- sa rareté (prévalence estimée: 15 à 50 pour 100 000, plus élevée chez les Noirs).

- sa survenue élective chez la femme en période d'activité ovarienne.

- ses manifestations cliniques très polymorphes, chaque localisation viscérale pouvant être révélatrice.

- ses caractéristiques biologiques, dominées par la présence d'anticorps antinucléaires, particulièrement anti-DNA natif.

- son évolution par poussées, difficile à prévoir.

- son pronostic, en fonction de la nature des lésions viscérales, dominé par les atteintes rénales et vasculaires.

PATHOGÉNIE :

La maladie lupique est le prototype des maladies auto-immunes. Son étiologie précise reste inconnue.

Les modèles murins et la maladie humaine ont montré la multiplicité des anomalies immunologiques liées à l'individu, son contexte génétique, son environnement.

Rôle des facteurs liés à l'environnement

Des facteurs liés à l'environnement ont été identifiés:

- les rayons ultraviolets (caractère photosensible de l'éruption lupique).

- les médicaments (lupus induit).

- les hormones sexuelles (femme en période d'activité génitale, rôles de la grossesse et de la contraception œstroprogestative).

Caractère auto-immun

Le caractère auto-immun le plus net est la présence d'une grande variété d'auto-anticorps, dont les anticorps anti-ADN natifs à titre élevé sont les plus spécifiques.

* Leur rôle pathogène a été plus souvent évoqué que formellement démontré.

- Le mécanisme initialement proposé était le dépôt tissulaire ou la formation in situ de complexes immuns circulants formés d'ADN et d'anticorps anti-ADN.

- Puis un nouveau mode d'action lésionnel a été proposé, avec liaison de ces anticorps à certaines structures cellulaires ou membranaires.

* Le rôle pathogène est plus net pour les anticorps anti-SSA (ou anti-Ro) dans le lupus néonatal, et les anticorps antiphospholipides dans les complications thrombotiques.

- Ainsi, les anticorps anti-SSA de classe IgG traversent la barrière placentaire et peuvent se fixer sur les voies de conduction cardiaque à un stade très précis de leur formation.

- Les lésions, à ce niveau, résultent d'une réaction croisée avec l'expression locale d'un antigène reconnu par les anticorps anti-SSA.

Hyperactivité des lymphocytes B

L'hyperactivité des lymphocytes B associée aux auto-anticorps fait intervenir plusieurs des voies de coopération cellulaires, en particulier entre lymphocytes B, lymphocytes T et cellules présentatrices d'antigène.

* Ainsi, il existe une hyperproduction d'interleukine 10 (IL-10) par les lymphocytes B et les monocytes.

- Cette cytokine est impliquée dans la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, la synthèse d'anticorps de classe IgG, y compris d'auto-anticorps.

- L'IL-10 est également produite par les kératinocytes exposés aux UV et par le placenta au cours de la grossesse, d'où la possible contribution au tableau clinique.

- De plus, l'IL-10 inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFalpha.

- L'administration d'anticorps anti-IL-10 à la souris NZB/W F1, modèle murin de lupus spontané, retarde l'apparition des manifestations auto-immunes.

* L'administration de TNFalpha retarde l'apparition des lésions rénales chez ces souris, qui ont une production réduite de TNFalpha d'origine génétique.

* Chez l'homme, il existe une association entre la maladie, l'haplotype HLA A1 B8 DR3 et l'allèle rare (TNF2) des gènes du TNFalpha. Parmi les autres éléments génétiques, il faut noter la fréquence des déficits en protéines de la voie classique du complément, en particulier C2 et C4. Des études familiales récentes ont isolé un ou des gènes de susceptibilité dans la région 1q31-q42.

- La souris MRL lpr/lpr présente une maladie associant adénopathies, anomalies fonctionnelles des lymphocytes T et B et hypergammaglobulinémie avec auto-anticorps.

- Elle est liée à une anomalie du gène codant pour la molécule Fas, induisant un défaut de son expression.

- Cela entraîne un défaut des mécanismes d'apoptose, responsable d'une accumulation des lymphocytes par retard à leur élimination par mort cellulaire programmée.

- La souris avec le trait gld présente une maladie proche mais conséquence d'une anomalie du ligand de Fas.

* Au cours du lupus humain, des anomalies fonctionnelles ont été mises en évidence avec un défaut d'apoptose associé, voire secondaire, à la production accrue d'une forme soluble de lamolécule Fas capable d'inhiber l'apoptose.

Diagnostic clinique :

Le polymorphisme du tableau clinique ne permet pas la description d'une forme typique. Ainsi seront décrites les principales manifestations dont l'association est évocatrice.

Il faut opposer deux tableaux:

- les formes bénignes avec atteinte cutanée ou articulaire.

- les formes sévères, mettant en jeu le pronostic vital par atteinte rénale ou vasculaire viscérale.

SIGNES GÉNÉRAUX :

Pratiquement constants à un moment ou à un autre, les signes généraux accompagnent les poussées de la maladie:

* fièvre (80% des cas), posant toujours le problème de son étiologie: maladie, traitement, autre (infection).

* asthénie, amaigrissement, anorexie.

MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUES :

Les manifestations dermatologiques sont fréquentes (80%), révélatrices dans 25% des cas et peuvent précéder les autres manifestations systémiques de plusieurs années.

Leurs caractères histologiques sont évocateurs ou non de lupus.

Lésions dites "spécifiques" :

Caractérisées par leur photosensibilité, les lésions dites "spécifiques" sont préférentiellement retrouvées sur les zones exposées.

Lupus aigu

- Le lupus aigu réalise un érythème du visage, d'aspect maculeux ou maculopapuleux, finement squameux, rarement prurigineux.

- Sa topographie en vespertilio ou loup recouvre les pommettes, le nez, parfois le front et le menton.

- Il peut siéger sur le décolleté, les membres, le cuir chevelu, les paumes des mains et les plantes des pieds.

- Le lupus aigu peut disparaître complètement ou laisser une atrophie cutanée séquellaire.

Lupus subaigu

- Les lésions sont annulaires ou psoriasiformes.

- Elles sont souvent associées à la présence d'anticorps anti-SSA et du groupe HLA B8 DR3.

- Les atteintes viscérales sont rares.

Lupus discoïde

- Le lupus discoïde est un placard érythémateux papulosquameux évoluant vers l'atrophie.

- Il siège surtout sur le visage, le cuir chevelu, les avant-bras.

- Il est observé surtout dans les formes purement cutanées.

Lésions muqueuses

Ulcérations des muqueuses buccale et nasale.

Anatomopathologie des atteintes spécifiques

- Lésions épidermiques et dermiques avec atrophie des corps muqueux.

- Lésions des kératinocytes basaux et présence d'un infiltrat lymphocytaire périvasculaire et/ou péri-annexiel.

- IF directe: dépôts d'immunoglobulines (IgG, A ou M) et/ou de complément (C1q, C3) à la jonction dermo-épidermique, formant des dépôts granuleux continus (bande lupique).

- Elles peuvent être présentes en peau saine (dans 60% des cas en zone exposée et 30% en zone non exposée).

- La faible spécificité de la bande lupique en diminue la valeur diagnostique.

Lésions non spécifiques :

* Lésions de vascularite:

- livedo, purpura infiltré, érythème des paumes, télangiectasies.

- nécrose parcellaire de la pulpe des doigts, ulcérations nécrotiques sur thrombose.

* Troubles de la pigmentation (hypopigmentation ou hyperpigmentation) localisés ou diffus, en général en peau découverte.

* Atteinte des phanères : alopécie diffuse ou en aires, lors des poussées et régressive sous traitement.

* Lésions vésiculo-bulleuses (lupus bulleux): nodules profonds de panniculite nodulaire

MANIFESTATIONS RHUMATOLOGIQUES :

Les manifestations rhumatologiques révèlent la maladie une fois sur deux, et sont presque constantes au cours de l'évolution (90% des cas).

Arthralgies

Simples arthralgies (25% des cas):

- d'horaire inflammatoire.

- particulières par leur caractère migrateur et transitoire.

Arthrites vraies

Arthrites vraies (75% des cas) d'évolution variable:

- oligoarthrite ou polyarthrite aiguë fébrile.

- parfois bilatérale et symétrique, mais le plus souvent asymétrique.

- contemporaine ou non d'une poussée viscérale.

Arthrite subaiguë

- L'arthrite subaiguë ou chronique se distingue de la polyarthrite rhumatoïde par son caractère peu ou pas destructeur.

- Déformations articulaires secondaires aux lésions capsulo-ligamentaires possibles, réalisant le rhumatisme de Jaccoud: déformations des mains réductibles, sans destruction articulaire.

- L'arthrite subaiguë touche surtout les métacarpo-phalangiennes, interphalangiennes proximales, le carpe, les coudes, les genoux et les chevilles.

- En cas de mono-arthrite destructrice, évoquer une infection.

Manifestations plus rares

* Ténosynovites des fléchisseurs, avec compression du nerf médian dans le canal carpien.

* Ostéonécroses aseptiques par atteinte vasculaire, spécifiques et favorisées par la corticothérapie, l'atteinte vasculaire, le syndrome de Raynaud.

* Manifestations musculaires (myalgies, réelle myosite), pour lesquelles il convient de faire la part entre la maladie lupique, l'atrophie liée à l'impotence et les conséquences de la corticothérapie (dosage des enzymes, EMG, biopsie).

MANIFESTATIONS RENALES :

Symptomatologie :

Fréquentes (estimées entre 35 et 55% sur les paramètres biologiques usuels), les manifestations rénales sont plus importantes si on tient compte des résultats histologiques.

* L'intérêt est diagnostique (fonction du type histologique) et surtout pronostique : localisation cardinale du lupus sans bonne corrélation anatomoclinique.

* Les anomalies révélatrices sont multiples:

- hématurie et/ou leucocyturie.

- protéinurie révélant habituellement la néphropathie.

- syndrome néphrotique, en règle impur.

- hypertension artérielle, facteur pronostique majeur.

- signes biologiques d'insuffisance rénale.

Ponction-biopsie rénale :

* La ponction-biopsie rénale, toujours indiquée en cas de manifestations biologiques rénales, reste à discuter dans tous les autres cas, d'autant plus que le lupus est cliniquement et biologiquement sévère.

* Son intérêt est diagnostique, pronostique et thérapeutique (distinction entre lésions actives, susceptibles de régresser sous traitement, et lésions inactives irréversibles, chacune faisant l'objet d'un indice quantitatif).

Elle montre principalement des lésions glomérulaires mais aussi tubulo-interstitielles, plus rarement vasculaires.

Classification :

La classification de l'OMS reconnaît actuellement six niveaux:

* classe I : glomérule normal en microscopie optique et immunofluorescence (moins de 5%).

* classe II: glomérulonéphrite mésangiale pure (25%):

- dépôts immuns dans le mésangium avec hypercellularité.

- signes biologiques discrets.

- bon pronostic.

* classe III: glomérulonéphrite segmentaire et focale (15%):

- aux aspects précédents s'ajoutent des lésions nécrotiques et prolifératives d'une partie des capillaires de moins de 50% des glomérules.

- dépôts immuns dans les capillaires de nombreux glomérules.

- clinique limitée souvent à une protéinurie modérée.

- évolution le plus souvent favorable mais forme diffuse possible.

* classe IV:

- glomérulonéphrite proliférative diffuse (15%):

- la plus fréquente et la plus grave.

- lésions identiques aux précédentes mais plus marquées et touchant la majorité des glomérules où sont retrouvés à des degrés divers: nécrose, prolifération de cellules mésangiales et endothéliales, dépôts endomembraneux responsables du classique aspect en "wire loop" des capillaires.

- en IF: dépôts granuleux diffus d'IgG, IgM, IgA, CIq, C3 et C4.

- expression clinique marquée avec protéinurie et souvent syndrome néphrotique impur: hématurie microscopique, HTA et insuffisance rénale.

- évolution variable selon l'activité des lésions et la sensibilité au traitement.

* classe V: glomérulonéphrite extra-membraneuse (15%).

- paroi des capillaires glomérulaires épaissie de façon diffuse et régulière, correspondant aux dépôts immuns.

- lésions isolées ou associées aux autres atteintes déjà décrites.

- sans lésions prolifératives, l'expression sous forme d'un syndrome néphrotique sans HTA ni insuffisance rénale est d'évolution plutôt favorable.

* classe VI: sclérose glomérulaire évoluée (moins de 5%).

* l'apparition d'une insuffisance rénale terminale, le passage en dialyse s'accompagnent souvent d'une moindre évolutivé de la maladie lupique.

MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES :

Relativement fréquentes (30 à 60%), parfois révélatrices, on note une fréquence des lésions neurologiques asymptomatiques à l'IRM.

Elles relèvent surtout d'une atteinte du système nerveux central, mais souvent de simples céphalées, ou encore de lésions de vascularite et thrombotiques.

Cela impose la recherche d'un syndrome des antiphospholipides devant toute manifestation neurologique centrale.

* Les crises comitiales, généralisées (le plus souvent) ou focalisées, peuvent révéler la maladie et apparaissent plusieurs années avant toute autre manifestation.

* Manifestations déficitaires centrales: hémiplégie, monoplégie, paraplégie.

* Syndromes méningés:

- le plus souvent méningite lymphocytaire aseptique.

- toujours rechercher une complication infectieuse (tuberculose, mycose...).

* Rarement:

- mouvements anormaux (chorée), troubles de la conscience, aphasie.

- syndromes encéphalitiques.

- paralysie des nerfs crâniens (faciale, oculo-motrice).

- neuropathies périphériques (EMG).

MANIFESTATIONS PSYCHIATRIQUES :

Les manifestations psychiatriques sont fréquentes à type de:

- troubles dysthymiques.

- syndrome confusionnel.

- bouffée délirante aiguë.

- manifestations psychotiques.

Difficulté diagnostique. S'agit-il:

- d'un neuro-lupus.

- d'un état réactionnel.

- d'une complication du traitement (IRM).

MANIFESTATIONS VASCULAIRES :

Les manifestations vasculaires sont très diverses:

* le phénomène de Raynaud concerne 20% des malades et est rarement le premier signe (sclérodermie).

* l'hypertension artérielle (fréquence de 20 à 60% selon les critères retenus):

- facteur de risque majeur de néphropathie évolutive et d'accouchement prématuré.

- surtout si glomérulopathie et corticothérapie.

- HTA maligne possible si phénomènes thrombotiques intrarénaux.

* lésions de vascularite:

- très polymorphes dans leur diffusion.

- leurs caractères histologiques peuvent toucher des vaisseaux de taille très variable.

- gravité des atteintes viscérales (cérébrales, digestives).

- thromboses plus souvent artérielles que veineuses (anticorps antiphospholipides).

MANIFESTATIONS CARDIAQUES :

Les manifestations cardiaques peuvent toucher les trois tuniques du cœur.

Péricardite

- La péricardite est l'atteinte cardiaque la plus fréquente.

- Elle est souvent latente (ECG, échographie) parfois révélatrice.

- Elle peut être associée à une pleurésie.

Myocardite  spécifique

* La myocardite est souvent asymptomatique (échocardiographie), sinon elle est associée à:

- une insuffisance cardiaque congestive.

- des troubles du rythme ou de la conduction.

* Facteurs intriqués:

- inflammation myocardique (rare).

- HTA et/ou rétention hydrosodée.

A part, le bloc auriculo-ventriculaire congénital du lupus néonatal.

Endocardite de Libman-Sacks

* Dans l'endocardite de Libman-Sacks, il y a une grande latence clinique (échographie).

* Elle est souvent associée à la présence d'anticorps antiphospholipides.

* Complications:

- dégradation hémodynamique.

- greffe oslérienne.

- thrombose valvulaire source d'embolies.

Insuffisance coronarienne

L'insuffisance coronarienne est une grande cause de mortalité tardive favorisée par l'HTA, la durée de la corticothérapie, une hypercholestérolémie...

MANIFESTATIONS RESPIRATOIRES :

Pleurésies :

Les pleurésies sont fréquentes (30 à 40%), parfois révélatrices:

- épanchement unilatéral ou bilatéral, exsudatif, lymphocytaire.

- évocateur si associé à une péricardite.

- grande corticosensibilité.

Atteintes pulmonaires :

Les manifestations pulmonaires peuvent être asymptomatiques (radiographie des poumons, scanner en coupes fines).

* Les signes cliniques retrouvés sont:

- toux.

- dyspnée.

- parfois simples anomalies auscultatoires.

- hémoptysies par hémorragies intrapulmonaires parfois gravissimes.

* La radiographie pulmonaire et surtout le scanner en coupes fines montrent:

- des infiltrats bilatéraux non systématisés.

- des atélectasies en bandes.

- un épanchement.

* Les explorations fonctionnelles respiratoires montrent une diminution de la capacité de diffusion du CO dans le cadre d'un syndrome interstitiel, surtout en cas d'association à un syndrome de Gougerot-Sjögren.

* Il faut toujours évoquer une pneumopathie infectieuse (germes opportunistes) et une embolie pulmonaire (fréquence des thromboses veineuses).

* Une hypertension artérielle pulmonaire soit primitive soit secondaire à des migrations pulmonaires répétées est possible.

MANIFESTATIONS DIGESTIVES :

Signes gastro-intestinaux :

* Les signes gastro-intestinaux sont fréquents à type d'anorexie, de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales, d'ascite...

* Les mécanismes sont variés mais la toxicité gastro-duodénale des anti-inflammatoires est souvent en cause.

* Le pronostic reste très sévère pour des complications liées à une vascularite mésentérique, car leur diagnostic est difficile et tardif.

Atteintes hépatiques :

- Hépatomégalie fréquente.

- Hépatite auto-immune possible.

MANIFESTATIONS OPHTALMOLOGIQUES :

Les manifestations ophtalmologiques sont très diverses:

- rétinite dysorique.

- névrite optique.

- thrombose des vaisseaux rétiniens.

- syndrome de Gougerot-Sjögren (test de Schirmer, biopsie des glandes salivaires).

MANIFESTATIONS HEMATOLOGIQUES :

On retrouve:

- des manifestations cliniques d'un syndrome anémique. d'adénopathies périphériques, diffuses ou profondes, de splénomégalie.

- un syndrome hémorragique (thrombopénie, thrombopathie).

Diagnostic biologique :

SYNDROME INFLAMMATOIRE :

Le syndrome inflammatoire est net au cours des poussées de la maladie lupique:

- corrélation habituelle entre vitesse de sédimentation et activité de la maladie.

- mais influence de l'hypergammaglobulinémie polyclonale.

La protéine C réactive reste peu élevée sauf en cas d'infection concomitante (valeur diagnostique insuffisante).

MANIFESTATIONS HEMATOLOGIQUES :

Les manifestations hématologiques concernent les trois lignées.

* L'anémie est très fréquente et relève de plusieurs mécanismes:

- inflammatoire le plus souvent.

- hémolytique auto-immun à test de Coombs positif de type IgG-complément.

- d'autre origine (insuffisance rénale, érythroblastopénie...).

* La leucopénie est habituelle et due à une lymphopénie (lymphocytes T) avec ou sans neutropénie.

* La thrombopénie:

- périphérique par anticorps antiplaquettaires ou par anticorps antiphospholipides peut précéder les autres signes de la maladie de plusieurs années.

- et est de corticosensibilité variable.

* L'association d'une anémie hémolytique auto-immune et d'une thrombopénie réalise le syndrome d'Evans.

AUTO-ANTICORPS :

Il existe une grande fréquence des auto-anticorps de spécificité variée, dominés par les anticorps antinucléaires.

Cellules LE :

Les cellules LE sont le témoin indirect des anticorps antinucléaires (phagocytose par un polynucléaire d'un noyau cellulaire altéré), et sont aujourd'hui abandonnées.

Anticorps antinucléaires en immunofluorescence indirecte :

* Le dosage des anticorps antinucléaires en immunofluorescence indirecte est un test de dépistage:

- réalisé sur un foie de rat ou mieux sur des cellules en mitose (Hep2).

- permettant la détection d'anticorps antinucléaires de différents types.

* C'est une méthode très sensible (environ 95%) mais peu spécifique, pouvant être positive dans d'autres connectivites, dans certaines hépatopathies et hémopathies lymphoïdes...

* Différents types de fluorescence sont parfois associés:

- homogène, aspect le plus fréquent, évocateur si titre élevé.

- périphérique, aspect plus spécifique.

- moucheté, lié à la présence d'anticorps anti-antigènes nucléaires solubles.

- nucléolaire, rare.

Anticorps anti-ADN natif :

* Les anticorps anti-ADN natif sont très spécifiques du lupus (plus de 90% des cas) mais inconstants (50 à 85% des cas).

* Ils se recherchent par trois méthodes:

- test radio-immunologique de Farr.

- immunofluorescence sur Crithidia luciliae,

- dosage immuno-enzymatique (ELISA).

* Leur taux est un bon marqueur d'évolutivité.

Anticorps spécifiques d'antigènes nucléaires solubles :

(Anticorps anti-ENA.)

Anticorps anti-Sm

- Les anticorps anti-Sm sont peu sensibles (30%).

- Cependant, ils sont très spécifiques du lupus érythémateux disséminé (plus de 95%).

Anticorps anti-RNP

La présence d'anticorps anti-RNP (anti-ribonucléoprotéines):

- est parfois observée dans le lupus érythémateux disséminé (30%).

- surtout dans la connectivite mixte.

Anticorps anti-SSA

- Les anticorps anti-SSA (ou anti-Ro) existent surtout dans le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif.

- Mais aussi dans le lupus, notamment néonatal, subaigu (lupus érythémateux séronégatif sans anticorps antinucléaires).

Autres anticorps :

Il peut s'agir de:

- facteurs rhumatoïdes.

- anticorps antihématies (Coombs), antiplaquettes, antilymphocytes, antipolynucléaires.

- anticorps antiphospholipides (voir plus loin)

La formation de complexes immuns circulants, lorsqu'ils précipitent au froid, est assimilable aux cryoglobulines mixtes de type III, plus rarement de type II (composant monoclonal).

COMPLÉMENT SÉRIQUE :

Une hypocomplémentémie est fréquente (deux tiers des malades).

Deux mécanismes sont parfois associés:

* par consommation avec activation de la voie classique.

- lors des poussées une chute du CH50 et/ou des fractions C3 et C4.

- et augmentation des produits de dégradation (C3d):

- bon marqueur d'évolutivité (atteinte rénale).

* déficits congénitaux en facteurs de la voie classique:

- prédisposent au lupus (C4, C2).

- anticorps anti-ADN souvent absents, anti-SSA plus fréquents.

La difficulté d'interprétation d'une hypocomplémentémie au cours d'une poussée explique l'importance de l'étude à distance d'un épisode de consommation.

Formes cliniques :

SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES :

Le syndrome des antiphospholipides  est une association de manifestations cliniques (thromboses artérielles et/ou veineuses, avortements répétés) et biologiques (présence d'anticorps antiphospholipides, thrombopénie).

Méthodes de détection :

Il faut rechercher à la fois un anticoagulant circulant de type lupique et des anticorps anticardiolipines.

* Anticoagulant circulant:

- défini par un allongement du temps de céphaline activé (TCA) non corrigé par du plasma normal mais par des extraits plaquettaires.

- le TCA peut cependant être normal et nécessiter d'autres tests fonctionnels.

- cet anticoagulant souvent de type antithrombinase est responsable des fausses sérologies syphilitiques.

* Anticorps anti-cardiolipines: dépistés par test ELISA qui permet de définir la classe IgM ou IgG et de préciser la spécificité, en particulier pour ceux dirigés contre la bêta-2-glycoprotéine 1 mais il existe d'autres spécificités.

Dans ces recherches, importance majeure de la discussion entre le clinicien et le spécialiste en hémostase: préciser les règles cliniques, la nature des traitements en cours, surtout ceux modifiant la coagulation (aspirine, héparine, AVK, corticoïdes).

Clinique :

On retrouve:

* un risque accru de complications thrombotiques veineuses et/ou artérielles.

* des avortements spontanés précoces.

* d'autres manifestations:

- valvulopathies.

- livedo reticularis.

- thrombopénie périphérique auto-immune.

- complications neurologiques (chorée, épilepsie).

- hypertension pulmonaire.

Ce syndrome initialement décrit dans le cadre de la maladie lupique se retrouve au cours:

- d'autres maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Gougerot-Sjögren).

- de néoplasies.

- après certaines prises médicamenteuses (phénothiazines).

- et également lors de certaines infections (VIH).

* Ce syndrome peut être primaire chez les patients indemnes de toute affection.

FORMES INTRIQUEES OU ASSOCIEES :

Autres connectivites :

L'association simultanée ou successive d'un lupus et d'une autre connectivite (sclérodermie, dermatomyosite, connectivite mixte) est possible.

On notera la fréquence de l'association lupus et syndrome de Gougerot-Sjögren.

Lupus induit :

Il faut bien dissocier la simple présence d'anticorps antinucléaires et le vrai lupus induit bien plus rare.

Signes en faveur du lupus induit

Par rapport au lupus spontané, on retrouve:

* un âge de survenue généralement plus élevé.

* une prédominance féminine moins marquée.

* un tableau clinique:

- dominé par des manifestations rhumatologiques, pleuro-pulmonaires, péricardiques.

- atteintes rénales et neurologiques rares.

* anticorps antinucléaires sans anticorps anti-DNA natif.

- présence fréquente d'anticorps antihistones.

- absence habituelle d'hypocomplémentémie.

* des manifestations cliniques qui régressent à l'arrêt en quelques jours ou semaines.

* des anomalies biologiques plus longues à disparaître.

Toute nouvelle utilisation du médicament est proscrite.

Médicaments inducteurs

Les médicaments inducteurs composent une longue liste.

- Ils sont à évoquer pour tout nouveau médicament.

- Ils sont à évoquer avant toute nouvelle prescription.

Les principaux médicaments responsables de lupus induit sont:

- bêta-bloquants (cause première actuellement).

- isoniazide (Rimifon*).

- D-pénicillamine (Trolovol*).

- chlorpromazine (Largactil*).

- phénytoïne (Di-Hydan*).

- carbamazépine (Tégrétol*).

- procaïnamide (Pronestyl*).

- alpha-méthyldopa (Aldomet*).

- hydralazine (et non dihydralazine, Népressol*).

- salazopyrine.

- minocycline.

- interféron alpha.

GROSSESSE :

Les périodes de grossesse constituent un double risque maternel et fœtal (taux d'avortement de 10 à 20%, taux d'accouchement avant 36 semaines de 30%).

L'importance du contexte général, en particulier social et économique, explique certains résultats contradictoires de la littérature.

Risque maternel

- Poussées lupiques graves si maladie évolutive, néphropathie et/ou HTA, traitement interrompu.

- Grossesse possible si rémission depuis plus de 6 mois, avec une fonction rénale normale ou stable.

- Importance de la coopération avec un gynécologue-obstétricien.

Risque fœtal

* Avortements spontanés précoces.

* Risques de prématurité, de souffrance et de mortalité fœtales.

* Le lupus néonatal est un syndrome caractérisé par la présence:

- d'un lupus cutané transitoire (IgG maternelles).

- ou d'un bloc auriculo-ventriculaire congénital chez un enfant dont la mère a des anticorps anti-SSA (anti-Ro) ou anti-SSB (anti-La) et une connectivite clinique ou inapparente.

Diagnostic positif :

L' "American College of Rheumatology" (ancien “American Rheumatism Association”) a proposé en 1982 une liste révisée de onze critères.

Quatre critères au moins doivent être présents, simultanément ou successivement chez un individu, pour retenir le diagnostic de LED avec une sensibilité et une spécificité de 96%.

A noter que ces critères ne mentionnent:

- ni l'hypocomplémentémie.

- ni la présence d'un anticoagulant circulant de type antiprothrombinase ou la présence anticardiolipine par ELISA.

Il est important de retenir que ces critères sont des critères de classification dont l'intérêt est essentiellement collectif. pris dans un but de diagnostic individuel, ils manquent de sensibilité, notamment au début de la maladie où tous les signes ne sont pas présents.

Évolution :

SURVEILLANCE :

* La surveillance est clinique:

- évolution des atteintes initiales.

- recherche systématique de nouvelles atteintes.

- tolérance et efficacité du traitement.

- complications (infectieuses surtout).

- contrôler les facteurs déclenchants.

* La surveillance est aussi biologique:

- examens biologiques usuels (VS, NFS).

- fonction rénale, protéinurie, sédiment urinaire, anticorps anti-DNA natif.

- complément (CH50, C4).

Statistiquement, la réapparition d'anomalies immunologiques après une période de normalisation annonce une nouvelle exacerbation clinique.

PROFIL ÉVOLUTIF :

Le profil évolutif est imprévisible:

- souvent, il s'agit de poussées successives entrecoupées de périodes de rémission de durée et de qualité très variables.

- il faut opposer les formes bénignes principalement cutanées et articulaires ou articulaires pures aux formes graves associant diverses atteintes viscérales.

- même les situations les plus graves et a priori les plus désespérées peuvent récupérer de manière parfois inespérée.

CRITERES PRONOSTIQUES :

Facteurs de mauvais pronostic

Sont de mauvais pronostic:

- une néphropathie.

- une atteinte du système nerveux central (convulsions).

- une hypertension artérielle.

- une anémie sévère.

- une thrombopénie inférieure à 60 000/mm3.

- une hypoalbuminémie.

- des anticorps anti-ADN élevés.

Taux de survie

Globalement, le taux de survie à 10 ans est de 90% et augmente régulièrement en raison du diagnostic des formes frustes et des progrès thérapeutiques.

Principales causes de décès

Les principales causes de décès sont:

* directement liées à la maladie, de plus en plus rares:

- atteinte du système nerveux central.

- vascularite viscérale.

- insuffisance rénale avec complications.

* liées au traitement: infections notamment opportunistes, atteintes vasculaires (insuffisance coronarienne).

Traitement :

OBJECTIFS DU TRAITEMENT :

Il faut:

- préserver les fonctions vitales lors des poussées graves.

- limiter l'évolution prévisible des atteintes viscérales (rein, cerveau).

- tenter de prévenir les poussées.

- prévenir les effets secondaires des traitements.

- préserver l'insertion socioprofessionnelle.

- indiquer la possibilité de rémissions prolongées y compris dans les formes initialement très graves.

- insister sur l'importance d'une bonne observance, du risque d'arrêt du traitement, du rôle néfaste de l'exposition solaire (écran total à fort pouvoir filtrant).

- aborder dès la première consultation les problèmes liés à la grossesse et la contraception.

Le recul actuel sur de grandes séries montre la fréquence des complications tardives favorisées par les séquelles des poussées de la maladie et surtout par leur traitement prolongé.

MODALITES THERAPEUTIQUES :

Lupus quiescent :

Le lupus quiescent nécessite une simple surveillance.

Sauf exception, on ne traite pas une biologie mais des symptômes cliniques.

Formes mineures avec atteinte cutanée ou articulaire :

Les formes mineures avec atteinte cutanée ou articulaire nécessitent des AINS et des antimalariques de synthèse.

* AINS:

- préférer les formes d'élimination rapide.

- prévenir les effets secondaires (digestifs, rénaux).

* Antimalariques de synthèse:

- l'hydroxychloroquine (Plaquenil*) à la dose de 400 mg/j, soit 2 cp/j, d'efficacité non appréciable avant 3 mois.

- surveillance ophtalmologique tous les 6 mois (électrorétinogramme, vision des couleurs), car il y a un risque de rétinite pigmentaire.

* Si persistance des symptômes articulaires:

- corticothérapie à faible dose (inférieure à 10 mg/j de Prednisone) ou infiltration.

- on note une modeste efficacité de la corticothérapie sur les signes articulaires.

- il faut préférer les AINS à l'augmentation de la corticothérapie.

* Méthotrexate IM ou per os 7,5 à 15 mg par semaine comme au cours de la polyarthrite rhumatoïde.

Formes graves :

Formes graves (atteinte viscérale): corticothérapie.

La prednisone (Cortancyl*) reste le corticoïde de référence.

Posologies

Les posologies employées varient initialement en fonction de la gravité de l'atteinte:

* dans les formes graves (atteintes rénales, neurologiques, hématologiques): 1 à 1,5 mg/kg/j.

* dans les épanchements des séreuses: 0,5 mg/kg/j.

* dans les poussées graves avec atteinte viscérale rapidement évolutive:

- administration pendant 3 jours consécutifs de fortes doses de corticoïdes par voie intraveineuse, soit bolus de 1g de méthylprednisolone (Solu-Médrol*), relayées par une corticothérapie orale.

- dose d'attaque prescrite pour une durée de 6 à 12 semaines.

- puis diminution progressive des doses selon l'évolution.

Prévention des effets secondaires

La prévention des effets secondaires est fondamentale:

* osseux: vitamine D et calcium. discuter traitement préventif ou curatif (biphosphonates).

* digestifs: traitement préventif et curatif des risques hémorragiques et perforatifs, surtout si association aux AINS.

* infectieux, majorés par la corticothérapie, imposent:

- le dépistage des foyers infectieux latents,

- et la pratique d'un bilan complet devant toute fièvre non clairement liée à une poussée lupique (cause première de mortalité).

Traitements immunosuppresseurs :

Les traitements immunosuppresseurs sont à administrer en association à la corticothérapie car d'effet retardé.

Il faut noter l'importance d'un traitement précoce avant séquelles (ponction-biopsie rénale).

* Indications: formes viscérales graves, corticodépendantes ou corticorésistantes, car risques associés (infectieux, stérilité, oncogenèse).

* Les différentes possibilités sont:

- cyclophosphamide (Endoxan*).

- le plus employé actuellement.

- administration intraveineuse discontinue (0,5 à 1 g/m2 chaque mois pendant 6 mois puis tous les trimestres pendant au moins 2 ans) plutôt que voie orale continue.

- importance de la préparation pour réduire les hématuries par toxicité vésicale (hydratation, uromitexan, Mesna).

- risques d'hémopathies malignes en fonction de la dose totale.

* Azathioprine (Imurel*):

- à la dose de 2 à 4 mg/kg/j.

- d'utilisation plus simple.

* Place à définir pour ciclosporine, méthotrexate, échanges plasmatiques (atteintes neurologique, rénale), immunoglobulines IV (thrombopénie).

CAS PARTICULIERS :

Syndrome des antiphospholipides :

Le traitement du syndrome des antiphospholipides est spécifique en complément de celui du lupus.

* Pour les thromboses récentes, il faut mettre en route un traitement initial par héparine plus un relais par antivitamines K au long cours, Aspirine.

* La prévention des récidives est encore mal codifiée: Aspirine, AVK, Plaquenil*.

* Pour la prévention de récidives des pertes fœtales, plusieurs approches ont été proposées, utilisant l'héparine sous-cutanée, l'Aspirine, les immunoglobulines, les corticoïdes seuls ou plutôt en association.

Grossesse :

* La grossesse comporte un risque de poussée (3^ème trimestre et post-partum en particulier).

* Elle nécessite une majoration du traitement: une corticothérapie à la dose de 0,2 à 0,4 mg/kg/j est instituée dans les formes mineures, et la posologie est augmentée chez les lupiques déjà traitées.

* Autres traitements possibles: azathioprine, ciclosporine.

Contraception :

Une méthode efficace de contraception est indispensable:

* œstroprogestatifs formellement contre-indiqués.

* procédés mécaniques utilisables sauf stérilet si corticothérapie (efficacité moindre, risque infectieux).

* contraception hormonale:

- norstéroïdes à faibles doses.

- progestatifs.

- acétate de chlormadinone (Luteran*).

- acétate de cyprotérone (Androcur*).

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