La maladie de Kaposi (MK), décrite à la fin du XIXe siècle par un
dermatologue viennois, a rapidement intéressé internistes,
infectiologues, immunologistes et cancérologues par ses aspects
cliniques extrêmement variés et l’association à certains déficits
immunitaires.
Sa physiopathologie, intriquée à celle d’un nouvel herpèsvirus (human herpesvirus 8 [HHV8 ou KSHV]) découvert en
1994, passionne de nombreux chercheurs.
Cette maladie, autrefois
rare, s’est répandue dans les années 1980, en même temps que
l’épidémie du syndrome de l’immunodéficience aquise (sida).
Aspects clinicoépidémiologiques :
A -
FORMES CLINIQUES :
Quatre formes clinicoépidémiologiques
peuvent être individualisées.
1- MK « classique »
:
Les lésions élémentaires sont des macules, des plaques
érythémateuses et violines s’infiltrant progressivement.
Ces
lésions ne disparaissent pas à la vitropression et prennent volontiers
un aspect ecchymotique, hémorragique ou pigmenté.
Peuvent s’y
associer ou s’observer de façon isolée, des nodules angiomateux de
consistance dure, ou plus rarement des nodules
lymphangiectasiques de consistance mollasse.
Un lymphoedème
peut accompagner les lésions, voire être au premier plan.
Un
phénomène de Köebner a été rapporté.
Les lésions sont volontiers
bilatérales, prédominant au niveau des extrémités, notamment aux
membres inférieurs.
L’atteinte muqueuse est rare, et se
rencontre plus particulièrement au niveau de la muqueuse buccale
ou du tractus gastro-intestinal.
Une atteinte isolée du pénis a été
rapportée dans quelques observations.
Les atteintes viscérales symptomatiques sont peu fréquentes
(environ 10 % des cas), bien que les quelques analyses autopsiques
publiées témoignent du caractère multicentrique de l’affection.
Ces découvertes autopsiques concernent surtout les ganglions, le
tube digestif, l’os (atteinte par contiguïté ou à distance), plus
rarement le poumon, la rate, le tractus urogénital, les glandes
endocrines.
L’atteinte du système nerveux central est exceptionnelle.
La MK classique touche généralement des sujets de plus de 50 ans.
L’origine géographique n’a pas d’incidence sur l’âge de survenue
de la MK classique.
L’incidence de la maladie est plus élevée dans
les pays du bassin méditerranéen.
Ainsi, elle était estimée à 0,14 cas
par million d’habitants et par an en Grande-Bretagne chez les
hommes et chez les femmes entre 1971 et 1980, et à 24,3 et 7,7 cas
par million d’habitants et par an respectivement chez les hommes et
chez les femmes de Sardaigne entre 1977 et 1991.
L’incidence de la MK semble avoir augmenté en Europe bien avant l’épidémie du
sida, et ce sous toutes latitudes.
Il semble que les mouvements
migratoires ne puissent pas, seuls, expliquer le phénomène.
La MK affecte plus souvent l’homme,
cependant le sex-ratio varie selon les pays : voisin de
1 en Grande-Bretagne, compris entre 2 et 5 en Italie et
en Sardaigne.
L’incidence augmenterait de façon
exponentielle avec l’âge chez l’homme, et de façon
linéaire chez la femme.
En Israël, l’âge médian de survenue de la
maladie est de 67 ans, et il n’y a pas de variation
significative de l’âge entre les différents groupes
d’immigrants.
Une association avec le phénotype HLA DR5
a été rapportée, quoique controversée par deux études
récentes.
2- MK endémique
:
La MK endémique en Afrique centrale et en Afrique de l’Est
représentait avant 1972 (c’est-à-dire avant l’épidémie du virus de
l’immunodéficience humaine [VIH]) environ 12 % des « cancers » en
Ouganda.
La distribution varie selon l’âge.
On observe un petit pic
à 2-3 ans avec un sex-ratio = 1 ; ces formes de l’enfant, dites lymphadénopathiques car l’atteinte cutanée est tardive, sont fatales
en 1 à 3 ans. L’atteinte oculaire et périorbitaire est très
évocatrice.
On observe ensuite une augmentation progressive de
l’incidence de la MK de 10 à 60 ans, la majorité des cas étant
diagnostiquée entre 30 et 40 ans, avec un sex-ratio de 10 hommes
pour une femme.
D’aspect parfois comparable à la MK classique
(forme nodulaire), la MK endémique réalise plus souvent des lésions
tumorales infiltrantes agressives localement ou disséminées,
avec atteintes cutanéomuqueuses et viscérales de très mauvais
pronostic.
Dans ces deux formes de MK, le bilan, non codifié, est
essentiellement guidé par la clinique, et comporte au minimum des
examens biologiques simples (numération formule sanguine,
fibrinémie, électrophorèse des protéines sanguines, lactodéshydrogénase
[LDH], bilan hépatique), une sérologie VIH, une
radiographie pulmonaire et une échographie abdominopelvienne.
3- MK épidémique
:
La MK associée au sida, ou MK épidémique, survient
préférentiellement chez des hommes jeunes (sex-ratio : 8/1), et dans
95 % des cas, chez des homosexuels.
Durant la décennie 1980 aux
États-Unis, le risque de développer une MK chez les patients ayant
le sida était 20 000 fois plus important que dans la population
générale, et 300 fois plus important que dans les autres populations
immunodéprimées.
Ainsi, 15 % des malades du sida avaient une MK.
À la même période, dans une étude européenne, 29 % des
patients atteints de sida avaient une MK au moment du diagnostic
de sida, ou développaient une MK durant la période de suivi.
L’incidence (25/100 000 habitants/an chez une population
d’hommes mariés et 540/100 000 habitants/an chez une population
d’homosexuels) a considérablement diminué depuis l’apparition des
trithérapies antirétrovirales.
Une étude américaine a également
montré que le risque de développer une MK diminuait de 66 %
durant les 15 mois suivant le début de la trithérapie, par rapport à
la période précédant la trithérapie.
Dans une étude anglaise
effectuée entre 1990 et 1998, la MK représentait 16 % des maladies opportunistes rencontrées.
En comparant les périodes 1990-1995
(pré-HAART [highly active antiretroviral therapy]) et 1996-1998 (post-
HAART), on observait une diminution de 34 % de l’incidence de la
MK, de 35 % des pneumonies à Pneumocystis carinii, et de 60% des
cryptosporidioses.
Une méta-analyse conclut à l’absence
d’association avec le phénotype HLA DR3 et à une possible
association avec les phénotypes HLA B35 et Cw4.
Le moment de
la contamination par HHV8 pourrait avoir une incidence sur la
survenue de la MK.
En effet, une étude américaine et une étude
hollandaise ont montré que les patients contaminés par HHV8 après
leur infection par le VIH (et donc probablement déjà
immunodéprimés) avaient un risque deux fois plus important de
développer une MK, que les patients dont la contamination par
HHV8 était antérieure à la contamination par le VIH ; le nombre de
lymphocytes T CD4+ était un facteur de risque indépendant
prédictif de la MK.
La MK du sida est plus agressive que la
MK classique, avec une atteinte cutanée plus ubiquitaire, des
atteintes muqueuse et viscérale plus fréquentes.
Une atteinte
digestive serait retrouvée chez 35 à 50 % des patients en cas de
recherche systématique.
L’atteinte pulmonaire est l’élément le plus
péjoratif.
Avant l’introduction des trithérapies antirétrovirales, la
survie était corrélée avec le taux de lymphocytes CD4 circulants et
le rapport CD4/CD8, la présence de signes généraux et d’infections
opportunistes.
Le bilan d’extension reste guidé par les points
d’appel clinique, et comporte au minimum une radiographie
pulmonaire.
La classification TIS (tumor, immune system, systemic
illness) est la plus utilisée.
Cette classification prend en compte
l’étendue de la tumeur, l’état du système immunitaire
(nombre absolu de cellules CD4), et la présence d’autres
maladies systémiques associées au sida.
4- MK après immunosuppression iatrogène
:
Les complications après greffe d’organe sont fréquentes et variées,
principalement liées à l’immunosuppression induite, devant être
maintenue à vie pour éviter le rejet du greffon.
Le risque de cancer
est fortement augmenté chez les greffés, plus particulièrement les
cancers viro-induits tels que les lymphoproliférations du virus
Epstein-Barr (EBV), les cancers associés aux papillomavirus
humains.
La MK représente 11,2 % des néoplasies, et apparaît plus
vite que la plupart des autres cancers, le délai moyen entre la
transplantation et l’apparition de la MK étant de 20 mois.
L’extension et la gravité de la MK chez le transplanté d’organe sont
souvent en rapport avec l’intensité de l’immunosuppression.
L’incidence de la MK après transplantation d’organe serait
multipliée par 400 à 500 par rapport à une population-contrôle de
même origine ethnique au Canada.
On peut noter une tendance
à des prévalences plus élevées dans des pays du pourtour du bassin
méditerranéen, et la prédominance dans certaines séries de patients
originaires d’Afrique ou du pourtour du bassin méditerranéen.
Le pourcentage de décès varie selon les séries de 0 à 23% dans
les formes dermatologiques, et de 9 à 78% dans les formes
viscérales.
Peu de séries comparent, dans un même centre, le risque de
survenue d’une MK en fonction de l’organe transplanté.
Alors que
la survenue d’une MK après greffe de moelle osseuse est, pour des
raisons inconnues, tout à fait exceptionnelle, elle peut compliquer
toute transplantation d’organe.
Farge et al ont estimé la
prévalence de la MK à 0,45 % de 6 229 transplantés rénaux, 0,41 %
de 967 transplantés cardiaques, et 1,24 % de 727 transplantés
hépatiques dans une étude menée en Île-de-France.
La variabilité
géographique et selon l’organe transplanté entraîne des
augmentations hétérogènes du risque de développer une MK après
transplantation d’organe. Un patient d’origine méditerranéenne
(Italie, Grèce) a un risque 25 fois supérieur de développer une MK
suite à une transplantation de foie ou de coeur, par rapport à un
patient non méditerranéen greffé, et un risque 600 fois supérieur
par rapport à un patient de la même origine non greffé.
Certains patients perdent leur greffon rénal suite à un arrêt ou une
diminution de l’immunosuppression, indispensable pour guérir leur
MK post-transplantation.
Si ces patients sont retransplantés, ils ont
un risque non négligeable, mais non quantifiable, de développer à
nouveau une MK, et donc de perdre le deuxième greffon et de
retourner en dialyse.
Cependant, une étude récente rapporte le
cas d’un patient transplanté rénal pour la seconde fois et sans
récidive de la MK après 3 ans de suivi, alors qu’il avait perdu son
premier greffon des suites d’une MK.
Le rôle précis des protocoles immunosuppresseurs est difficile à
définir.
Il semble que des MK aient été rapportées avec la plupart
des agents immunosuppresseurs utilisés actuellement, y compris le
tacrolimus et le mycophénolate mofétil.
Certaines études
mentionnent une prévalence plus élevée de la MK chez des patients
recevant de la ciclosporine, par rapport aux protocoles basés
seulement sur l’azathioprine.
Mais l’hétérogénéité des groupes
comparés, notamment ethnique, permet difficilement de trancher.
Il
semble cependant que l’utilisation de la ciclosporine soit responsable
d’une survenue plus précoce de la MK (13 ± 12 mois versus
25 ± 28 mois).
Bien que des extrêmes allant de quelques semaines
à 18 ans aient été rapportés, 46 % des MK surviennent dans l’année
suivant la transplantation.
Il n’y a pas de forme clinique de MK particulière au transplanté
d’organe.
Environ 90 % des patients ont des lésions cutanées ou cutanéomuqueuses, et 40 % ont des lésions viscérales (environ 10 %
n’ont pas de lésions cutanées).
Le pronostic de la MK chez le transplanté dépendant pour certaines séries de la présence d’une
atteinte viscérale, un bilan exhaustif à la recherche de celle-ci, d’une
prolifération associée, notamment lymphome non hodgkinien (6 %
dans certaines séries), d’une autre infection opportuniste, est
préconisé.
Ce bilan comporte essentiellement un scanner thoracique
et abdominal, une fibroscopie digestive haute et, pour certaines
équipes, colique et bronchique, un examen oto-rhino-laryngologique
(ORL) et stomatologique.
La fibroscopie bronchique avec lavage
n’est habituellement réalisée qu’en cas de doute sur une éventuelle
pathologie pulmonaire.
Au terme de ce bilan, le patient peut être classé selon la classification
de Al-Khalder qui prend en compte l’étendue des lésions cutanées,
l’existence de lésions viscérales et la présence d’une infection
concomitante, mais l’évolutivité de la MK n’est pas prise en compte.
Or, le pronostic de la MK chez les patients transplantés d’organe
semble plus dépendre de l’évolutivité de la MK, de l’existence d’un
rejet chronique, de la possibilité ou non de baisser l’immunosuppression,
que de l’extension de la MK.
Dans la série de Cincinnatti, les patients avec atteinte viscérale décelable avaient un
taux plus élevé de mortalité (57 %) que les patients sans atteinte
viscérale (23 %).
MK ET
B - AUTRES NÉOPLASIES :
La MK chez les patients infectés par le VIH multiplie par 5 le risque
de développer un lymphome, et en particulier un lymphome
primitif cérébral.
La MK classique serait également associée à
un risque plus élevé de développer un lymphome non hodgkinien
par rapport à la population générale.
Par ailleurs, il existe une
association privilégiée avec d’autres maladies associées à HHV8,
telles que le lymphome primitif des séreuses, la maladie de Castleman multicentrique, et le syndrome POEMS (polyneuropathie,
organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale, anomalies
cutanées).
Histologie et caractéristiques immunohistochimiques :
Quel que soit le stade de la maladie, la cellule fusiforme représente
la cellule kaposienne.
Les caractéristiques histologiques semblent
identiques, qu’il s’agisse de la MK classique ou de la MK associée
au VIH.
Au stade débutant, ou maculeux, on distingue de petits foyers de
cellules fusiformes, des néovaisseaux, mais surtout un infiltrat
inflammatoire avec prédominance de lymphocytes CD8+ et de
macrophages producteurs d’interféron gamma, et présence de
plasmocytes périvasculaires.
Cet infiltrat diminue au cours de
l’évolution de la MK classique ; il serait significativement moindre
au cours de la MK survenant chez des patients immunodéprimés.
Dans la forme avancée, ou stade nodulaire, ou forme sarcomateuse
de la MK, on observe une prolifération de cellules fusiformes
formant des faisceaux entremêlés, autour desquels on peut observer
des fentes vasculaires.
Les cellules fusiformes ont une activité
mitotique variable, et présentent parfois quelques atypies
cytologiques modérées.
Un infiltrat inflammatoire mononucléé,
souvent riche en plasmocytes, est présent.
L’origine de la cellule kaposienne a longtemps été débattue entre
myofibroblastes, péricytes ou cellules musculaires lisses, cellules
dendritiques, cellules endothéliales.
L’hypothèse de l’origine endothéliale est étayée par l’expression en
histochimie ou immunohistochimie des antigènes ou lectines
suivants : Ulex Europeus I Agglutinine (dont l’expression est
inconstante), EN-4, BMA 120, CD34, thrombomoduline,
ELAM1, collagène IV, laminine ; l’expression du facteur VIII
R Ag ou facteur Willebrand est inconstamment retrouvée.
Tout récemment, la démonstration de l’expression du récepteur au VEGF de type 3 (VEGFR3 ou FLT4), du récepteur au vascular
endothelial growth factor (VEGF) de type 2 (VEGFR2 ou KDR), et de
la podoplanine par les cellules fusiformes kaposiennes a été un
élément important en faveur de leur origine endothéliale
lymphatique.
Le VEGFR3 et le VEGFR2 sont des
récepteurs à activité tyrosine kinase exprimés de façon
prédominante par les cellules endothéliales, le VEGFR3 étant détecté
presque exclusivement dans les vaisseaux lymphatiques chez
l’adulte.
Ce sont tous les deux des récepteurs du facteur de
croissance vasculaire de type C ou VEGF-C, et ce dernier a été mis
en évidence dans les cellules endothéliales des vaisseaux bordant
les lésions kaposiennes de patients présentant une MK associée au
VIH.
La podoplanine est une glycoprotéine de membrane des
podocytes également exprimée par les cellules endothéliales
lymphatiques.
Une colocalisation CD34/KSHV, VEGFR3/KSHV, et
VEGFR3/CD31 a été observée par immunohistochimie et immunofluorescence.
Cependant, si les cellules fusiformes
expriment des marqueurs caractéristiques des cellules endothéliales
lymphatiques, l’antigène CD31 est quant à lui un marqueur de
cellules endothéliales vasculaires.
Ainsi, les cellules fusiformes ne
dériveraient peut-être pas de cellules endothéliales lymphatiques
matures, mais plutôt d’un précurseur commun aux cellules
endothéliales lymphatiques et vasculaires.
Bilan immunologique
:
La MK est actuellement considérée comme une « néoplasie
opportuniste » plutôt que comme un véritable cancer.
L’exérèse précoce d’une lésion n’empêche pas l’apparition d’autres
localisations.
Le pronostic est corrélé à l’état immunitaire du patient,
et non au nombre de lésions.
Outre les modifications du taux de lymphocytes CD4 et du rapport
CD4/CD8, d’autres anomalies immunologiques ont été rapportées
au cours de la MK épidémique : diminution de la prolifération
lymphocytaire en présence de mitogènes et alloantigènes,
augmentation du taux d’immunoglobulines (Ig)A sériques, des
cellules CD38 circulantes ; diminution de l’activité natural killer (NK)
circulante.
Ces anomalies ne sont pas spécifiques des patients
atteints de MK, mais sont également retrouvées dans le cadre de
l’infection VIH.
Un profil d’activation Th1 (synthèse d’interféron gamma) a été
montré pour les cellules mononucléées circulantes en culture
provenant de patients souffrant de MK épidémique, mais aussi de
MK classique.
Au cours de la MK classique, ni le taux des lymphocytes CD4+, ni
le rapport CD4/CD8 ne sont en règle modifiés, mais une diminution
de l’activité NK, non corrélée avec la gravité de la maladie, a été
signalée.
Ces données méritent confirmation.
Une étude portant sur 41 cas de MK africaine montre une
augmentation du nombre de lymphocytes CD8+ circulants, sans
modification significative du rapport CD4/CD8.
Cytogénétique. Oncogènes.
Gènes répresseurs de tumeurs
ou impliqués dans l’apoptose.
Facteurs de croissance :
A - CARYOTYPE, PLOÏDIE :
L’analyse caryotypique des lésions kaposiennes est en règle
normale, bien qu’une étude récente suggère l’existence plus
fréquente d’aneuploïdie dans les MK induites par les
immunosuppresseurs.
B - ONCOGÈNES, GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEUR
:
La recherche de modifications de différents oncogènes ou antioncogènes est, jusqu’à présent, restée en règle négative sur des
tumeurs kaposiennes, ainsi que sur les modèles cellulaires établis à
partir de ces tumeurs, à l’exception des études suivantes portant,
en règle, sur des séries limitées :
– Delli Bovi et al ont isolé, après transfection d’acide
désoxyribonucléique (ADN) de MK à des cellules 3T3, un nouvel
oncogène appartenant à la famille des fibroblast growth factors (FGF),
sans pouvoir exclure un artefact lié à la manipulation in vitro de
l’ADN ;
– Huang et al ont montré l’expression de l’oncogène int-2 dans 55 %
des lésions de patients atteints de MK épidémique, avec une
mutation ponctuelle sur huit des neuf cas étudiés.
L’expression
de int-2 dans la MK pourrait stimuler l’angiogenèse locale et la
prolifération cellulaire. Plus récemment, une étude a montré par
comparative genomic hybridization (CGH) un gain en nombre de
copies de la séquence ADN 11q13, mettant en évidence l’expression
de deux oncogènes, fgf4 (neuf cas sur neuf), et int-2 (trois cas sur
neuf) dans les biopsies de MK associée ou non au VIH.
Ces
oncogènes faisant partie de la famille des FGF sont habituellement
exprimés suite à l’intégration d’oncovirus ;
– une mutation du gène K-ras a été montrée dans 22,5 % de 31 MK,
associées ou non au VIH, et une amplification de ce gène dans 10 %
des cas étudiés ;
– une mutation hétérozygote du gène codant pour p53 n’a été
montrée que par une seule équipe. Une surexpression de p53 en immunohistochimie pouvant traduire une mutation ou une
inactivation fonctionnelle, est très inconstante, et n’a été observée
que sur de petites séries chez des patients transplantés d’organe ou
en cas de forme évoluée de la maladie ;
– des quantités importantes de protéine c-myc ont été détectées in
vivo dans le noyau de cellules fusiformes kaposiennes, et son
expression serait induite par le PDGF-B, un mitogène exprimé dans
les lésions kaposiennes.
L’inhibition de l’expression de c-myc
serait suffisante pour inhiber la prolifération et la migration des
cellules fusiformes kaposiennes in vitro ;
– récemment, dans un modèle in vitro de cellules endothéliales microvasculaires du derme (DMVEC) infectées par KSHV,
l’induction du proto-oncogène c-kit, récepteur avec activité tyrosine
kinase, a été montrée après criblage par « cDNA arrays » et
confirmée par polymérisation en chaîne après transcription inverse
(RT-PCR).
Cette surexpression de c-kit induisait une transformation
phénotypique des cellules (morphologie fusiforme) et une perte de
l’inhibition de contact (exprimée in vivo dans moins de 25 % des
tumeurs kaposiennes) en réponse au ligand de la protéine c-kit, le
stem cell factor (SCF).
Le rôle de c-kit dans la tumorigenèse
de la MK reste à évaluer.
C - MOLÉCULES IMPLIQUÉES
DANS LA RÉGULATION DE L’APOPTOSE :
Les cellules fusiformes expriment l’antigène CD40, glycoprotéine
transmembranaire appartenant à la superfamille du récepteur au
tumor necrosis factor (TNF) et du récepteur au nerve growth factor
(NGF).
Contrairement à d’autres membres de cette superfamille,
comme Fas et TNFR, la signalisation via CD40 est susceptible de
prévenir l’apoptose, probablement via l’expression du protooncogène
bcl2.
La protéine antiapoptotique Bcl-2 jouerait un rôle majeur dans la
prolifération des cellules kaposiennes.
Son expression dans les
cellules endothéliales lésionnelles augmente avec le stade
histologique des lésions quelle que soit la forme de MK ; elle
représenterait ainsi un facteur de progression pour la MK, puisque
son expression inhibe l’apoptose des cellules kaposiennes.
D - RÔLES DES FACTEURS DE CROISSANCE
:
Les cellules kaposiennes et/ou les lymphocytes et monocytes
infiltrant le tissu synthétisent des facteurs de croissance
angiogéniques tels que le FGF b (basic fibroblast growth factor) et le
VEGF, des cytokines pro-inflammatoires telles que les interleukines
(IL) 1 et 6, le TNF-alpha et l’interféron-gamma potentiellement
impliqués dans la prolifération tumorale de façon autocrine ou
paracrine.
E - ÉTUDES DE LA CLONALITÉ :
L’analyse de la clonalité liée à l’inactivation du chromosome X est
basée sur un mosaïcisme cellulaire présent chez toutes les femmes.
Le polymorphisme du microsatellite (CAG)n situé dans le gène du
récepteur aux androgènes (AR) est souvent utilisé.
Nous avons pu
étudier six cas féminins de MK, quatre souffrant d’une MK
classique, deux de MK épidémique.
Dans cinq cas sur six un profil polyclonal a été obtenu.
Chez la dernière patiente, l’analyse de trois
échantillons, comparativement à la peau saine, a conclu tantôt à la polyclonalité tantôt à l’oligoclonalité.
Nos résultats diffèrent de
ceux de Rabkin et al qui concluent à la monoclonalité de la MK,
alors que Gill et al retrouvent tantôt un profil monoclonal
d’inactivation du gène AR tantôt un aspect polyclonal.
Il est possible
que les lésions avec un profil d’inactivation polyclonal
correspondent à des faux négatifs (technique peu sensible) ou bien à
des stades précoces de la MK.
L’analyse de la clonalité virale (étude
des régions terminales répétées du génome HHV8) devrait dans un
avenir très proche permettre de trancher.
Maladie de Kaposi :
une cause infectieuse
depuis longtemps soupçonnée
Les arguments les plus convaincants en faveur de l’origine
infectieuse de la MK sont d’ordre épidémiologique : fréquence
accrue chez les patients immunodéprimés ; diminution de
l’incidence de la MK chez les homosexuels VIH de 1983 à 1989, liée
aux mesures de prévention des maladies sexuellement
transmissibles ; incidence de la MK plus élevée dans les pays en
voie de développement ; risque plus élevé chez les patients
transfusés que chez les patients hémophiles ; risque de MK associé
aux rapports oroanaux ; risque de MK parmi les femmes infectées
par le virus VIH quatre fois plus élevé chez celles ayant des rapports
sexuels avec des sujets bisexuels qu’en cas de partenaire
hétérosexuel ; survenue possible de MK chez des patients
homosexuels non infectés par le VIH.
Les données microbiologiques incriminant le VIH, le human T-cell
lymphoma virus (HTLV)1, le cytomégalovirus, le virus herpès
humain de type 6 (HHV6) et certains papillomavirus sont restées
jusqu’en décembre 1994 peu concluantes.
En 1994, Chang et al ont mis en évidence par amplification
différentielle à partir d’ADN extrait de tissu kaposien ou sain
provenant de mêmes patients, deux séquences nucléotidiques, KS
300 et KS 631.
Le clonage et le séquençage de ces séquences a conclu
à de fortes homologies (50 %) avec l’ADN codant pour certaines
protéines de l’EBV et du virus Saimiri.
La mise en évidence de ces
séquences a alors été effectuée par PCR dans 90 à 100 % de lésions
de MK quel qu’en soit le type.
HHV8 et MK :
De nombreux virus ont été suspectés, mais aujourd’hui, HHV8 peut
raisonnablement être considéré comme l’agent causal de la MK.
En
effet, l’association est forte (odds ratio de détection de séquences
HHV8 dans les tissus = 100).
Cette association est généralisable, par
plusieurs techniques, à l’ensemble des formes cliniques de MK ; elle
est relativement spécifique, HHV8 n’étant associé, en dehors de la
MK, qu’à un nombre limité de pathologies (lymphome primitif des
séreuses, maladie de Castleman multicentrique).
L’infection par
HHV8 précède l’apparition de la MK dans des délais variables selon
le niveau d’immunocompétence de l’individu.
La séroprévalence
HHV8 est plus importante dans les régions du bassin méditerranéen
ou en Afrique (20 à 50 %), où justement la MK est fréquente, alors
que ce virus est peu répandu dans les régions occidentales (2 à 5 %)
où la MK est rare.
HHV8 infecte de façon latente toutes les
cellules fusiformes du tissu kaposien ; parmi les gènes de latence
exprimés, notons l’orf (open reading frame) 73 codant pour l’antigène
nucléaire de latence (LANA) très utile au diagnostic, responsable du
maintien de l’épisome viral et interagissant avec de nombreux
facteurs transcriptionnels telle la protéine p53.
La v-cycline, codée par ORF72, est une homologue des cyclines
cellulaires (cyclines D) et a potentiellement un rôle dans la
prolifération kaposienne, car elle active le cycle cellulaire.
La
protéine virale v-FLIP, codée par ORF71, inhibant l’apoptose médiée
par la voie FAS-Fas ligand, est également exprimée. Moins de 5 %
des cellules subissent une infection lytique avec expression d’autres
gènes viraux comme v-GPCR, analogue du récepteur de
l’interleukine 8, activé de façon constitutive et doué de capacités
angiogéniques puissantes.
Enfin, le dernier homologue de cytokine virale connu est
l’homologue de l’IL 6 cellulaire, codé par l’ORFK2.
Sa
surexpression induit l’angiogenèse par secrétion de VEGF et induit
la transformation cellulaire in vitro.
Si le rôle de HHV8 dans la maladie de Kaposi est montré, les
cofacteurs demeurent mal connus.
Le déficit immunitaire semble jouer un rôle déterminant au cours
de certaines formes de la MK (sida, transplantés).
Il n’existe
cependant pas, comme on l’a vu, de déficit immunitaire détectable
avec nos moyens actuels au cours de la MK classique. Une
prédisposition génétique est possible, mais reste à préciser.
Le
rôle des facteurs hormonaux est suggéré par la fréquence élevée de
la MK chez l’homme, aussi bien au cours de la MK classique que de
celle associée au sida.
Lunardi-Iskandar et al ont montré, sur un modèle in vitro de
MK, l’effet antitumorigène de sérum de souris gestantes ou de
femmes en début de grossesse.
Pour ces auteurs, la bHCG est
capable d’inhiber la croissance des cellules kaposiennes in vitro,
mais également la formation in vivo, chez la souris beige nude, de
tumeurs à partir de la lignée KSY-1.
Ces résultats sont corrélés à la
présence de récepteurs liant la bHCG sur les cellules kaposiennes in
vitro et in vivo.
On peut en rapprocher la rémission ou la
stabilisation de la MK durant la grossesse de deux patientes
souffrant de MK associée au VIH, rapportées par les mêmes auteurs.
Ces données ont cependant donné lieu à des controverses, tant au
regard d’autres résultats in vitro que de données cliniques obtenues
chez les patients souffrant de maladie de Kaposi associée au VIH,
traités par gonadotrophines chorioniques (voir paragraphe
thérapeutique).
La co-infection virale, notamment par le VIH, stimule la réactivation
HHV8 (passage de l’infection latente à l’infection lytique),
notamment via la protéine rétrovirale Tat.
Modèles expérimentaux
:
Différents modèles expérimentaux animaux ou cellulaires ont été
proposés ; leur représentativité est cependant discutable, aucun
n’étant associé à une infection par le virus HHV8, et ils ne seront
pas abordés dans cet article.
Principes du traitement
:
Nous exposons les principes du traitement puis discutons les
indications, qui dépendent du terrain et de l’étendue des lésions, de
leur nature cutanéomuqueuse ou viscérale et de la gêne
fonctionnelle entraînée.
L’abstention thérapeutique peut ainsi être
de mise dans une MK classique peu évolutive et fonctionnellement
peu gênante ; à l’opposé, une polychimiothérapie, malgré
l’immunodépression qu’elle entraîne, s’avère indispensable dans les
MK avec localisation viscérale symptomatique menaçant le pronostic
vital.
La responsabilité d’un traitement doit toujours être prise en
considération. On se contente dans certains cas d’une abstention
avec surveillance.
A - TRAITEMENTS LOCAUX
:
Le traitement local d’un nombre limité (en règle moins de 10) de
lésions fonctionnellement ou esthétiquement invalidantes peut être
indiqué, pouvant faire appel à plusieurs procédés :
– l’exérèse chirurgicale d’une ou deux lésions bien circonscrites et de
petite taille (en règle inférieure à 1 cm) est un traitement rapide et
peu coûteux, mais les récidives sont malheureusement fréquentes ;
– la cryothérapie appuyée répétée à 3 semaines d’intervalle a
l’avantage de sa simplicité et de son faible coût ; elle est réservée à
des lésions peu infiltrées et de petite taille (< 1 cm).
La cryochirurgie au protoxyde d’azote donne de très bons résultats,
mais elle est réservée à des lésions de moins de 3 cm, et aux centres
disposant de l’appareillage. Des séquelles hypochromiques et parfois
atrophiques sont fréquentes ;
– la destruction au laser C02 peut être intéressante pour des lésions
maculeuses ou papuleuses au prix de cicatrices séquellaires.
Le laser
à colorant pulsé est en règle inefficace ;
– les injections intralésionnelles de vinblastine ou d’interféron alpha
donnent des réponses le plus souvent partielles et de courte
durée ;
– la radiothérapie : la maladie de Kaposi est très radiosensible et des
doses de 15 à 40 Gy entraînent un taux de rémission partielle ou
complète compris entre 40 et 90 %, l’effet étant globalement moins
bon dans les MK associées au VIH qu’au cours de MK classique ou
endémique.
La radiothérapie peut être utile dans des formes
localisées, maculeuses, papuleuses ou nodulaires, cutanées ou
muqueuses.
Certaines localisations telles que la cavité buccale, l’oeil,
les plantes peuvent cependant se compliquer d’ulcérations
douloureuses et doivent être confiées à des équipes spécialisées.
La
radiothérapie ne doit pas être proposée pour le traitement du lymphoedème kaposien d’un segment de membre, qu’elle risque
d’aggraver.
Les principaux inconvénients en sont le coût, les
séquelles dyschromiques quasi constantes venant s’ajouter aux
complications classiques de l’irradiation.
B - TRAITEMENTS GÉNÉRAUX
:
1- Chimiothérapies :
* Monochimiothérapies « classiques »
:
Le sulfate de vinblastine (4 à 8 mg par semaine, en moyenne
0,1 mg/kg) peut entraîner des rémissions (souvent partielles)
atteignant 90 % des cas dans certaines séries de MK classiques (non
randomisées), mais seulement 26 % de réponses complètes ou
partielles, de courte durée (3 mois), dans la MK du sida.
La
toxicité est faible, le produit étant peu immunosuppresseur et modérement neurotoxique.
La vincristine (2 mg par semaine) donne, au prix d’une neurotoxicité
souvent limitante, des réponses partielles dans 60 à 80 % des cas,
mais de courte durée (4 mois en moyenne) au cours de la MK de
sida.
Le VP16 (étoposide) à raison de 150 mg/m2 durant 3 jours toutes les
4 semaines permet d’obtenir, pour Laubenstein, 30% de
rémissions complètes dans la MK liée au sida (12/41) et 19/41
rémissions partielles, de façon transitoire (en moyenne 9 mois).
Un
taux global de 36 % de rémission partielle est obtenu avec
l’étoposide per os à des posologies variant de 150 mg à 400 mg par
semaine au cours d’un essai phase I récent.
L’efficacité de cette
drogue (80 % de rémission partielle ou complète) a été rapportée
également avec des posologies moins élevées au cours de la MK
classique.
La toxicité est essentiellement hématologique
(neutropénie) et gastro-intestinale.
La bléomycine (15 mg en intramusculaire tous les 15 jours), dénuée
en pratique de toxicité hématologique, donne des rémissions
partielles chez près de 50 % des MK liées au sida, et une stabilisation
de la maladie chez 30 % dans une série ouverte de 60 patients, la
réponse n’étant pas corrélée au statut immunitaire.
Des réponses,
le plus souvent partielles, ont également été obtenues dans 74 % des
cas par Caumes et al.
La doxorubicine seule induit des réponses dans 48 % à 74 % des cas, au prix d’une toxicité hématologique importante.
* Anthracyclines liposomiales :
Les anthracyclines liposomiales permettent d’obtenir une meilleure
pharmacocinétique (élimination plus lente), ainsi qu’une plus forte
concentration dans les lésions par rapport aux molécules non
liposomées.
Deux formes sont actuellement disponibles, la daunorubicine liposomiale (Daunoxomet) et la doxorubicine
liposomiale pégylée (Doxilt ou Caelyxt) (adjonction de
polyéthylène glycol entraînant un retard de l’élimination par le
système réticuloendothélial et par conséquent une plus longue demivie).
La myélotoxicité persiste cependant, tandis que ce mode de
vectorisation pourrait réduire la cardiotoxicité des anthracyclines.
La daunorubicine liposomiale à la dose de 40 mg/m2 tous les
15 jours donne, dans des essais ouverts chez les patients VIH, des
taux de réponses variant de 55 % à 73 % ; si les taux de
réponse sont moins bons dans les essais contrôlés, les résultats sont
comparables aux polychimiothérapies classiques (association de type
bléomycine et vincristine ou bléomycine, vincristine et adriamycine).
La doxorubicine liposomiale administrée à raison de 20 mg/m2
toutes les 2 à 3 semaines s’est même avérée supérieure à ces
associations dans des essais contrôlés.
* Taxanes :
Le paclitaxel et autres inhibiteurs de la polymérisation des
microtubules tels que le docetaxel sont très prometteurs.
Sur une
série de 20 patients souffrant de MK associée au VIH et traités par
paclitaxel 135 mg/m2 toutes les 3 semaines, 65 % de réponses
partielles ont été obtenues, notamment chez cinq patients souffrant
de localisations pulmonaires de la maladie.
Ces bons résultats
ont été confirmés sur 28 patients.
Le docétaxel (associé à une trithérapie antirétrovirale) permet des
taux de réponses (essentiellement partielles) d’environ 70 % sur des
lésions de Kaposi cutanées et/ou pulmonaires à la dose de
60 mg/m2 toutes les 3 semaines.
La toxicité de ces molécules est essentiellement cutanée (diminuée
par la prémédication par corticoïdes), médullaire et neurologique.
* Polychimiothérapies :
L’association adriamycine, vinblastine et bléomycine a donné, au
cours d’une étude ouverte chez 31 MK liées au sida, sept rémissions
complètes et 19 rémissions partielles, durant en moyenne 8 mois.
Cette association donne des taux de rémission souvent plus élevés
qu’avec une monochimiothérapie par adriamycine, mais au prix
d’une myélotoxicité importante, n’offrant pas d’amélioration en
termes de survie par rapport aux monochimiothérapies.
Avec
l’association vinblastine et bléomycine, 57 % de rémission partielle
sont obtenues au prix de moins d’hématotoxicité.
L’efficacité de l’interféron alpha dans la MK du sida a montré, au
cours d’études ouvertes réalisées avant l’introduction des HAART,
des taux d’environ 30 % de réponses complètes ou partielles, avec
de fortes doses (20 millions d’unités/m2 de surface corporelle/j
pendant les 2 premiers mois puis 3 fois par semaine chez les
répondeurs).
La toxicité de l’interféron à cette dose oblige souvent à
rester à des doses intermédiaires (entre 10 et 20 millions
d’unités/m2) et l’efficacité est plus incertaine, nulle dans certaines
études, et estimée à 30 % dans d’autres séries.
La réponse à
l’interféron est corrélée à l’absence de lésion viscérale, au statut
immunitaire des patients, en particulier à l’absence d’épisode
antérieur d’infection opportuniste, de symptômes généraux, et
surtout au taux de CD4 circulants, avec peu de répondeurs audessous
de 200 CD4.
L’expérience de l’interféron dans la MK classique est en revanche beaucoup plus limitée mais extrêmement
encourageante.
L’interféron alpha à forte dose (20 millions
d’unités/m2) a induit une rémission partielle chez quelques patients
homosexuels souffrant de MK non associée au sida.
Ces
fortes doses ne doivent pas être utilisées chez les personnes âgées.
Quelques observations isolées suggèrent l’efficacité de l’interféron
alpha à plus faible dose (3 à 6 millions d’unités/j) dans la MK
classique. L’essai ouvert de Rybojad et al portant sur 10 MK
non associées au VIH montre des résultats très intéressants : de
petites doses (5 millions d’unités ´ 3/semaine) pendant 6 mois
permettent une réponse majeure chez cinq des six patients ayant
des localisations purement cutanées.
Ces résultats ont pu être
étendus à 16 patients souffrant de MK VIH négatifs.
Une réponse
complète et neuf réponses majeures ont été obtenues avec un recul
moyen de 45 mois.
L’association de l’interféron alpha à une
chimiothérapie classique n’apparaît pas intéressante.
L’interféron bêta a montré, au cours d’un essai phase II dans la MK
du sida, une rémission partielle ou complète chez six patients
sur 39 (16 %), et une stabilisation dans 42 % des cas ; sa toxicité est,
à forte dose, essentiellement cutanée (nécrose au point d’injection).
L’interféron gamma n’a pas montré d’efficacité notable dans la MK
liée au VIH dans trois essais récents.
Les essais cliniques d’interleukine 2 seule ou associée à l’interféron
bêta ont été décevants.
L’injection intralésionnelle de TNFalpha a donné des résultats
intéressants, mais la drogue s’est avérée décevante par voie
systémique.
La toxicité de cette cytokine en limite l’emploi.
Outre leurs effets sur la prolifération et la différenciation, les
rétinoïdes sont capables d’activité antiangiogénique sur des modèles
expérimentaux in vitro ou chez l’animal, et d’actions
immunomodulatrices.
Deux études ouvertes de phase II sur 47 patients ont montré des
résultats assez prometteurs de l’acide tout transrétinoïque (ATRA)
en monothérapie, avec des réponses allant de 30 à 40 % des patients
au prix d’une faible toxicité.
Ces résultats sont cependant controversés par deux autres études
ouvertes où la posologie plus élevée, pour une durée plus courte,
était responsable d’une toxicité importante.
Des essais avec l’acide 9-cis rétinoïque per os et topique ont donné
récemment des résultats intéressants dans les lésions cutanées de la
maladie de Kaposi associée au sida ; en revanche l’acide 13
cis-rétinoïque semble peu efficace.
Des essais anecdotiques de thalidomide ou de dapsone ont
parfois entraîné des réponses partielles des lésions cutanées.
La fumagilline, des anti-sens VEGF ainsi que d’autres molécules
antiangiogéniques (angiostatine, endostatine) sont en cours
d’évaluation.
3- Gonadotrophines chorioniques (hCG)
:
Si de bons résultats ont été publiés avec des human chorionic
gonadotrophin (hCG) intralésionnelles ou par voie systémique, des
échecs sont également rapportés, peut-être en raison de l’utilisation
de préparations commerciales différentes.
En effet, certains
prétendent, au vu d’arguments in vitro, que seul un fragment
catabolique (bêta-core) serait actif ; d’autres suggèrent même que la
fraction active serait une « impureté », un polypeptide de nature
encore indéterminée doué d’action antiproliférative sur différentes
lignées cellulaires.
Ces récentes données pourraient alors expliquer
l’ inactivité des formes hautement purifiées d’hCG au cours de la
MK.
4- Thérapeutique antirétrovirale dans les MK du sida
:
Les progrès récents du traitement antirétroviral associant les
analogues nucléosidiques inhibiteurs de la reverse transcriptase et
des inhibiteurs de protéases permettent d’obtenir chez certains
patients une inhibition puissante de la réplication du VIH, et une
augmentation importante du nombre des lymphocytes CD4.
En
effet, en l’absence de traitement antirétroviral antérieur, ces
associations entraînent une réduction moyenne de la charge virale
VIH de 2 à 3 logarithmes, et de 0,5 logarithme lorsqu’un traitement
antirétroviral avait été antérieurement administré.
Cette diminution
de la charge virale s’accompagne pour certains patients d’une
augmentation du taux de lymphocytes CD4+, d’une réduction
d’environ 50 % des infections opportunistes, d’une amélioration
clinique (prise de poids, augmentation de l’index de Karnofsky,
diminution des diarrhées).
L’intérêt de ces nouvelles associations antirétrovirales dans le traitement de la maladie de Kaposi associée
au VIH est suggéré par une diminution de l’incidence de cette
néoplasie opportuniste.
Nos résultats sur une étude pilote portant
sur 10 patients, confortés par deux autres études avec des effectifs
comparables, montrent une rémission partielle ou complète de
la MK chez 80 % des patients, en parallèle avec une diminution de
la charge virale HHV8 dans les lésions cutanées.
Dans notre étude,
la réponse clinique semble corrélée avec l’ascension des lymphocytes
circulants CD4+ et la négativation de la virémie HHV8 dans les
cellules mononucléées circulantes.
5- Drogues anti-HHV8
:
L’action antivirale de diverses drogues antiherpétiques sur la MK,
telles que cidofovir, foscavir, ganciclovir a été montrée in vitro, et
plus récemment in vivo dans quelques cas anecdotiques.
C - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES :
1- Maladie de Kaposi non associée au VIH
:
Un traitement systémique ne sera décidé qu’en cas de lésions
étendues, d’évolutivité rapide, d’oedèmes douloureux segmentaires
ou d’atteinte viscérale symptomatique (rare).
L’expérience de
l’interféron dans la maladie de Kaposi classique est plus limitée
qu’au cours du sida, mais elle est extrêmement encourageante.
L’interféron alpha (3 à 5 millions d’unités/j) représente, pour nous,
le traitement systémique de première ligne.
Des protocoles de
chimiothérapies analogues à ceux utilisés dans la maladie de Kaposi
associée au sida (monochimiothérapies essentiellement) peuvent être
discutés en deuxième intention : sulfate de vinblastine, étoposide
oral (toxicité essentiellement hématologique [neutropénie] et gastrointestinale).
La bléomycine paraît également intéressante, bien
que non évaluée sur de grandes séries dans la MK non associée au
sida.
Son efficacité sur l’oedème kaposien reste médiocre dans notre
expérience.
L’indication à une chimiothérapie myélotoxique de type
anthracyclines liposomiales, taxanes ou étoposide est plus rare.
2- Maladie de Kaposi liée au sida
:
Le traitement repose en premier lieu sur la mise en route d’une
thérapeutique antirétrovirale efficace (association de deux
inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (INRT) et d’un
inhibiteur de protéase (IP), ou de deux INRT et d’un inhibiteur non
nucléosidique de la reverse transcriptase (INNRT), ou bien de trois
INRT).
En attendant l’effet de ce traitement (qui peut prendre en
moyenne 4 mois), un traitement local tel que décrit précédemment
peut être proposé sur des lésions esthétiquement ou
fonctionnellement gênantes.
Une MK rapidement évolutive peut
justifier l’introduction, parallèlement à une trithérapie
antirétrovirale, d’un traitement spécifique.
L’interféron alpha à la
dose minimale tolérée par voie systémique chez des patients dont le
taux de CD4 est supérieur à 200/mm3 est discuté en l’absence de
localisations viscérales.
En l’absence de plus d’informations sur le
bénéfice de l’association trithérapie-interféron, un traitement par
interféron à la dose maximale tolérée, comprise entre 5 et 10 millions
d’unités/j, est à notre avis justifié.
En cas de lymphopénie CD4
< 200/mm3, la bléomycine (15 mg en intramusculaire tous les
15 jours) peut être prescrite.
Elle est dénuée de toxicité hématologique, donne des rémissions partielles chez près de 50 % des MK du sida (patients non traités par trithérapies antirétrovirales)
et une stabilisation de la maladie chez 30 % des patients, la réponse
n’étant pas corrélée au statut immunitaire.
D’autres monochimiothérapies sont également disponibles, mais
généralement utilisées en deuxième intention (mauvaise tolérance
de la bléomycine par exemple) car souvent moins efficaces et plus
toxiques.
Il s’agit du sulfate de vinblastine, de la vincristine ou, dans
une moindre mesure, de l’étoposide per os ou intraveineux.
En
cas d’inefficacité de ces mesures (et souvent en deuxième ligne après
la bléomycine) ou de maladie de Kaposi viscérale symptomatique
ou très évolutive, un traitement par anthracyclines liposomiales ou
par taxanes peut être proposé.
3- Maladie de Kaposi chez les transplantés d’organe
:
La conduite thérapeutique vis-à-vis de la maladie de Kaposi après
transplantation d’organe varie selon les équipes, l’organe
transplanté, l’étendue et l’évolutivité de la maladie, et l’existence
d’éventuelles infections opportunistes, car leur traitement spécifique
permet parfois la régression des lésions kaposiennes.
Une forme
localisée peu évolutive peut être surveillée cliniquement ou
bénéficier de traitements locaux (en évitant la radiothérapie sur ce
terrain à risque de carcinomes cutanés).
En cas d’atteinte viscérale
ou de maladie rapidement évolutive, la première étape du
traitement est la levée très progressive de l’immunosuppression, qui
peut se faire, en cas de transplantation rénale, au prix de la perte du
greffon. Une nouvelle transplantation expose au risque de
récidive de la MK.
Dans les formes sévères et notamment
viscérales symptomatiques, une chimiothérapie selon les modalités
précédemment évoquées se discute, sans perdre de vue le risque
infectieux accru (sauf pour la bléomycine).
L’interféron alpha est
contre-indiqué, car expose au risque de rejet du greffon.
L’intérêt d’autres drogues immunomodulatrices, antiangiogènes ou
antiprolifératives telles que le thalidomide, les rétinoïdes et d’autres
molécules non encore commercialisées reste à définir pour
l’ensemble de ces formes.
Par ailleurs, l’origine virale (HHV8 ou KSHV) maintenant bien connue de la MK offrira peut-être un jour
des perspectives thérapeutiques nouvelles.
Toutefois, à ce jour, des
molécules antiherpétiques telles que le ganciclovir, le foscavir ou le
cidofovir, pourtant efficaces in vitro sur le virus HHV8, n’ont que
peu ou pas de place dans le traitement de la MK avérée.
Leur intérêt
à titre préventif dans des situations à risque (transplantation
d’organe notamment) reste à définir.
Conclusion
:
Des avancées importantes ont été réalisées ces dix dernières années sur
la physiopathologie de la MK.
La découverte récente d’un nouvel herpèsvirus associé à la maladie de Kaposi codant pour des gènes
potentiellement impliqués dans le contrôle de la prolifération et de la
différenciation cellulaire offre des perspectives nouvelles.
Il reste de
nombreuses inconnues concernant en particulier la nature clonale ou polyclonale de cette maladie viro-induite, les cofacteurs infectieux,
immunologiques, endocriniens et génétiques éventuellement impliqués.
Le ou les modèles expérimentaux réellement représentatifs de cette
affection restent à établir, qui nous permettront de tester de nouveaux
principes thérapeutiques dans des essais précliniques.
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