Introduction :

Initialement dénommée « angiokératome corporel diffus », la maladie de Fabry (ou d’Anderson-Fabry, car le premier cas observé par Anderson en Angleterre fut communiqué par lui-même à Fabry) est bien connue des dermatologues.

Elle a été décrite indépendamment par Fabry et Anderson en 1898.

Les lésions cutanées étaient primitivement dénommées par Fabry « purpura papuleux hémorragique de Hebra ».

Il s’agit d’une maladie lysosomiale de surcharge appartenant au groupe des sphingolipidoses, conduisant à l’accumulation dans divers organes de céramide trihexoside (galactosylgalactosylglucosylcéramide) par déficit en alpha-galactosidase A.

Sa transmission est récessive, liée à l’X ; les mutations surviennent sur un gène situé en Xq22.

Les manifestations cliniques de la maladie de Fabry résultent des dépôts de glycosphingolipides dans les cellules endothéliales et musculaires lisses.

Les atteintes sont cardiaques, rénales, cornéennes, neurologiques et musculaires. Une forme purement cardiaque est décrite et est de meilleur pronostic.

Le diagnostic biologique, autrefois fondé sur le dosage de l’activité alpha-galactosidase A et sur les biopsies rénales ou nerveuses, se fait aujourd’hui précocement grâce à la biologie moléculaire, qui est également une aide au conseil génétique.

Par ailleurs, la mise en évidence de différentes mutations sur le gène codant pour l’alpha-galactosidase A classe la maladie parmi les candidates à la thérapie génique.

Cette maladie est rare.

Son incidence est de 1/40 000.

Manifestations cliniques :

A - Forme commune :

La maladie débute habituellement à l’adolescence par des troubles sensitifs périphériques.

Tous les organes peuvent être atteints et les manifestations sont très diverses.

1- Manifestations neurologiques :

Il peut s’agir aussi bien d’atteinte du système nerveux périphérique ou autonome, ou encore du système nerveux central par complications cérébrovasculaires.

La doléance la plus fréquente est chez un garçon ou un homme jeune, la sensation de brûlures intenses des mains et des extrémités inférieures.

* Douleurs :

Elles surviennent par crises, les crises de Fabry, ou peuvent être permanentes.

Débutant dans l’enfance ou l’adolescence, elles sont parfois le seul signe de la maladie.

Elles atteignent les membres.

Des paumes des mains et des plantes des pieds, ces accès hyperalgiques de paresthésies et de brûlures irradient vers les racines.

Ou bien il s’agit de douleurs abdominales qui évoquent un tableau chirurgical (appendicite, colique néphrétique).

Il peut également s’agir de myalgies ou d’arthralgies.

Lorsqu’elles sont permanentes, ces douleurs sont à type de brûlures et de paresthésies, parfois assez intenses pour empêcher la marche et pour nécessiter un fauteuil roulant.

Habituellement déclenchées par la fatigue, l’exercice physique, le stress, les variations thermiques ou hygrométriques, elles s’associent à des poussées de fièvre accompagnant les acroparesthésies et à un syndrome inflammatoire.

Cette symptomatologie oriente à tort vers une érythromélalgie, ou une atteinte rhumatismale, ou encore vers une intolérance à l’exercice physique ou même vers des troubles purement fonctionnels.

Ces douleurs sont en corrélation avec les lésions nerveuses, notamment la diminution du nombre des petites fibres non myélinisées.

L’atteinte du système nerveux autonome se manifeste entre autres par une hypotension orthostatique.

* Complications cérébrovasculaires :

Elles sont liées à une occlusion des artères de petit et moyen calibre due à l’accumulation de glycolipides dans la couche élastique et la couche musculaire lisse.

Les symptômes les plus fréquents sont les déficits hémicorporels, les vertiges, la diplopie, la dysarthrie, le nystagmus, les nausées et vomissements, les céphalées ou l’ataxie dans la forme homozygote.

Chez les hétérozygotes, les manifestations sont plus tardives, à type de trouble de la mémoire, d’instabilité, d’ataxie, d’hémiparésie, ou de perte de conscience.

Une authentique démence vasculaire survient au cours de la maladie de Fabry ; cette cause devrait être systématiquement recherchée chez les patients déments de moins de 65 ans.

Des psychoses ainsi que des troubles progressifs de la personnalité sont décrits.

L’imagerie cérébrale, normale chez 25 % des patients homozygotes et 40 % des hétérozygotes, montre, dans les autre cas, des infarctus, des hémorragies intracérébrales, des dilatations ventriculaires et une artère basilaire ectasique.

La plupart des patients symptomatiques le sont par une atteinte ischémique vertébrobasilaire.

Le mécanisme physiopathologique de cette localisation préférentielle est incomplètement élucidé, puisque l’enzymopathie devrait atteindre les vaisseaux de façon uniforme.

Des anomalies vestibulaires ont été décrites.

2- Manifestations cutanées :

Les premières descriptions de maladie de Fabry sont dues à des dermatologues.

Souvent, ces manifestations cutanées survenant dans l’enfance conduisent au diagnostic.

Au début, ce sont des rashes maculopapuleux disposés en « caleçon ».

L’aspect le plus typique est celui d’angiokératomes corporels diffus et de télangiectasies se développant lentement. Les angiomes prennent une couleur rouge-noir ou bleu-noir.

Ils ne s’effacent pas à la vitropression et s’accompagnent souvent d’une hyperkératose.

On les trouve sur l’abdomen, en périombilical, le périnée, le pénis, le scrotum, les membres, le dos et les fesses.

L’atteinte des muqueuses buccale et conjonctivale et des zones sous-unguéales est possible.

S’y associent très souvent une hypohidrose ou une anhidrose.

Si une biopsie cutanée est réalisée, elle montre des angiokératomes typiques.

Quelquefois, ces lésions cutanées sont mal visibles mais doivent être systématiquement recherchées.

Des lésions similaires ont été décrites au cours d’autre maladies lysosomiales telles que le déficit en bêtamannosidase ou les formes juvéniles de fucosidose.

2- Manifestations rénales :

Une atteinte rénale progressive, grevant souvent le pronostic vital, est due à des dépôts de lipides dans les glomérules et les tubules.

Elle se manifeste par une protéinurie décelable dès l’adolescence, en rapport avec une atteinte glomérulaire, avec ou sans syndrome néphrotique, qui, lorsqu’il est présent, est le plus souvent impur.

On retrouve également une hématurie et une protéinurie isolée.

Des corps gras nommés « cellules de Mulberry » s’observent dans le sédiment urinaire.

On décrit également un diabète insipide et une acidose tubulaire.

L’insuffisance rénale est progressive, aboutissant vers la quatrième décennie au stade de la dialyse.

3- Manifestations oculaires :

La cornée, le cristallin, la conjonctive et la rétine peuvent être atteints.

Les manifestations oculaires n’entravent en principe pas la vision.

Elles sont souvent une aide au diagnostic.

L’atteinte cornéenne est la plus fréquente, et concerne aussi bien les sujets hétérozygotes qu’homozygotes.

Une étude portant sur 37 hommes hémizygotes et 25 femmes hétérozygotes signale une dystrophie cornéenne, dite cornée verticillée, chez la plupart des patients, plus grave cependant chez les hétérozygotes.

Le diagnostic différentiel de ces anomalies cornéennes doit faire rechercher la prise de quinine, d’amiodarone, ou une autre fucosidose.

L’atteinte cristallinienne est probablement plus spécifique.

Une opacité postérieure est la plus précoce des lésions.

Chez un tiers des homozygotes, des dépôts blanchâtres de la capsule antérieure du cristallin pouvant prendre un aspect en hélice sont mentionnés.

On ne les retrouve pas chez les hétérozygotes.

On observe également une tortuosité des vaisseaux conjonctivaux et rétiniens.

Un oedème papillaire est présent.

La perte totale de la vue peut survenir par occlusion de l’artère centrale de la rétine.

4- Autres manifestations :

Une atteinte pulmonaire est possible ; elle se manifeste par une dyspnée, une toux, un wheezing répondant aux bronchodilatateurs.

La radiographie est le plus souvent normale.

Les épreuves fonctionnelles respiratoires sont en faveur d’un syndrome obstructif.

L’atteinte vasculaire est également le reflet de l’accumulation de glycosphingolipides dans les vaisseaux lymphatiques, et peut ainsi être responsable d’oedèmes et de varices des membres inférieurs.

L’incidence des thromboses est importante et touche aussi bien les homozygotes que les hétérozygotes.

Au plan digestif, la maladie de Fabry s’accompagne également de malabsorption, de diarrhée, de vomissements.

Un cas de maladie coeliaque associée a été décrit. Il a également été rapporté une maladie de Fabry compliquée par une perforation digestive sur une diverticulose jéjunale.

B - Forme cardiaque pure :

L’atteinte cardiaque, au même titre que l’atteinte rénale, grève le pronostic.

Von Sheidt et Desnick signalent des formes purement cardiaques de la maladie de Fabry.

L’âge de découverte est plus tardif, de même que l’âge de survenue du décès.

Il n’y a pas de manifestation neurologique, ophtalmologique ou cutanée.

Une protéinurie modérée est parfois présente.

Une étude menée en 1995 dénombrait, sur 230 hommes présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, sept maladies de Fabry.

En l’absence d’autres éléments cliniques évocateurs, c’est la biopsie myocardique qui a fait le diagnostic chez cinq d’entre eux.

Les mutations géniques sont, dans ces formes variantes cardiaques pures, très spécifiques (de même que dans les atteintes rénales isolées).

Les différentes manifestations cardiaques de la maladie de Fabry sont estimées à 30 % des cas.

Histologiquement, elles sont constantes.

Toutes les structures vasculaires peuvent être touchées, à l’exception du péricarde.

L’insuffisance cardiaque est le risque évolutif majeur, soit par cardiomyopathie hypertrophique, parfois obstructive, soit par cardiomyopathie dilatée.

Sur l’appareil valvulaire, on rencontre des insuffisances ou des rétrécissements mitraux, ou encore un prolapsus valvulaire mitral.

L’atteinte des valves aortiques ou tricuspidiennes est plus rare.

Tous les types de troubles du rythme sont décrits (fibrillation auriculaire, bloc de branche, et plus rarement bloc atrioventriculaire). Un PR court est signalé dans 20 % des cas.

C - Manifestations cliniques chez les hétérozygotes :

Les hétérozygotes peuvent présenter des manifestations diverses.

Souvent, ils se plaignent de névralgies survenant tardivement. Parfois, ils ont des opacités cornéennes et des troubles cardiaques.

Des manifestations rénales sont possibles, mais il est rare qu’elles aboutissent à une grande insuffisance rénale.

Évolution :

La mort survient habituellement entre 40 et 50 ans par accident vasculaire cérébral, ischémique ou hémorragique, insuffisance cardiaque ou rénale.

Physiopathologie :

La maladie de Fabry appartient aux maladies lysosomiales d’accumulation.

Les organes cibles sont déterminés par le site de dégradation des macromolécules et les symptômes sont dus à la détérioration provoquée par la substance accumulée.

L’alpha-galactosidase est représentée par deux isoenzymes, distinctes par leurs caractéristiques physicochimiques (point isoélectrique différent).

Les gènes de ces deux enzymes sont distincts, et seule l’alpha-galactosidase A est déficiente dans la maladie de Fabry.

C’est une structure homodimérique de 101 kDa. Le déficit en alpha-galactosidase A entraîne l’accumulation de globotriasylcéramide, un trihexoside.

La maladie de Fabry, caractérisée par le dépôt de glycosphingolipides dans différents organes, est donc une maladie multisystémique.

Seul le foie semble respecté.

Les glycosphingolipides qui s’accumulent dans le système artériel sont le globotriasylcéramide et le galabiosylcéramide.

Ils s’accumulent préférentiellement dans les lysosomes des cellules endothéliales et périthéliales, dans les fibres musculaires lisses, ainsi que dans les histiocytes.

L’origine de cette accumulation est peu claire.

Il existe très certainement une part endogène, notamment dans les organes non vascularisés tels que la cornée et les neurones.

Au rein, les lésions concernent essentiellement le néphron plus que les vaisseaux, dont l’atteinte est souvent plus progressive et tardive.

Le diabète insipide, parfois observé, serait dû à une insensibilité du tubule à l’hormone antidiurétique.

Les angiokératomes seraient faits de dépôts progressifs de lipides dans les cellules endothéliales et périthéliales des vaisseaux cutanés, surtout artériels.

Pour les nerfs périphériques, la surcharge en lipides du périnerve entraîne une diminution des vitesses de conduction nerveuse et des latences distales.

L’origine de cette accumulation est obscure.

Une production endogène neuronale est probable, de même qu’une absorption à partir du sang ou du liquide céphalorachidien.

Les douleurs des membres sont dues à la neuropathie avec atteinte du corps cellulaire des racines dorsales ou à une neuropathie des petites fibres.

L’atteinte sympathique serait la cause de l’anhidrose et peut-être des crises douloureuses.

Les lésions oculaires comportent des dépôts de lipides dans les vaisseaux artériels, dans la cornée.

Des dilatations anévrismales et des tortuosités rétiniennes sont fréquentes.

Les dépôts lipides dans le système nerveux central concernent le noyau basal de l’amygdale et les noyaux supraoptiques et paraventriculaires de l’hypothalamus.

La corrélation entre les manifestations cliniques et les lésions neurologiques observées est le fait des infarctus vasculaires et des dépôts lipidiques dans les systèmes nerveux central et périphérique.

L’atteinte cardiaque relève de l’accumulation des glycosphingolipides dans les cellules myocardiques et les fibrocytes du système valvulaire, notamment mitral et tricuspidien.

Une étude post mortem des anomalies valvulaires présentes dans deux cas de maladie de Fabry a trouvé une insuffisance mitrale par amincissement des feuillets valvulaires.

Les mêmes anomalies étaient constatées sur les tricuspides.

Aucune atteinte des valves pulmonaires n’a été décrite, cependant, des dépôts lipidiques dans les lysosomes de ces valves ont parfois été mentionnés.

La microscopie électronique révèle de nombreux lysosomes contenant des inclusions lipidiques concentriques mesurant de 0,1 à 10 í m de diamètre.

Les études biochimiques trouvent des concentrations élevées de trihexocylcéramide dans les valves et les autres tissus cardiaques.

Les plus grandes concentrations sont présentes dans les valves mitrales et le myocarde du ventricule gauche.

L’atteinte prédominante de ces structures est due pour une part à l’accumulation de glycosphingolipides, mais également à d’autres facteurs tels que les forces hémodynamiques s’exerçant à ce niveau.

Les trihexocylcéramides, qui s’accumulent dans le plasma des sujets homozygotes et hétérozygotes, atteignent l’endothélium vasculaire par diffusion ou par endocytose et expliquent l’atteinte vasculaire.

Cette accumulation prédomine dans les vaisseaux pulmonaires, l’aorte et les artères coronaires.

Enfin, de nombreux autres tissus, tels que les glandes surrénaliennes, le placenta, le pancréas, la prostate, les testicules, la thyroïde, la vessie, le poumon peuvent être le siège de l’accumulation des glycosphingolipides.

Le priapisme parfois observé serait dû à la fois à une atteinte du système nerveux autonome et aux dépôts de glycosphingolipides.

Diagnostic :

Les manifestations cliniques orientent très souvent vers le diagnostic, notamment dans la forme homozygote.

Le diagnostic de certitude bénéficie souvent de l’aide des biopsies et notamment de la biopsie rénale. Le diagnostic biologique par dosage de l’activité enzymatique de l’alpha-galactosidase A est également une aide.

À l’heure actuelle, la biologie moléculaire permet un diagnostic fiable et un conseil génétique.

A - Dosage de l’activité enzymatique :

Chez tous les patients suspects de maladie de Fabry, un dosage de l’activité enzymatique de l’alpha-galactosidase A oriente le diagnostic.

Ce dosage est d’autant plus utile que certaines formes sont peu symptomatiques.

Un déficit de l’activité de l’alpha-galactosidase dans les leucocytes a été décrit dès 1970 chez les patients mais aussi chez les femmes porteuses.

Ce déficit se trouve également dans le plasma, le sérum, les biopsies tissulaires ou les cultures de fibroblastes.

Chez les patients homozygotes, cette activité est comprise entre 0 et 25 %de la valeur normale.

Par ailleurs, elles est thermostable et n’est pas inhibée par le myo-inositol.

Une activité de 5 à 35% est fréquente dans la variante cardiaque. Il peut exister une dissociation entre le dosage sérique et l’activité tissulaire.

En 1982, était souligné l’intérêt du dosage urinaire des trihexosides par chromatographie liquide de haute performance (HPLC) pour le dépistage des porteurs hétérozygotes.

L’intérêt du dosage urinaire est lié au fait que le dosage enzymatique leucocytaire n’est pas toujours le reflet de l’activité métabolique rénale.

Chez les femmes hétérozygotes, une activité intermédiaire est détectable.

Quelquefois, les follicules des cheveux sont analysés.

Pour le diagnostic néonatal, l’activité de l’alpha-galactosidase A peut être dosée dans les villosités chorioniques ou dans les cultures de cellules amniotiques.

B - Biopsie nerveuse :

Des aspects morphologiques et biochimiques particuliers sont visibles.

Des inclusions pléiomorphes lipidiques des fibres musculaires, des fibroblastes et des vaisseaux capillaires endomysiaux sont présentes.

L’isoenzyme A de l’alpha-galactosidase est indécelable.

Sur les nerfs, des inclusions caractéristiques glycolipidiques, concentriques, lamellaires, épaisses de 140 à 210 nm sont visibles dans les cellules périneurales des fibroblastes, les cellules endothéliales et périthéliales des capillaires endoneuraux et non dans les cellules de Schwann.

L’absence d’inclusions dans les cellules de Schwann diffère de ce que l’on observe dans d’autres maladies de surcharge avec neuropathie telles que la maladie de Krabbe, l’adrénoleucodystrophie et la leucodystrophie métachromatique.

On peut également trouver une diminution du nombre des petites fibres myélinisées et plus rarement des fibres de plus grand calibre.

Les fibres non myélinisées sont généralement diminuées en nombre et en diamètre.

Les axones peuvent être le siège d’un oedème, d’une raréfaction de l’axoplasme et d’une perte des organelles.

C - Biopsie rénale :

La biopsie rénale, souvent très utile au diagnostic, montre des vacuoles lipidiques au sein des cellules glomérulaires donnant un aspect « mousseux ».

Le noyau est souvent excentré, « poussé » par les vacuoles lipidiques.

Ce matériel lipidique se retrouve dans les cellules de la capsule de Bowman, du tube contourné distal et proximal, et l’interstitium.

Ces dépôts sont PAS (Periodic acid Schiff) positifs.

On observe également un amincissement de la paroi des capillaires, une fibrose irrégulière périglomérulaire et des infiltrats de cellules mononucléées.

À la lumière polarisée, ces dépôts lipidiques prennent un aspect biréfringent, et forment les « croix de Malte ».

Ils ont une forte affinité pour le noir Soudan B et Luxol fast blue.

En microscopie électronique, des corps denses sont présents dans les cellules épithéliales et endothéliales des capillaires glomérulaires.

Ces cellules contiennent des corps larges, irréguliers, d’allure stratifiée, pouvant prendre un aspect proche de la myéline, alors que les cellules endothéliales contiennent des corps plus petits, sans aspect lamellaire.

Les concentrations de dihexoside et de trihexoside dans le tissu rénal donnent le diagnostic.

Elles sont généralement à des taux dix fois supérieurs à la normale.

D - Diagnostic génétique :

Des progrès dans la compréhension de la maladie de Fabry et du déficit en alpha-galactosidaseAsont apportés par la découverte des séquences génomiques de l’acide désoxyribonucléique (ADN) codant pour cette enzyme.

Des techniques d’hybridation in situ, de restriction fragment length polymorphism (RFLP) ont montré que des anomalies (mutations, délétions, codons non sens) de la région q22 du chromosome X étaient à l’origine du déficit en alpha-galactosidase A.

Ces découvertes ont à la fois un intérêt diagnostique et thérapeutique mais permettent également un conseil génétique.

Le gène Gla, mis en évidence dans la région q22 du chromosome X, mesure 12 kb et contient sept exons codant pour une protéine de 429 acides aminés.

Ce gène a été entièrement codé en 1989 ; la séquence d’intron/exon a été caractérisée ainsi que les régions codantes en 5-prime et 3-prime. Un grand polymorphisme a été mis en évidence dans la région 5-prime. De nombreuses anomalies ont été mentionnées pouvant conduire à l’expression d’une protéine anormale.

Par exemple, en 1995, Novo met en évidence par une technique de RT-PCR (reverse transcriptase-polymerase chain reaction) une modification d’un nucléotide en position 118, codant pour une substitution dans la région C-terminale (phe396 en Tyr).

Une nouvelle mutation a été découverte une année plus tard, modifiant une tyrosine en 365 conduisant à un codon stop.

De nombreux variants alléliques sont répertoriés à ce jour. Dans la forme cardiaque pure, il est trouvé une mutation de la guanine en adénine (G-A) dans l’exon 6, entraînant un remplacement d’un résidu arginine par un résidu glutamine. Une autre mutation est décrite au nucléotide 886 de l’exon 6.

Les sujets homozygotes ont des réarrangements nombreux du gène Gla ; à l’inverse, ces réarrangements sont plus petits chez les homozygotes.

Toutefois, aucune corrélation ne peut être faite entre le phénotype et le génotype des malades.

Traitement :

A - Traitement symptomatique :

Les manifestations les plus précoces sont les crises douloureuses qui nécessitent une prise en charge précoce en raison de leur sévérité et de la chronicité de l’évolution.

De nombreux traitements ont été testés afin de diminuer l’intensité et la fréquence des crises.

Les antalgiques usuels ne sont pas d’une grande efficacité.

L’utilisation de la diphénylhydantoïne apparaît intéressante en association ou non avec la carbamazépine.

Les manifestations cutanées justifient, si le préjudice esthétique est important, la chirurgie ou un traitement par laser.

Les manifestations pulmonaires d’insuffisance respiratoire obstructive sont très sensibles aux bronchodilatateurs.

L’insuffisance cardiaque peut également être traitée spécifiquement ; enfin, un traitement anticoagulant est parfois préconisé, afin d’éviter les manifestations thrombotiques.

B - Dialyse et transplantation rénale :

L’insuffisance rénale terminale est l’évolution de la maladie.

La mortalité était précoce avant les progrès de la dialyse et surtout la banalisation des greffes rénales.

C - Substitution enzymatique :

L’administration de l’enzyme déficitaire permet la correction des taux de globotriaosylcéramide.

Des doses faibles sont suffisantes pour corriger le déficit et donc améliorer la symptomatologie.

Ces techniques tendent à disparaître en raison des possibilités de thérapie génique.

D - Thérapie génique :

Le déficit en alpha-galactosidase A est récessif lié au sexe et codé par un gène situé en Xq22.

Différentes techniques de thérapie génique ont donc été testées afin de traiter les patients homozygotes utilisant des vecteurs rétroviraux mutidrug resistant.

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