synthèse des plasmalogènes (DHAPAT ou dihydroxyacétone phosphate acyltransférase ; alkyl-DHAP ou alkyl-dihydroxyacétone phosphate synthétase).

Sur le plan oculaire, l’ERG est éteint précocement. Il existe à l’IRM des signes de leucodystrophie.

Les radiographies osseuses mettent en évidence un aspect ponctué des épiphyses et des calcifications patellaires.

Il existe des kystes rénaux à l’échographie.

* Anatomopathologie :

La surcharge s’exprime :

– au niveau des macrophages et des astrocytes de la substance blanche cérébrale ;

– dans les cellules corticales surrénaliennes.

+ Neuropathologie :

L’étude neuropathologique révèle un cerveau parfois augmenté de volume, avec des troubles de la gyration à type de polymicrogyrie (prédominant en périsylvien) ou pachygyrie.

À l’analyse histologique, il existe des troubles de la migration diffus, qui dans le télencéphale sont associés à la polymicrogyrie (hétérotopies neuronales nodulaires dans la substance blanche périsylvienne) et dans le cervelet se présentent comme des amas de cellules de Purkinje.

On observe une dysplasie dentato-olivaire quasi constante, et la présence de kystes sous-épendymaires considérés comme résultant de pertes cellulaires focales de la zone germinative.

Les neurones présentent plusieurs types de lésions.

Le faible développement de l’arborisation dendritique des neurones corticaux, ainsi que leur pauvreté en épines dendritiques, suggèrent un trouble de leur maturation en rapport avec des anomalies de la synaptogenèse.

De plus, une surcharge intraneuronale a été décrite dans les noyaux dorsaux de la moelle.

Au sein de la substance blanche, on note une pâleur myélinique contenant des astrocytes réactifs et des macrophages avec une surcharge lipidique.

Dans la rétine, les cellules ganglionnaires sont détruites et le nerf optique démyélinisé.

Dans le nerf périphérique ont été décrits des aspects de dystrophie axonale avec accumulation de profils trilamellaires ou de neurofilaments.

+ Pathologie extracérébrale :

Les lésions extracérébrales confirment le diagnostic neuropathologique : on observe ainsi des cellules striées dans le cortex surrénalien, des lésions rénales kystiques corticales correspondant à des dilatations des espaces de Bowman, une fibrose hépatique progressive pouvant évoluer vers une cirrhose micronodulaire.

Dans les hépatocytes, il n’est pas possible de mettre en évidence une activité catalase en optique, ni des peroxysomes en électronique.

Quelques rares macrophages PAS positifs y sont visibles, semblables à ceux qui sont vus dans la maladie de Refsum infantile.

+ Pathologie foetale :

Les troubles de la construction cérébrale (troubles de la migration et de la gyration) sont identifiables dans le cerveau foetal dès la fin du premier trimestre de gestation.

Dans les zones périsylviennes, futur siège de la polymicrogyrie, le plateau cortical est mince, contrastant avec des hétérotopies sous-corticales épaisses.

De plus, une surcharge en cytosomes est déjà visible dans le cytoplasme des cellules gliales, neuronales et méningées.

Dans les viscères, les lésions surrénaliennes et rénales sont présentes chez le foetus, chez qui les kystes rénaux superficiels sont bien identifiables.

* Biochimie :

La déficience en peroxysomes est objectivée par l’absence de l’activité catalase, détectable en histochimie dans le foie et le rein, encore qu’il existe une activité faible en catalase dans le cytoplasme.

Il y a un taux très bas de plasmalogènes (phospholipides avec liaison vinyl-éther).

Il existe un déficit de la bêtaoxydation dans les tissus, avec une augmentation de l’acide gras hexacosanoïque (C26:0).

* Biologie moléculaire :

De nombreux gènes semblent impliqués dans la biogenèse des peroxysomes.

Ces gènes s’appellent PEX et codent pour des peroxines. D’abord décrits chez la levure, il y a de nombreux homologues chez l’homme.

Il n’est pas possible d’établir de relation claire entre le syndrome clinique et le gène en cause.

Il y a au moins 12 gènes impliqués dans les défauts de biogenèse peroxysomale.

* Conseil génétique :

Le diagnostic prénatal est possible par l’étude sur villosités choriales ou cellules amniotiques de la biosynthèse des plasmalogènes et par l’étude des AGTLC.

On ne peut détecter les hétérozygotes.

2- Syndromes apparentés au syndrome de Zellweger :

Un déficit généralisé des fonctions peroxysomales, associé à une réduction importante du nombre des peroxysomes ou à leur absence, a été découvert chez des patients dont les symptômes, les signes et les lésions anatomopathologiques étaient moins complets que ceux du syndrome de Zellweger.

À l’heure actuelle, il est impossible d’affirmer que ces syndromes sont des entités distinctes et qu’il ne s’agit pas de variantes phénotypiques d’une même maladie.

* Adrénoleucodystrophie néonatale :

Il s’agit d’une maladie autosomique récessive. Certains signes sont communs au syndrome de Zellweger : hypotonie, retard mental, rétinopathie avec ERG éteint et surdité, hépatomégalie.

Il n’y a pas de calcifications patellaires.

À l’opposé de l’ALD classique, il n’y a pas ou peu de signes d’insuffisance surrénalienne, mais, au test à l’ACTH, la réponse du cortisol est réduite.

La forme habituelle est létale avant l’âge de 1 an.

Il existe des formes d’évolution plus prolongée (de 2 à 4 ans).

Comme dans le syndrome de Zellweger, la surcharge concerne :

– dans les tissus nerveux, les macrophages de la substance blanche cérébrale, et les cellules de Schwann et les fibroblastes des nerfs périphériques ;

– dans les tissus non nerveux, les cellules corticales surrénaliennes, mais également quelques rares macrophages dans les organes lymphoïdes ainsi que dans les hépatocytes.

Le cerveau peut être augmenté de volume, mais les troubles de la gyration sont beaucoup moins importants que dans le syndrome de Zellweger : il existe une polymicrogyrie du cortex insulaire, quelques nodules neuronaux hétérotopiques sont visibles dans le télencéphale et le cervelet, mais la gyration olivaire est normale.

En fait, dans l’ALD néonatale, ce sont les lésions de la substance blanche qui priment, sous la forme de démyélinisation, avec surcharge lipidique des macrophages de la substance blanche qui se regroupent en manchons périvasculaires et intense gliose réactive.

Dans la rétine, il existe une dégénérescence des cellules ganglionnaires et des photorécepteurs, ainsi qu’une raréfaction des fibres nerveuses.

Dans le nerf périphérique, les gaines de myéline sont trop minces, comparées aux témoins.

Les surrénales sont atrophiques et elles contiennent de volumineuses cellules corticales striées au contenu biréfringent.

L’atteinte hépatique est moins marquée que dans le syndrome de Zellweger et peut aller de la cirrhose micronodulaire à l’absence de lésions.

Cependant, les peroxysomes sont absents ou en nombre insuffisant dans les hépatocytes ; il n’y a pas d’atteinte rénale.

On observe en revanche la présence de macrophages PAS positifs dans les organes lymphoïdes (foie, rate, thymus, ganglions).

* Syndrome de Refsum infantile :

Ce syndrome n’a qu’une ressemblance superficielle avec la maladie de l’adulte qui porte le même nom.

Il existe cependant une élévation importante du taux d’acide phytanique dans le sérum et les urines.

Ce syndrome atteint volontiers les sujets masculins. Son mode de transmission est mal connu.

Le diagnostic est évoqué devant un retard psychomoteur avec hypotonie, troubles digestifs, hépatomégalie, troubles visuels avec une rétinite pigmentaire survenant entre 6 mois et 1 an.

Il y a un syndrome cérébelleux.

Il peut y avoir des troubles de l’audition. Le tableau se complète d’un syndrome dysmorphique prédominant au visage, proche du syndome de Zellweger.

Le pronostic est cependant plus favorable que celui du syndrome de Zellweger, certains sujets pouvant dépasser l’âge de 10 ans, au prix de troubles comportementaux et d’un retard intellectuel sévère.

Sur le plan biochimique, il y a une augmentation du taux d’acide phytanique dans le sérum et les urines.

Les anomalies biochimiques sont les mêmes que celles de l’ALD néonatale et du syndrome de Zellweger.

Une hypocholestérolémie peut être présente ; une absence de peroxysomes à la biopsie hépatique complète le tableau.

La surcharge peut être observée :

– dans les macrophages des tissus lymphoïdes (foie, rate, ganglions) sous la forme de dépôts PAS positifs, autofluorescents et biréfringents, ce qui correspond à l’échelon ultrastructural à des inclusions trilamellaires organisées en faisceaux ;

– dans de rares hépatocytes.

Le cerveau est d’aspect normal et il n’existe notamment ni anomalie de la gyration, ni anomalie de la substance blanche, mis à part un amincissement du corps calleux et une atrophie cérébelleuse.

Au plan histologique ne sont pas retrouvés les éléments caractéristiques des deux autres formes, à savoir des troubles de la migration, des signes de démyélinisation et une surcharge lipidique intramacrophagique.

Seuls sont décrits des cellules de Purkinje en position ectopique dans la couche moléculaire (trouble de la migration ?) et des macrophages dans la substance blanche, mais sans signe de surcharge.

Les surrénales sont atrophiques mais ne contiennent pas de cellules surchargées.

* Acidémie hyperpipécolique :

Cette entité ne paraît pas bien individualisée.

Ses parentés cliniques et biologiques avec le syndrome de Zellweger sont importantes.

Le tableau clinique se compose d’une hypotonie avec retard psychomoteur, hépatomégalie et dégénérescence rétinienne.

La surcharge existe :

– dans les macrophages des tissus lymphoïdes (foie, rate, ganglions) sous la forme de dépôts PAS positifs, autofluorescents et biréfringents, ce qui correspond à l’échelon ultrastructural à des inclusions trilamellaires organisées en faisceaux ;

– dans de rares hépatocytes. Les cerveaux sont augmentés de volume sans anomalie de la gyration, mais, dans un cas, il a été rapporté une leucodystrophie soudanophile avec gliose et démyélinisation sous-tentorielle.

Dans les cellules gliales de la substance blanche ont été décrits plusieurs types de dépôts : des inclusions trilamellaires ou des granules PAS positifs, ces derniers correspondant à des accumulations de vésicules membranaires.

Les surrénales sont de taille et de morphologie normales, et il n’existe pas de lésion kystique rénale.

Des vésicules membranaires sont retrouvées dans les hépatocytes, alors que les peroxysomes sont en nombre et de morphologie normaux.

C - PATHOLOGIES PEROXYSOMALES ISOLÉES :

Ce sont les situations où le déficit ne touche qu’une seule fonction peroxysomale.

Leurs expressions clinique et neuropathologique sont parfois identiques à celles rencontrées dans le groupe précédent, mais les peroxysomes sont identifiables sur la biopsie de foie et le déficit métabolique est isolé : ce sont les formes « pseudo ».

D’autres formes ont une expression propre, comme la chondrodysplasie ponctuée et l’ALD liée à l’X.

1- Pseudoperoxysomopathies généralisées :

* Pseudosyndrome de Zellweger :

Les aspects cliniques et pathologiques (cerveau, rein, surrénale) sont ceux d’un syndrome de Zellweger, mais les peroxysomes hépatiques sont présents.

En fait, il s’agit d’un déficit enzymatique isolé et il existe une surcharge musculaire striée importante en lipides.

* Pseudoadrénoleucodystrophie néonatale :

Il s’agit d’un tableau néonatal de NALD, avec hypotonie, convulsions, retard mental, surdité et dégénérescence tapétorétinienne, et augmentation des AGTLC, mais les peroxysomes dans la biopsie de foie sont en nombre normal, voire augmenté.

Il existe une surcharge lipidique des hépatocytes et du muscle strié.

Le déficit enzymatique est isolé : déficit en acylCoA oxydase.

* Déficit en enzyme bifonctionnelle :

Le tableau clinique est à début néonatal avec hypotonie, convulsions et macrocéphalie.

Le tableau neuropathologique et pathologique (surrénales, foie, rein) est proche de celui du syndrome de Zellweger.

Les peroxysomes sont présents ; il s’agit d’un déficit isolé en protéine bifonctionnelle.

* Chondrodysplasie ponctuée :

Il s’agit d’une pathologie à étiologies multiples, mais qui est d’origine peroxysomale quand elle est liée à l’X ; son phénotype est celui du syndrome de Zellweger, mises à part les anomalies des membres : atteinte distale et ichtyose.

Les peroxysomes sont absents dans certains hépatocytes, mais sont de trop grande taille dans d’autres.

* Adrénoleucodystrophie liée à l’X :

Il s’agit du syndrome anciennement nommé syndrome de Schilder avec insuffisance surrénalienne.

Le terme d’ALD est réservé à la forme pédiatrique (signes neurologiques précédant le plus souvent les signes d’insuffisance surrénalienne, détérioration intellectuelle rapidement progressive avec pertes visuelle et auditive, démyélinisation massive), tandis que la forme adulte (insuffisance surrénalienne précédant les signes neurologiques, paraparésie spastique progressive, polyneuropathie) porte plutôt le nom d’adrénomyéloneuropathie (AMN).

Entre ces deux formes cliniques, il existe de nombreux phénotypes qui ont en commun l’augmentation des AGTLC.

Il s’agit d’une leucodystrophie liée au chromosome X, associée à une insuffisance surrénale qui n’est parfois que fonctionnelle.

La principale caractéristique biochimique est l’accumulation d’AGTLC saturés, dont les taux sont trouvés en excès dans l’organisme.

+ Clinique :

Des aspects cliniques différents tant par l’âge de début que par la symptomatologie peuvent s’observer dans les mêmes fratries.

La forme cérébrale infantile est la plus classique.

Les signes neurologiques constituent dans 74 % des cas la première manifestation de la maladie.

Il s’agit le plus souvent de troubles du comportement et d’un déclin scolaire, apparaissant chez un jeune garçon dont le développement avait été jusque-là parfaitement normal.

Des crises convulsives peuvent aussi être inaugurales, ainsi que des troubles de la marche, une cécité corticale.

D’après Moser, une insuffisance surrénale est contemporaine des troubles neurologiques dans 85 % des cas.

Ce déficit endocrinien peut rester infraclinique, mais une décompensation aiguë est cependant possible.

Toute insuffisance surrénale primitive de l’enfant doit faire rechercher une ALD.

L’évolution se fait vers la mort au bout d’environ 3 ans, des signes pyramidaux et cérébelleux accompagnant un état démentiel.

La forme cérébrale de l’adulte est nettement plus exceptionnelle.

Le tableau initial est le plus souvent psychiatrique, avec l’apparition de troubles psychotiques ou d’une démence.

La présentation peut être d’emblée neurologique (syndrome cérébelleux, paraplégie spastique).

L’insuffisance surrénale peut être inaugurale ou découverte lors du bilan de la maladie.

L’évolution est plus longue que chez les enfants ou les adolescents, en particulier dans les formes où le début s’effectue par des troubles neurologiques.

L’AMN est la forme classique de l’adulte qui n’a pas la gravité de la forme cérébrale.

Elle se traduit par une paraplégie spastique avec des troubles sensitifs, des troubles vésicosphinctériens et des signes de neuropathie périphérique qui peuvent n’être qu’électriques.

Ils peuvent cependant manquer.

L’insuffisance corticosurrénalienne est inconstante mais peut être au premier plan.

L’évolution est plus progressive, s’étalant sur au moins une dizaine d’années.

Ce phénotype a longtemps été considéré comme purement spinal, mais la description de cas d’atteinte cérébelleuse, optique ou neuropsychologique a entraîné une extension de la définition de l’AMN.

Il est désormais plus exact de parler d’une variante d’ALD dont la symptomatologie est à prédominance médullaire, ce qui n’exclut en aucun cas la possibilité d’une atteinte supramédullaire associée.

On retiendra aussi l’existence de formes très atypiques d’AMN, se présentant comme une dégénérescence spinocérébelleuse ou encore comme une atrophie olivo-ponto-cérébelleuse.

L’insuffisance corticosurrénale isolée peut être une manifestation de l’ALD.

Si elle complète la plupart des formes phénotypiques de l’ALD, apparaissant précocement ou au cours de l’évolution, des cas d’ALD peuvent se résumer à une insuffisance surrénale.

Les hétérozygotes peuvent être symptomatiques du fait de l’inactivation d’un des deux chromosomes X dans les cellules.

De ce fait, l’X portant la mutation peut s’exprimer de manière aléatoire.

Les signes neurologiques sont donc extrêmement variables. Il peut s’agir de paraplégie spastique, de troubles sphinctériens et sensitifs dont l’intensité est variable, parfois même sévère.

Classiquement, il n’y a pas d’insuffisance surrénale, mais il y a des exceptions.

Une atteinte cérébrale comparable à celle de l’homme a été rapportée, débutant par des troubles du comportement évoluant comme une démence d’aggravation rapide et entraînant le décès.

Les hémizygotes asymptomatiques : il existe des cas porteurs de l’anomalie génétique et biochimique dépistés dans le cadre d’une enquête familiale, qui demeurent exempts de manifestations cliniques au-delà de 60 ans.

À ce stade, il est difficile de tracer une frontière entre le statut de présymptomatique et celui d’asymptomatique, mais ceci souligne encore un peu plus la diversité dans la sévérité et le mode d’expression de la maladie, ainsi que l’existence sous-jacente de facteurs physiopathologiques modulant l’expression d’une même anomalie biochimique et génétique d’un patient à l’autre.

+ Examens complémentaires :

L’insuffisance surrénalienne doit être systématiquement recherchée, parce qu’elle peut n’être que fonctionnelle.

La cortisolémie peut être basse. Le déficit ne peut parfois s’objectiver que par le test à l’ACTH. Le dosage des AGTLC permet de faire le diagnostic.

Il est effectué dans le sérum (ou le plasma) et dans les fibroblastes cultivés après biopsie de peau.

On détecte un taux anormal d’acides gras saturés à 26 atomes de carbone (C26:0) et un rapport anormalement élevé des acides gras C26:0 par rapport aux acides gras à 22 atomes de carbone saturés (C22:0).

Le rapport des acides gras saturés C24:0 sur C22:0 est également augmenté. Les AGTLC mono- ou polyinsaturés sont normaux.

Chez les patients hétérozygotes, l’existence de faux négatifs n’est pas négligeable, puisqu’elle est évaluée à 15 % sur les seuls résultats du dosage plasmatique et à 7 % environ sur les résultats conjoints du dosage dans les fibroblastes et dans le plasma.

À l’EMG, il existe dans la plupart des cas un ralentissement des vitesses de conduction nerveuse sensitive et motrice.

L’IRM dans les formes cérébrales montre une démyélinisation bilatérale et symétrique diffuse, qui débute par le pourtour des cornes occipitales.

Dans les formes médullaires, il n’existe pas de lésion focale ou étendue de la substance blanche.

La signification de l’aspect en « verre dépoli » parfois retrouvé reste incertaine.

La spectroscopie IRM montre une augmentation non spécifique du pic de choline.

Les potentiels évoqués visuels sont allongés précocement.

Les autres potentiels évoqués ne sont pas modifiés de façon identique dans les différentes études.

Le LCR montre une hyperprotéinorachie isolée ou un liquide inflammatoire avec un profil oligoclonal des gammaglobulines, mais ces anomalies sont inconstantes dans l’AMN.

+ Anatomopathologie :

Neuropathologie :

À l’analyse macroscopique, il n’y a pas d’anomalie de volume ni de gyration cérébrale ; cependant, dès la coupe, la substance blanche apparaît pathologique avec un aspect ferme et grisâtre signant une anomalie de la myéline et une gliose sous-jacentes.

L’atteinte est bilatérale, symétrique et plus sévère dans les régions temporopariéto- occipitales que frontales.

Dans les formes pédiatriques, l’anomalie de la myéline épargne relativement les fibres sous-corticales (fibres en U) ainsi que les faisceaux situés dans les structures du tronc cérébral et de la moelle, à l’exception des faisceaux pyramidaux.

À l’inverse, dans les formes adultes, l’atteinte myélinique prédomine dans le tronc cérébral et le cervelet.

Au plan histologique, il s’agit d’une leucodystrophie, dans le sens où la relative préservation des axones dépourvus de myéline évoque une atteinte myélinique primitive ; la présence de produits de dégradation de la myéline au sein des macrophages indique un processus de démyélinisation.

L’évolution se fait vers une gliose intense dans des aires où la démyélinisation est totale, les axones démyélinisés dégénèrent, les produits de dégradation de la myéline ont disparu et les oligodendrocytes sont peu nombreux.

Le processus de démyélinisation dans l’ALD a deux particularités :

– la présence d’infiltrats inflammatoires dans les zones de démyélinisation active, ce qui suggère l’intervention de processus auto-immuns ;

– la diminution du nombre d’oligodendrocytes, dont on sait qu’ils disparaissent par processus d’apoptose, peut-être parce que la composition de leur membrane, trop riche en AGTLC, les rend plus sensibles à des processus délétères possiblement médiés par les cellules inflammatoires.

Produit de surcharge :

Il est observé en microscopie optique, après coloration par l’ORO et le noir Soudan, dans les macrophages cérébraux dans les zones de démyélinisation active, dans les astrocytes et dans des tissus non nerveux : les cellules corticales surrénaliennes, les cellules de Leydig dans le testicule.

Il est constitué d’esters d’AGTLC qui, en microscopie électronique, ont l’aspect de formations allongées trilamellaires et multilamellaires, également retrouvées dans les macrophages de la muqueuse rectale ou dans des biopsies de peau et de nerf (cellules de Schwann myélinisantes).

Pathologie extracérébrale :

Les surrénales sont très atrophiques, il existe de nombreuses cellules surchargées avec un cytoplasme d’aspect ballonisé et strié dans le cortex, biréfringentes et soudanophiles.

Les biopsies de peau peuvent aider au diagnostic.

Pathologie foetale :

L’étude des cellules amniotiques en culture a pu être utilisée pour le diagnostic anténatal, ce qui a permis d’étudier les lésions foetales.

Les foetus atteints n’ont pas d’expression clinique, mais, au plan histologique, la surcharge est identifiable à l’échelon ultrastructural dans les surrénales et le testicule.

En revanche, il n’existe pas d’atteinte cérébrale.

+ Neurochimie :

Les AGTLC s’accumulent dans les Xol-e et les gangliosides, mais également dans la sphingomyéline et certains glycérophospholipides.

La bêtaoxydation des AGTLC, qui est diminuée dans cette affection, a lieu dans les peroxysomes sous la dépendance d’une enzyme, l’acylCoA synthétase spécifique des AGTLC, qui permet l’activation des AGTLC en leurs dérivés acylCoA.

Cette enzyme qui a été isolée et clonée n’est pas responsable de l’ALD.

Le gène responsable code pour une protéine de membrane du peroxysome ; c’est l’adrenoleukodystrophy protein (ALDP) appartenant à la famille des ATP-binding cassette transporters (ABC transporters) c’est-à-dire des transporteurs transmembranaires se liant à l’ATP.

La membrane du peroxysome contient d’autres protéines de cette famille : la peroxisomal membrane protein (PMP70), la PMP70-related protein (PMP70-R) et l’ALD-related protein (ALDR).

Les protéines de la famille ABC fonctionnent en dimères ; pour être fonctionnelle, l’ALDP, qui est un monomère, doit se lier à une autre molécule d’ALDP ou encore à une PMP70 ou à une ALDR.

L’existence de tels dimères, d’ALDP-PMP70 et d’ALDP-ALDR a été démontrée en immunoprécipitation et cette caractéristique pourrait intervenir dans la physiopathologie de la maladie.

La relation entre l’ALDP et la bêtaoxydation des AGTLC demeure actuellement méconnue.

On peut évaluer l’activité de l’ALDP par immunofluorescence sur les cultures de fibroblastes des patientes chez lesquelles on recherche une hétérozygotie ; les femmes hétérozygotes peuvent présenter une immunoréactivité mixte, en rapport avec des fibroblastes normaux et déficitaires en ALDP du fait de l’inactivation aléatoire du chromosome X.

+ Biologie moléculaire :

Le gène a été localisé sur le chromosome Xq-28.

Le gène qui code pour l’ALDP a été cloné. La plupart des mutations sont privées.

On en dénombre actuellement plus de 200.

Il n’y a pas de corrélation entre la nature de la mutation et l’expression phénotypique, ou encore avec l’âge de survenue de la maladie au sein d’une population d’AMN.

+ Conseil génétique :

Le dosage des AGTLC est le test le plus courant de dépistage de l’affection chez un patient et chez 90 % des hétérozygotes.

On peut le coupler à l’étude immunohistochimique de l’ALDP sur les fibroblastes en culture et dans les leucocytes.

Ce test peut être utilisé pour le diagnostic prénatal sur les cultures de cellules de liquide amniotique ou de villosités choriales.

Des erreurs diagnostiques ont été rapportées avec cette technique, mais elles sont exceptionnelles.

La biologie moléculaire conduit à un diagnostic de certitude.

+ Traitement :

La transplantation de moelle osseuse semble avoir un grand intérêt à un stade très précoce de la maladie.

Un régime pauvre en acides gras saturés à très longues chaînes, supplémenté par des acides gras mono-insaturés (triglycéryl oléate et triglycéryl érucate) n’a pas apporté la preuve de son efficacité dans les formes infantiles.

Chez l’adulte, il n’y a pas encore de conclusion définitive. Lorsqu’une insuffisance surrénale a été diagnostiquée, il est indispensable de la traiter.

2- Maladie de Refsum :

La maladie de Refsum est une maladie autosomique récessive qui est liée à un déficit en alphaoxydation de l’acide phytanique, un acide gras apporté par l’alimentation.

Le résultat est l’accumulation de cette substance dans le système nerveux central et dans d’autres tissus.

Cette accumulation est liée à un défaut génétique en une alphaoxydase qui dégrade normalement l’acide phytanique en acide pristanique et lui permet ensuite d’être catabolisé par des bêtaoxydations successives.

* Clinique :

Le début apparaît dans la deuxième ou troisième décade de la vie.

Le premier signe est visuel : une héméralopie (baisse de la vision nocturne).

Une polyneuropathie chronique distale essentiellement motrice, survenant par poussées, complète rapidement le tableau clinique. Une ataxie cérébelleuse peut s’y associer avec dyssynergie, tremblement intentionnel, nystagmus.

Une hypoacousie ou une surdité est observée dans deux tiers des cas.

L’intelligence est habituellement normale.

Au cours de l’évolution, le tableau peut s’enrichir de manifestations cutanées (ichtyose), de dysplasies polyépiphysaires et surtout de troubles cardiaques (troubles de la conduction auriculoventriculaire ou de la repolarisation).

Le pronostic dépend avant tout de l’atteinte cardiaque et du risque de mort subite.

* Examens complémentaires :

L’examen oculaire montre une rétinite pigmentaire.

L’ERG est éteint.

Il y a une hyperprotéinorachie isolée. L’EMG montre une diminution de la vitesse de conduction nerveuse.

La biopsie du nerf périphérique met en évidence une démyélinisation avec un aspect en « bulbe d’oignon », ce qui traduit une prolifération schwannienne.

Le diagnostic est affirmé par la découverte d’acide phytanique dans le plasma et dans les urines.

L’IRM peut mettre en évidence une démyélinisation du tronc cérébral et du cervelet.

* Anatomopathologie :

Il y a essentiellement une atteinte du système nerveux périphérique à type de neuropathie démyélinisante segmentaire, s’accompagnant d’une hypertrophie schwannienne en bulbe d’oignon.

Des inclusions lipidiques osmiophiles polymorphes ou cristallines sont visibles dans les cellules de Schwann.

Une dégénérescence des cordons postérieurs de la moelle a été signalée.

La présence de lipides soudanophiles dans les leptoméninges, les plexus choroïdes, l’épendyme, les cellules gliales du globe pâle et de la substance noire, et parfois dans les neurones, a été décrite.

* Neurochimie :

La présence d’acide phytanique est constatée dans les phospholipides des principaux tissus.

Dans le système nerveux, l’accumulation est plus importante dans le nerf périphérique.

Dans le système nerveux central, la substance blanche est plus atteinte que ne l’est la substance grise.

L’accumulation de cet acide gras anormal entraîne une démyélinisation.

L’enzyme déficiente est en fait la phytanoylCoA hydroxylase, enzyme de la première étape de dégradation de l’acide phytanique.

Cette enzyme est localisée dans le peroxysome.

* Biologie moléculaire :

Le gène de la phytanoylCoA hydroxylase a été cloné.

Des mutations de ce gène sont responsables de l’accumulation de l’acide phytanique dans le plasma et les tissus.

Il y a de nombreuses mutations, dont beaucoup semblent privées.

* Conseil génétique :

Les hétérozygotes ont une réduction de 50 % de l’oxydation de l’acide phytanique en culture fibroblastique.

Ils n’accumulent pas l’acide phytanique et restent asymptomatiques.

* Traitement :

Il existe un traitement diététique efficace, qui consiste à priver le sujet de l’essentiel des sources d’acide phytanique (beurre, légumes verts etc).

Le régime entraîne un arrêt de la progression de la maladie, voire une régression de certains signes cliniques neurologiques, témoignant d’une remyélinisation.

Lorsque les symptômes visuels, auditifs et cardiaques sont installés, l’effet du traitement est moins apparent.

Maladies mitochondriales :

Elles sont secondaires à un défaut primaire du métabolisme des mitochondries.

Elles peuvent se traduire par une myopathie et/ou une encéphalopathie.

On peut les diviser en quatre groupes principaux :

– les anomalies de transport mitochondrial qui perturbent le transport énergétique ;

– les déficits enzymatiques qui compromettent l’utilisation des substrats énergétiques ;

– les défauts de la phosphorylation oxydative ;

– les défauts de la chaîne de transport des électrons.

S’il y a une lipidose liée à l’accumulation de TG dans le cytoplasme cellulaire, elle est essentiellement musculaire.

Elle ne sera pas traitée ici. Nous ne traitons dans ce chapitre que la xanthomatose cérébrotendineuse.

XANTHOMATOSE CÉRÉBROTENDINEUSE :

La xanthomatose cérébrotendineuse est une maladie rare neurométabolique à transmission récessive autosomique.

Elle est due à un déficit de la synthèse des acides biliaires, secondaire à une perte d’activité de l’enzyme mitochondriale hépatique, la stérol 27- hydroxylase.

Il en résulte une augmentation du cholestanol, dérivé du cholestérol.

* Clinique :

Les manifestations cliniques les plus spécifiques apparaissent dans l’adolescence ou plus tard. Les plus communes sont les xanthomes tendineux, portant particulièrement sur les tendons d’Achille et du quadriceps, et la cataracte.

Durant la deuxième ou la troisième décade, des problèmes neurologiques apparaissent : ataxie cérébelleuse, paraparésie spastique, tétraparésie, polyneuropathie, avec des troubles de la sensibilité profonde.

Les réflexes ostéotendineux sont très vifs.

Les pieds creux sont souvent notés.

Quarante pour cent des patients développent une épilepsie généralisée tonicoclonique.

Un déclin des fonctions mentales peut survenir dans la troisième décade, plus ou moins rapidement.

Une altération de la personnalité et des problèmes psychiatriques peuvent être présents. Une athérosclérose prématurée (pouvant donner lieu à une angine de poitrine, un infarctus du myocarde, une défaillance cardiaque) est possible.

Il est moins habituel d’observer des myoclonies pharyngées et palatines, une parésie bulbaire et pseudobulbaire, une atrophie optique, un parkinsonisme, des fractures des os dues à une ostéoporose, un dysfonctionnement endocrinien.

Dans les cas non traités, la mort survient entre la cinquième et la sixième décade.

* Examens complémentaires :

Le diagnostic repose sur les résultats suivants : baisse du cholestérol plasmatique, augmentation du cholestanol dans le plasma et les tissus (biopsie tendineuse), absence d’acide chénodésoxycholique dans la bile, taux élevé de cholestanol et d’apolipoprotéine B dans le LCR.

Il y a une augmentation des alcools précurseurs des acides biliaires et de leurs produits d’excrétion (glucuronides) dans la bile, l’urine et le plasma.

Si ces résultats ne sont pas probants, il faut utiliser un test de stimulation de la synthèse des acides biliaires par la cholestérylamine.

Le diagnostic peut être confirmé par l’absence d’activité de la stérol 27-hydroxylase dans les fibroblastes cutanés.

Les anomalies biochimiques précèdent l’apparition des signes neurologiques, et doivent donc être recherchées dans les familles de sujets à risque.

L’IRM montre une démyélinisation, spécialement dans le cervelet et le tronc cérébral, une atrophie du cervelet, du tronc cérébral et de la moelle, et d’autres anomalies focales en relation avec des dépôts de xanthomes dans le parenchyme cérébral.

L’EEG peut montrer des altérations non spécifiques mais des signes de comitialité.

L’EMG met en évidence une neuropathie périphérique chronique démyélinisante (augmentation de la vitesse de conduction nerveuse).

Les potentiels évoqués sont altérés.

* Anatomopathologie :

Les dépôts xanthomateux sont présents dans de nombreux organes.

Ils consistent essentiellement en cellules spumeuses et en structures cristallines (en « paquets d’aiguilles ») extracellulaires.

Ces divers éléments sont entourés d’une réaction inflammatoire avec cellules géantes à corps étrangers.

Dans le système nerveux central, on observe des lésions de la substance blanche avec démyélinisation et nécrose cavitaire prédominant dans l’album cérébelleux et les pédoncules cérébelleux supérieurs.

Des histiocytes chargés de graisses et de corps étrangers entourent les vaisseaux.

Une perte de fibres myélinisées s’observe aussi dans les colonnes latérales et postérieures de la moelle, dans le faisceau pyramidal, les fibres transverses de la protubérance.

La biopsie du nerf périphérique met en évidence une neuropathie démyélinisante avec des formations en « bulbes d’oignons ».

* Neurochimie :

Les lipides stockés dans le cerveau et dans les xanthomes sont constitués de cholestanol, libre et estérifié, et de cholestérol.

Le cholestanol libre est trouvé non seulement dans les aires cérébrales affectées, mais aussi dans le parenchyme apparemment normal.

Le cholestanol est non seulement trouvé dans la myéline mais dans toutes les structures membranaires du cerveau, y compris dans les membranes des structures subcellulaires.

La concentration du cholestérol non estérifié est normale ou peu abaissée.

Dans les aires démyélinisées, la concentration de cholestanol estérifié et de cholestérol est élevée.

La stérol 27-hydroxylase est nécessaire aux réactions oxydatives qui conduisent à la synthèse des acides biliaires.

Il existe de ce fait une absence d’acide chénodésoxycholique dans la bile.

L’enzyme est présente dans le système nerveux central, le foie, le poumon, le duodénum et les cellules endothéliales.

* Biologie moléculaire :

Le gène de la stérol 27-hydroxylase a été localisé sur le chromosome 2q33-qter 4.

Il s’agit d’un gène qui code pour une enzyme mitochondriale de la famille des cytochromes P450 d’abord cloné chez le lapin.

La structure génomique a été élucidée en 1993. De nombreuses mutations ont été mises en évidence, sans qu’on puisse établir de corrélations génotype/phénotype.

* Traitement :

Le traitement par l’acide chénodésoxycholique durant toute la vie peut prévenir ou réduire les manifestations neurologiques, psychiatriques et viscérales.

Déficits en lipoprotéines :

Il ne s’agit pas de neurolipidoses au sens strict du terme.

Cependant, ils perturbent le métabolisme des lipides.

Le déficit en vitamine E peut être responsable des signes neurologiques et ophtalmologiques.

De ce fait, nous avons jugé utile de les inclure dans les neurolipidoses.

A - ABÊTALIPOPROTÉINÉMIE OU MALADIE DE BASSEN-KORNZWEIG OU ACANTHOCYTOSE :

L’abêtalipoprotéinémie est une maladie récessive autosomique caractérisée par l’absence de l’apolipoprotéine B, qui est nécessaire au transport des lipides dans le foie et les muqueuses intestinales.

Elle est caractérisée par une incapacité à produire des chylomicrons et des VLDL dans l’intestin et le foie.

Il en résulte un taux bas du cholestérol et des TG plasmatiques, une composition anormale des lipides et des protéines membranaires.

Ce syndrome de malabsorption entraîne également un déficit en vitamines liposolubles, en particulier en vitamines A et E.

La microsomal transfer protein (MTP) est nécessaire à l’assemblage des lipoprotéines qui contiennent de l’apolipoprotéine B, c’est-àdire des VLDL et des chylomicrons.

L’association de l’apolipoprotéine B aux lipides nécessite aux temps précoces la présence de MTP pour permettre une structure et une activité correctes.

La MTP est une protéine de transfert lipidique qui est dimérique et qui comporte une protéine disulfide isomérase et une sous-unité de 97 kDa.

C’est cette dernière qui est impliquée et qui entraîne de ce fait une absence des lipoprotéines précitées.

Ce sont des mutations résultant du gène de la protéine de 97 kDa qui provoquent l’abêtalipoprotéinémie.

Ce ne sont pas des mutations des isoformes de l’apolipoprotéine B qui sont en cause.

* Clinique :

Les manifestations cliniques apparaissent classiquement dès les premières années de la vie.

La diarrhée et la stéatorrhée font évoquer une maladie coeliaque.

Il y a une perte de croissance staturopondérale.

Si le diagnostic n’est pas effectué à ce stade et qu’un régime approprié pauvre en graisses n’est pas instauré, un retard mental et une altération progressive du système nerveux et de la rétine se développent.

Le tableau clinique est alors très proche de celui de la maladie de Friedreich.

Il apparaît une ataxie, avec incoordination de la marche, dysarthrie, signes cérébelleux, un syndrome cordonnal postérieur avec aréflexie et troubles de la sensibilité proprioceptive, et possiblement un signe de Babinski.

Une amyotrophie distale et un syndrome neurogène périphérique avec hypoesthésie ont été observés.

Des paralysies des muscles oculomoteurs avec ptosis, une paralysie faciale et une amyotrophie de la langue ont été notées.

Il peut exister une myopathie avec présence de pigments céroïdes dans les fibres musculaires.

Elle peut être masquée par la neuropathie. Les pieds creux et la cyphoscoliose sont habituels.

Certains cas peuvent ne se révéler qu’à l’adolescence ou à l’âge adulte.

Les difficultés motrices sont alors au premier plan.

L’évolution est de durée variable, quelques patients décédant dans l’enfance, d’autres pouvant vivre quatre décades.

La défaillance cardiaque et les troubles du rythme cardiaque sont les causes de décès de ces maladies.

Certains cas peuvent ne se révéler qu’à l’adolescence ou à l’âge adulte et les signes neurologiques peuvent être au premier plan.

* Examens complémentaires :

L’élément fondamental pour le diagnostic est la découverte d’une hypocholestérolémie plasmatique et d’une hypotriglycéridémie : absence de VLDL et de LDL dans le plasma, absence de chylomicrons et baisse des vitamines liposolubles A, E et K.

La biopsie jéjunale montre une muqueuse pâle et infiltrée de graisse.

Il n’y a pas d’atrophies villositaires.

On observe des cellules spumeuses dans la muqueuse rectale et intestinale.

Les études électrocliniques montrent une réduction de la vitesse de conduction nerveuse dans le nerf musculocutané externe et une atrophie musculaire par dénervation.

Les potentiels évoqués sensoriels sont toujours réduits. Les hématies sur une préparation de sang frais dans une solution de Dacie ont un aspect épineux (acanthocyte).

Le LCR est normal. Les anomalies électrocardiographiques sont celles que l’on trouve dans la maladie de Friedreich (troubles du rythme cardiaque, signes de coronaropathie).

Il existe par ailleurs une dégénérescence rétinienne visible au fond d’oeil. L’ERG, initialement normal, s’éteint au cours de l’évolution.

* Anatomopathologie :

Dans le système nerveux central, il existe une dégénérescence des cordons postérieurs et des faisceaux spinocérébelleux, ainsi qu’une raréfaction des cellules de Purkinje du cervelet et des neurones de la corne antérieure de la moelle.

Le nerf périphérique est le siège d’une démyélinisation segmentaire.

Il existe des dépôts de céroïdes dans le muscle et une rétinite pigmentaire.

À la biopsie du grêle, la muqueuse apparaît pâle et infiltrée de graisses.

Il n’y a pas d’atrophie villositaire.

On observe des cellules spumeuses dans la muqueuse rectale et intestinale.

Les cellules épithéliales des villosités intestinales sont chargées de lipides, avant tout de TG.

Les hépatocytes contiennent également des vacuoles chargées de graisses.

* Biochimie :

L’essentiel de la biochimie a été décrit.

L’absence de LDL conduit à un trouble du transport de la vitamine E (tocophérol).

La baisse du cholestérol peut avoir un retentissement sur la synthèse des stéroïdes.

Les études biochimiques et génétiques montrent que ni le gène de l’apolipoprotéine B ni ceux de la biosynthèse des lipides ne sont impliqués dans la genèse de la maladie.

* Biologie moléculaire :

La MTP est responsable de l’abêtalipoprotéinémie.

Le gène a été cloné.

Plusieurs mutations de cette protéine de 97 kDa ont été décrites, mais peu de familles ont été analysées.

B - HYPOBÊTALIPOPROTÉINÉMIE :

Il existe des formes d’hypobêtalipoprotéinémie comportant des signes cliniques très voisins de l’abêtalipoprotéinémie, mais moins importants.

Le déficit affecte le métabolisme de l’apolipoprotéine B.

À l’état homozygote, on retrouve des signes neurologiques, musculaires, oculaires, digestifs et des signes hématologiques, qui sont les mêmes que ceux de l’abêtalipoprotéinémie.

Chez les hétérozygotes, la symptomatologie se limite à une rétinopathie et à une ataxie avec aréflexie.

C - HYPOALPHALIPOPROTÉINÉMIE FAMILIALE OU MALADIE DE TANGIER :

Cette maladie est liée à un déficit sévère en HDL dans le plasma et à un stockage de Xol-e dans la plupart des tissus.

Le gène qui a été cloné code pour l’ABC1.

Cette protéine permet le transport du cholestérol hors de la cellule et son incorporation dans des particules d’apolipoprotéine A1 pauvres en lipides, et la formation d’HDL.

* Clinique :

La neuropathie périphérique distale et asymétrique est le premier signe de la maladie.

Elle apparaît dans l’enfance ou l’adolescence.

Elle débute aux membres inférieurs et évolue par poussées.

Le plus souvent, l’atteinte motrice est associée à une anesthésie, mais dans quelques cas on trouve de plus une abolition de la sensibilité au chaud et au froid aux bras et au visage.

C’est un tableau clinique comparable à celui d’une syringomyélie.

Il peut s’y associer une atteinte des muscles de la face et des membres supérieurs.

Les réflexes ostéotendineux sont diminués ou absents.

Le tableau clinique peut être celui d’une mononévrite multiple.

Les paires crâniennes peuvent à l’occasion être intéressées. Les dépôts de Xol-e sur les amygdales et la muqueuse oropharyngée leur donnent une coloration orangée.

C’est un signe spécifique.

La splénomégalie avec thrombocytopénie est inconstante.

On observe rarement une hépatomégalie et des adénopathies.

Les fonctions intestinales sont normales.

Des anomalies oculaires ont été rapportées : opacités cornéennes diffuses, rétinite pigmentaire.

L’évolution est relativement bénigne. Le danger est la coronopathie à un âge avancé.

* Examens complémentaires :

L’électrophorèse des lipoprotéines montre une absence des HDL.

L’apolipoprotéine A1 est toujours basse.

Le cholestérol total plasmatique est bas.

Le niveau des TG est normal ou élevé. Il n’y a pas d’acanthocytose.

Les altérations de la vitesse de conduction nerveuse à l’EMG sont variables.

La protéinorachie est élevée.

La biopsie d’un nerf musculocutané révèle des vacuoles dans les cellules de Schwann et surtout dans les fibres non myélinisées.

* Anatomopathologie :

On observe une accumulation de cellules spongieuses surchargées en cholestérol dans la moelle osseuse, la muqueuse rectale, le foie, les ganglions lymphatiques et la rate.

À l’examen du nerf périphérique, on trouve des processus de démyélinisation et de remyélinisation. Une raréfaction axonale, une fibrose endoneurale et l’accumulation de matériel soudanophile dans les cellules de Schwann ont aussi été rapportées.

* Biochimie :

En l’absence de la protéine ABC1, les apolipoprotéines A1 demeurent pauvres en lipides ; elles ne peuvent acquérir des lipides cellulaires et sont rapidement éliminées.

On observe de ce fait une baisse du LDL cholestérol et un enrichissement en TG des LDL.

On ne sait pourquoi ce sont les lipides d’origine cellulaire qui sont nécessaires à la formation des HDL.

On ignore le mécanisme physiopathologique de la neuropathie périphérique.

* Biologie moléculaire :

Le locus de la maladie de Tangier est en 9q31 et le gène ABC1 a été localisé au même site.

Cette protéine a aussi été appelée cholesterol efflux regulatory protein.

Trois équipes ont décrit simultanément le gène impliqué dans la maladie de Tangier.

Plusieurs mutations ont été identifiées.

* Conseil génétique :

Les hétérozygotes dans les familles ont des taux bas d’HDL.

Le conseil génétique est facilité par l’identification de la mutation.

Conclusion. Stratégie diagnostique :

Chez l’enfant, le caractère familial de l’affection est loin d’être constant.

La plupart de ces maladies sont récessives autosomiques.

Dans la plupart des cas, la maladie apparaît après un intervalle libre après la naissance, qui doit faire évoquer le diagnostic, mais retarde le conseil génétique.

Les signes cliniques dépendent davantage de l’âge auquel se manifeste l’affection que de sa nature propre.

L’évolution de la maladie est toujours progressive et entraîne chez le tout-petit une perte des acquisitions avant la régression. L’aboutissement inévitable de tous ces cas est un état démentiel avec rigidité de décérébration.

Ce n’est que depuis peu que l’attention a été attirée par la révélation tardive, chez l’adolescent et l’adulte, de maladies neurogénétiques, dues, entre autres, à l’altération d’enzymes présentes dans des organites de la cellule (lysosome, peroxysome, mitochondrie) ou dans son cytoplasme.

Leur présentation clinique et leur évolutivité sont différentes de celles de l’enfant.

Chez l’enfant, l’atteinte est souvent diffuse et l’évolution rapidement mortelle.

Chez l’adulte, cette pathologie est lentement évolutive et la présentation clinique correspond, selon la maladie, à un syndrome particulier très systématisé : ataxie spinocérébelleuse, cérébelleuse, paraplégie spastique, amyotrophie spinale, dystonie, ophtalmoplégie, troubles cognitifs allant jusqu’à la démence.

Certaines affections se présentent sous forme d’un accident vasculaire du sujet jeune.

La maladie peut parfois être responsable d’un tableau psychiatrique qui reste longtemps isolé, sans signes neurologiques ; de ce fait, la relation avec la maladie métabolique reste longtemps difficile à établir.

Certaines de ces affections, chez l’enfant ou chez l’adulte, sont cantonnées au système nerveux et d’autres ont un retentissement polyviscéral et osseux. Le diagnostic de ces différentes affections repose sur la biochimie.

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