Introduction :

L’ALD est une maladie démyélinisante progressive récessive liée à l’X et caractérisée par une atteinte de la substance blanche associée à une insuffisance surrénale, dont la première description complète par Creutzfeldt et Siemerling remonte à 1923.

Antérieurement, Haberfeld et Spieler, puis Schilder avaient isolé cette maladie sous le nom d’« encephalitis periaxialis diffusa ».

Plusieurs dénominations ont été attribuées à l’ALD : maladie de Siemerling-Creutzfeldt, maladie de Schilder Addison, leucodystrophie mélanodermique, adrénomyéloneuropathie.

L’hérédité gonosomique a été suggérée en 1963 par Fanconi et le terme d’adrénoleucodystrophie liée à l’X est adopté en 1970, fondé sur l’association d’anomalies de la substance blanche et d’une insuffisance corticosurrénalienne.

C’est en 1977 qu’est décrit un variant qu’ils dénomment adrénomyéloneuropathie.

Chez ces patients, coexistent une insuffisance surrénalienne, une paraparésie spastique progressive, une neuropathie périphérique et des troubles sphinctériens.

Les études biochimiques de la substance blanche montrent un taux élevé d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans les esters de cholestérol, confirmant ainsi les travaux de Powers en 1973, puis d’Igarashi en 1976.

Le mécanisme physiopathologique serait un déficit enzymatique peroxysomial en AGTLC coenzyme A synthase.

Le diagnostic reposait sur les anomalies scanographiques, la mise en évidence d’inclusions trilamellaires dans le nerf périphérique et l’accumulation d’AGTLC dans les culture de fibroblastes, de plasma.

La découverte en 1993 du gène codant pour une protéine membranaire peroxysomiale responsable de l’ALD, sur le bras long du chromosome 28, rend cette maladie candidate à la thérapie génique.

Le diagnostic prénatal est possible par le dosage sur les cultures d’amniocytes.

Manifestations cliniques :

L’incidence de la maladie est estimée entre 1/20 000 et 1/100 000.

Six phénotypes sont distingués selon, à la fois, l’âge de début et la symptomatologie pouvant s’exprimer dans une même fratrie : la forme cérébrale de l’enfant, la forme de l’adolescent, l’adrénomyéloneuropathie (AMN), la forme cérébrale de l’adulte, la maladie d’Addison isolée et les formes asymptomatiques.

La fréquence de ces différentes formes est variable selon les séries.

Aubourg, en 1996, dans une étude portant sur 378 patients français, estime la fréquence de la forme cérébrale de l’enfant et de l’adolescent à 37,83 %, les formes chroniques à 5,29 %, les formes de l’adulte à 4,50 %.

L’AMN se retrouve dans 38 % des cas ; les maladies d’Addison isolées représentent 5,82 %et les formes asymptomatiques 4,23 %.

Moser en 1997, estime la fréquence de la forme cérébrale de l’enfant à 39 %, de l’adolescent à 6 %, de l’adulte à 2 %, l’AMN à 26 %, la maladie d’Addison isolée à 14 %, et les formes asymptomatiques à 13 %. Dans une série néerlandaise, l’AMP est le phénotype le plus fréquent.

Dans toutes ces formes, le diagnostic est confirmé par l’augmentation des AGTLC dans le sérum.

Le dosage sérique permet la détection de 90 %des hétérozygotes. Un dosage dans les villosités choriales ou le liquide amniotique permet un diagnostic anténatal.

A - Forme cérébrale de l’enfant :

Elle représente 50 % des cas et débute entre 1 et 3 ans chez un enfant dont le développement psychomoteur avait été jusqu’ici normal, se manifestant par des déficits des fonctions supérieures et des troubles du comportement. Une impotence totale survient en 3 ans.

L’insuffisance surrénalienne avec mélanodermie succède habituellement aux manifestations neurologiques.

Cliniquement, ces garçons ont un comportement qui peut être hyperactif ou renfermé avec très souvent un échec scolaire.

Il existe une diminution de l’acuité visuelle, ou une amputation d’un champ visuel, une surdité, une dysgraphie, une apraxie, des troubles de la marche progressifs.

L’évolution peut être très rapide, aboutissant en quelques années, 3 ans environ, à une détérioration totale, une incapacité à comprendre le langage et à parler ; il est parfois nécessaire de mettre en place une sonde nasogastrique en raison de troubles majeurs de la déglutition.

La tomodensitométrie cérébrale trouve des lésions de la substance blanche des lobes pariéto-occipitaux.

On observe des plages d’hypodensité étendues, symétriques, qui touchent les corps calleux, rehaussées en périphérie par l’injection de produit de contraste.

L’évolution se fait vers une calcification et une dilatation ventriculaire.

L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) permet un diagnostic précoce devant des plages de démyélinisation débutant par les cornes frontales, avant même que les symptômes psychomoteurs n’apparaissent.

À la différence de ce que l’on observe dans la sclérose en plaques, la topographie des plages de démyélinisation est en bonne corrélation avec les manifestations cliniques.

Récemment, une étude par résonance magnétique nucléaire spectroscopique a été effectuée.

Comme indiqué plus loin, son intérêt est majeur chez l’adulte chez qui les lésions IRM sont modérées, voire absentes.

B - Forme cérébrale de l’adolescent :

Les manifestations sont très proches de celles de la forme de l’enfant, mais le début se fait habituellement entre 10 et 21 ans.

Certaines manifestations sont plus caractéristiques : il s’agit d’une instabilité émotionnelle ou de désinhibition sexuelle.

Ces manifestations sont dues à des lésions démyélinisantes des lobes frontaux.

Habituellement, les formes à début frontal progressent moins rapidement que les formes à début occipital.

On peut alors parler de forme chronique chez l’adolescent.

Le diagnostic clinique peut s’aider des tests neurophysiologiques tels que les potentiels évoqués visuels qui deviennent pathologiques quand la substance blanche pariétooccipitale est atteinte.

L’électroencéphalogramme trouve des ondes lentes postérieures avec parfois des pointes ondes.

C - Adrénomyéloneuropathie (AMN) :

Elle représente environ 25 %des cas et survient chez l’adulte.

L’âge de début varie de 19 à 37 ans.

Cette forme se manifeste par une paraparésie progressive, évoluant sur plusieurs dizaines d’années avec une axonopathie distale, une inflammation absente ou modérée.

Atteignant préférentiellement la moelle épinière, l’atteinte cérébrale est plus tardive et rare.

Une paraparésie spastique est associée à une atteinte de la sensibilité profonde et à des troubles sphinctériens.

Il n’y a pas d’altération des fonctions supérieures, ni de syndrome cérébelleux ou extrapyramidal.

L’électromyogramme comporte un ralentissement des vitesses de conduction nerveuse des nerfs péroniers et tibiaux.

Aux membres supérieurs, l’atteinte est principalement sensitive.

L’IRM montre une atrophie de la moelle épinière.

L’insuffisance surrénalienne est concomitante des manifestations neurologiques dans un tiers des cas.

Dans 15 % des cas, il n’y a pas de maladie d’Addison associée.

L’évolution est lente.

Cette forme serait le phénotype le plus fréquent en Hollande.

Des variétés cliniques ne sont pas rares, simulant une maladie de Friedreich ou une atrophie olivopontocérébelleuse.

D - Forme cérébrale de l’adulte :

Si la forme juvénile est la plus fréquente, quelques cas de découverte à l’âge adulte de l’ALD sont décrits.

Comme dans la leucodystrophie métachromatique, des psychoses proches de la schizophrénie sont signalées.

Les autres manifestations sont une démence, un état confusionnel avec perte de mémoire, une ataxie cérébelleuse et parfois un syndrome de Klüver et Bucy.

La maladie d’Addison peut être absente, qu’elle soit clinique ou biologique.

Cette forme, rapidement progressive, ressemble à la forme juvénile, avec une inflammation sévère.

Elle n’est pas précédée d’AMN. L’âge de découverte est en moyenne de 21 ans.

La spectroscopie de résonance magnétique détecte des anomalies biochimiques dans la substance blanche qui apparaissait pourtant normale à l’IRM.

Elles prédominent au centre ovale, témoignant de la contamination à partir de la graisse du crâne et du liquide céphalorachidien.

Les taux de N-acétylaspartate sont diminués chez les patients présentant un déficit moteur.

Les taux d’acétylcholine sont augmentés, comme on peut le rencontrer dans les processus inflammatoires ou démyélinisants. Ils reflètent l’accélération du turnover membranaire.

Les AGTLC sont de façon prédominante liés à la phosphatodylcholine ; or celle-ci est un composant principal de la myéline quand elle est anormale. Ainsi, l’augmentation du taux de choline est le reflet de l’accumulation d’AGTLC.

E - Maladie d’Addison isolée :

Il s’agit d’une insuffisance corticosurrénalienne isolée, sans manifestation neurologique.

Chez les enfants présentant une insuffisance surrénalienne, 30 % ont uneALD.

L’insuffisance surrénalienne porte sur la corticosurrénale, mais dans 50 % des cas la médullosurrénale est aussi touchée avec un déficit en minéralocorticoïdes.

Les manifestations cliniques réunissent une asthénie, une faiblesse musculaire, une anorexie, des nausées et vomissements, une mélanodermie, une hypotension et parfois une hypoglycémie.

Ces manifestations ne diffèrent pas de celles de la maladie d’Addison primaire.

Chez tous patients présentant une ALD, même en l’absence de signes cliniques évocateurs, des dosages de cortisol et d’ACTH, ainsi qu’un test au Synacthènet sont à réaliser annuellement.

F - Forme asymptomatique :

Ce sont des patients porteurs d’une anomalie du gène de l’ALD, en l’absence de manifestation neurologique ou endocrinienne.

Ces patients sont à risque de développer la maladie ultérieurement.

Les femmes hétérozygotes sont dans 90 % des cas asymptomatiques, mais dans 10 % des cas ont une paraparésie spasmodique isolée.

Pathogénie :

Elle reste encore assez mal comprise.

L’accumulation des AGTLC porte sur tous les tissus, mais seuls certains organes tels que le cerveau, la moelle épinière, les nerfs périphériques, les surrénales et les testicules ont des répercussions cliniques.

Actuellement, on étudie essentiellement l’accumulation des AGTLC, mais il est possible que la protéine manquante dans l’ALD ait d’autres fonctions.

A - Source des AGTLC :

Ces acides gras contenant plus de 22 atomes de carbone (C24 : 0 et C26 : 0) ont deux sources : une origine alimentaire et une synthèse endogène.

La synthèse des acides gras de taille supérieure à 16 hydrates de carbone est due à un système d’élongation présent à la fois dans les mitochondries et dans les microsomes.

Ces derniers sont les plus actifs et auraient une activité prédominante.

Dans l’ALD, la synthèse endogène semble avoir une plus grande importance que les apports exogènes, ce qui explique en partie l’échec des thérapeutiques diététiques.

B - Atteinte cérébrale :

Les lésions cérébrales ressemblent à celles de la sclérose en plaques.

L’atteinte du système nerveux central procède essentiellement de lésions inflammatoires démyélinisantes prédominant dans les lobes pariétooccipitaux et temporaux, souvent asymétriques.

Le corps calleux est souvent affecté.

On retrouve effectivement l’accumulation périvasculaire de cellules de l’inflammation tels que des lymphocytes T pour 59 % des cellules, des lymphocytes B pour 24 %, des monocytes et macrophages pour 11 %. Parallèlement sont retrouvées les cytokines pro-inflammatoires (IL1, ICAM-1, TNFalpha).

Le TNFalpha est toxique pour les oligodendrocytes, ce qui pourrait être une explication des lésions de la forme cérébrale de l’ALD.

Les zones de la substance blanche primitivement atteintes sont remplacées par une substance PAS (periodic acid Schiff) positive et noir Soudan positive.

On peut également observer des cellules gliales sans oligodendrocytes, avec des manchons de myéline et des axones.

Dans les zones démyélinisées, on retrouve des taux élevés d’ester de cholestérol, riches enAGTLC.

Les lésions de l’AMN prédominent sur les voies longues de la moelle et correspondent à une axonopathie distale.

Les atteintes cérébrales sont variables mais n’ont jamais la sévérité des formes précédentes.

C - Atteinte du système nerveux périphérique :

L’atteinte des nerfs périphériques est souvent moins sévère, avec une altération des fibres myélinisées de grand et petit calibre et une fibrose endoneurale.

Des inclusions trilamellaires sont visibles dans les cellules de Schwann et confirment le diagnostic.

Depuis le développement des possibilités de dosages biochimiques, l’intérêt des biopsies nerveuse et conjonctivale est moindre.

D - Atteinte surrénalienne :

L’insuffisance surrénalienne dans l’ALD est due à une atrophie corticosurrénalienne et l’élévation de l’ACTH en est la première manifestation.

Les manifestations cliniques de cette insuffisance surrénale ne sont pas constantes mais peuvent survenir dans toutes les formes, aussi bien dans l’AMN que chez les patients hétérozygotes.

Dans les surrénales, une accumulation des AGTLC est présente. Une atrophie corticale progressive, plus marquée dans les zones fasciculées et réticulées que glomérulaires, est habituelle.

Dans les testicules, des inclusions trilamellaires des cellules de Leydig sont visibles.

Anomalies biochimiques :

Une accumulation anormale d’AGTLC saturés est la principale anomalie biochimique de l’ALD.

Ces acides gras à très longue chaîne ont une longueur de 24 carbone ou plus.

Dans l’ALD, cet excès d’AGTLC est localisé dans le plasma, les érythrocytes et les cultures de fibroblastes cutanés.

Mais les taux d’AGTLC sont également augmentés dans d’autres atteintes dont la présentation clinique est toutefois totalement différente : le syndrome de Zellweger, l’ALD néonatale et la maladie de Refsum.

Cet excès d’AGTLC est dû à l’incapacité des peroxysomes à dégrader ces substances.

Il s’agit d’un défaut dans l’oxydation des AGTLC préalablement dégradés en Acyl coenzyme A, catalysée par la coenzyme A synthase, enzyme peroxysomiale récemment purifiée et clonée.

Le gène déficient dans l’ALD serait impliqué dans la formation de cette enzyme.

Anomalies génétiques :

Le gène a été isolé en 1993 ; il contient 10 exons, représente 20 kb et est localisé sur le bras long du chromosome X en Xq28.

Ce gène est proche du gène du G6PD et de l’albinisme.

La protéine de l’ALD pour laquelle il code représente 745 acides aminés.

Cette protéine de 75 kDa appartient à la superfamille des transporteurs ABC.

En 1996, a été mise en évidence une protéine membranaire peroxysomiale ressemblant à la protéine de l’ALD, mais non codée par le chromosome X.

Cette anomalie de la protéine de l’ALD est bien la cause de la maladie.

De nombreuses mutations ont été trouvées sans qu’aucune corrélation avec le phénotype puisse être définie.

Traitement :

A - Correction de l’insuffisance surrénale :

La substitution en hydrocortisone et minéralocorticoïdes améliore les symptômes de l’insuffisance surrénalienne mais ne ralentit pas l’évolution neurologique.

B - Thérapeutique diététique :

En raison de l’accumulation d’AGTLC responsable des manifestations de l’ALD et de l’origine en partie alimentaire de ces acides gras, il est logique de proposer une prise en charge diététique.

Cependant, l’efficacité de ces régimes est décevante.

Des substitutions, à base de glycérol trioléate, associées à un régime, semblent plus efficaces sur les taux d’AGTLC mais ne le sont en aucun cas sur les manifestations neurologiques.

L’huile de Lorenzo n’a pas non plus permis une réduction des lésions cérébrales, ni d’amélioration notable sur l’évolution fatale de l’ALD ou de l’AMN.

Cependant, comme aucune population témoin non traitée n’a été étudiée, il reste possible qu’un ralentissement de l’évolution soit apporté par ce traitement.

C - Transplantation médullaire :

Bien que non totalement satisfaisant, ce traitement semble le plus prometteur à l’heure actuelle.

Aubourg, en 1990, a traité un enfant de 8 ans par transplantation médullaire avec disparition des manifestations neurologiques et psychiatriques ; avec un recul de 6 ans en 1996, cette amélioration persistait. Ces résultats semblent confirmés par d’autres études et notamment lorsque les lésions à l’IRM sont peu évoluées.

D - Autres thérapeutiques :

Les immunosupresseurs, ainsi que les immunoglobulines polyvalentes, ont été essayés avec peu de succès, excepté peut-être dans l’AMN.

Par ailleurs, une prise en charge psychologique est importante chez ces enfants qui présentent une dégradation intellectuelle importante.

Les familles de ces patients doivent, de plus, pouvoir bénéficier d’un conseil génétique.

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