Il comporte des
structures conjonctives qui sont composées, de l’extérieur vers
l’intérieur, du périnèvre et de l’épinèvre qui entourent les faisceaux
de fibres nerveuses, et de l’endonèvre qui sépare des fibres
nerveuses individuelles.
Des vaisseaux sanguins sont également
présents dans le nerf.
On distingue aussi les fibres myélinisées et
non myélinisées ; les cellules de Schwann dans ces deux types de
fibres ont des fonctions partiellement différentes.
Il faut aussi
distinguer les fibres nerveuses sensitives et motrices, et celles du
système nerveux autonome.
Pour toutes ces raisons, les études
biochimiques qui analysent le nerf dans sa globalité ne peuvent être
que grossières et c’est bien souvent à la lumière de la pathologie
génétique (neurolipidoses) et auto-immune (anticorps
antiglycolipides) que nos connaissances ont pu se développer.
Il faut
aussi reconnaître que, malgré de grandes similitudes entre le nerf
périphérique de modèles animaux et celui de l’homme, il n’est pas
toujours possible d’extrapoler.
Dans cet article, nous entreprenons tout d’abord de caractériser les
principaux lipides dont l’atteinte métabolique ou immunologique a
des conséquences pathologiques, avant d’envisager les principales
pathologies du nerf périphérique dans lesquelles ils sont impliqués,
et les techniques de leur détection en clinique.
Généralités sur les principaux lipides
du nerf périphérique
:
Comme tous les tissus, le nerf périphérique contient du cholestérol,
des phospholipides et des sphingoglycolipides.
Les lipides de la
myéline du nerf périphérique constituent 75 % du poids sec alors
que les protéines correspondent à 25 %.
Ceux-ci se répartissent
de la manière suivante : galactolipides (galactocérébrosides et
sulfatides) 17 %, phospholipides 58 %, cholestérol 25 %.
Parmi
les phospholipides, les phospholipides d’éthanolamine
(phosphatidyléthanolamine et plasmalogènes d’éthanolamine)
représentent 28 % dont un quart de plasmalogènes, la
phosphatidylcholine 21 %, la phosphatidylsérine 13 % et la
sphingomyéline 27 %.
Ces résultats sont voisins de ceux obtenus
sur biopsie du nerf périphérique par Turpin et al.
Il était difficile,
à l’époque, de séparer le phosphatidylinositol de la
phosphatidylsérine.
Il faut noter une certaine hétérogénéité,
interindividuelle et en fonction de l’âge.
Pour Spritz et al, le
contenu en myéline diminue en fonction de l’âge, principalement
après 60 ans.
Ces données anciennes n’ont pas été reprises par des
techniques plus modernes.
L’attention a été davantage attirée par
l’étude des sphingoglycolipides qui, quoique mineurs en quantité,
sont la cible de réactions pathologiques.
Ce sont eux que nous
envisagerons essentiellement.
Biochimie des principaux sphingoglycolipides
du nerf périphérique
:
Si les sphingoglycolipides acides et neutres du système nerveux
périphérique (SNP) sont beaucoup moins abondants que les autres catégories de lipides, ils présentent un profil de distribution différent
de celui du système nerveux central (SNC) et des propriétés
antigéniques originales impliquées dans les neuropathies autoimmunes.
Certains sont aussi impliqués dans des maladies neurométaboliques d’origine génétique (neurolipidoses).
On
distingue les sphingoglycolipides neutres des sphingoglycolipides
acides sulfatés (sulfosphingolipides) ou sialylés (gangliosides).
Ils
dérivent tous d’une structure de base, le céramide.
A - LE CÉRAMIDE, STRUCTURE DE BASE
:
L’unité biochimique de base sur laquelle se bâtissent tous les sphingolipides est le céramide, qui est la N-acylsphingosine.
La sphingosine est un alcool aminé à longue chaîne, de 18 à 20 atomes
de carbone en général.
Il peut y avoir ou non une double liaison
(insaturation).
Sur l’amine de la sphingosine se fixe par une liaison
amide le groupement carboxylique d’un acide gras, en général à très
longue chaîne, pour former le céramide.
B - STRUCTURE OSIDIQUE DES PRINCIPAUX GLYCOSPHINGOLIPIDES :
Sur l’alcool primaire de la sphingosine se fixe, par une liaison
osidique, une chaîne oligosaccharidique.
Si le premier sucre fixé est un galactose, seuls quelques dérivés sont
formés :
– le galactosylcéramide ou galactocérébroside, marqueur de la
myéline du SNC et du SNP ;
– le sulfogalactosylcéramide (céramide b-galactosyl-3-O-sulfate),
communément appelé sulfatide, quoiqu’il existe de nombreux
sphingolipides sulfatés ; il est présent à la fois dans le SNC et le
SNP.
Dans le SNC, il existe un sialosylgalactosylcéramide, le ganglioside
GM4.
Celui-ci, présent dans la myéline du SNC chez l’homme, est
absent dans le SNP.
Si le premier sucre fixé est un glucose (Glc), un glucosylcéramide
(glucocérébroside) est synthétisé.
Le deuxième sucre est toujours un
galactose (Gal).
Le lactosylcéramide (Cer-Glc-Gal) ainsi formé est à
l’origine des principaux sphingoglycolipides du SNP.
Les séquences oligosaccharidiques donnent leurs noms aux
glycolipides.
Le « préfixe » indique un ordre de sucre et la
position et la configuration anomérique des liaisons entre deux
molécules de sucre qui lui sont spécifiques.
Il s’agit essentiellement :
– de la série ganglio si le troisième sucre est une
N-acétylgalactosamine (GalNAc) ;
– de la série globo si le troisième sucre est un galactose ;
– de la série lacto si le troisième sucre est une N-acétylglucosamine
(GlcNAc).
Le type de liaisons a ou b entre les sucres, ainsi que leur
emplacement, sont importants à considérer.
Ainsi, on décrit la série lactonéo qui comporte, comme la série lacto, une
N-acétylglucosamine pour le troisième sucre, mais la liaison entre le
troisième et le quatrième sucre qui est le galactose est b1-3 pour la
série lacto et b1-4 pour la série lactonéo.
Dans la nomenclature préconisée par Sweeley, les séquences
oligosaccharidiques identifient les sphingoglycolipides.
Le globoside
est aussi appelé globotétraosylcéramide dont l’abréviation est
GbOse4Cer.
Le paragloboside est le lactonéotétraosylcéramide,
LcnOse4Cer.
Nous allons détailler ceux qui sont présents dans le SNP.
C - GANGLIOSIDES :
D’après la nomenclature citée précédemment, on ne devrait parler
de gangliosides que pour les glycolipides de la série ganglio.
En
fait, la nomenclature qui continue à être habituellement utilisée pour
les gangliosides est celle de Svennerholm. La lettre G correspond
aux gangliosides et la lettre L à la série lacto.
On parle alors de gangliosides dès qu’un acide sialique (acide N-acétylneuraminique)
est fixé sur le galactose d’un oligosaccharide.
On distingue les gangliosides dits GM s’ils ne contiennent qu’une
molécule d’acide sialique.
Ils sont dits GD s’ils sont disialylés, GT
s’ils sont trisialylés et GQ s’ils sont tétrasialylés.
De plus, on
distingue les gangliosides GM1, GM2, GM3, selon leur distance de
migration par rapport au front du solvant utilisé en
chromatographie sur couche mince.
Ainsi, le ganglioside GM3 migre
plus loin que le GM1, tandis que le GM2 est situé entre ces deux
gangliosides.
1- Gangliosides GM3, GD3, GT3 de la série 3
:
Le ganglioside GM3 est formé à partir du lactosylcéramide et
comporte, en plus, un acide sialique fixé sur le galactose.
Ses dérivés GD3 et GT3 comportent deux et trois acides sialiques
(N-acétylneuraminique) fixés sur le galactose.
2- Gangliosides GM2, GD2, GT2 de la série 2
:
Le ganglioside GM2 est un céramide trihexoside.
La
séquence de sucres fixée sur le céramide est la suivante : Glc-Gal-
GalNAc. S’il n’y a qu’une molécule d’acide N-acétylneuraminique, il s’agit du
GM2. S’il y en a deux, il s’agit du GD2 ; s’il y en a trois, il
s’agit du GT2.
1- Gangliosides GM1 et dérivés de la série 1
:
Le ganglioside GM1 est un gangliotétraose.
La séquence de
sucres fixée sur le céramide est la suivante : Cer-Glc-Gal-GalNAc-Gal.
Pour constituer le GM1, l’acide sialique est fixé sur le premier
galactose et non sur le galactose terminal.
S’il n’y a pas d’acide
sialique, ce gangliotétraosylcéramide est aussi appelé asialo-GM1.
Selon le nombre d’acides sialiques fixés sur le premier galactose, on
parle de la série a, b ou c.
S’il n’y en a qu’un, il s’agit de la série a,
s’il y en a deux, de la série b et, s’il y en a trois, de la série c.
Les gangliosides principaux sont formés à partir du GM1 classique
dit GM1a.
Le GM1 fait lui-même partie de la série a.
Les gangliosides de la série a sont, outre le GM1, le GD1a et le GT1a.
D’autres gangliosides mineurs ont été identifiés, ainsi le
N-acétylgalactosaminyl GD1a ou GalNAc-GD1a.
Les gangliosides de la série b ont deux molécules de galactose sur le
galactose interne.
Les gangliosides de la série b sont le GD1b, le
GT1b et le GQ1b.
Les gangliosides de la série c ont trois molécules de galactose sur le
galactose interne.
Il en est ainsi du GT1c.
Le ganglioside GQ1c
comporte aussi une molécule d’acide sialique sur le galactose
terminal.
D - SÉRIES LACTO ET LACTONÉO :
La série lacto comporte des trihexosylcéramides dont le
troisième sucre est une N-acétylglucosamine et non une
N-acétylgalactosamine contrairement à la série ganglio.
Selon le type de liaison, on distingue la série lacto avec une liaison
b1-3 entre le troisième et le quatrième sucre, et la série lactonéo avec
une liaison b1-4.
Le principal lactotétraosylcéramide est le globoside,
tandis que le principal lactonéotétraosylcéramide est le
paragloboside, à partir duquel sont formés plusieurs dérivés
présents dans le nerf périphérique.
Sur le galactose terminal du paragloboside peut se fixer une
molécule d’acide sialique.
Ce glycolipide majeur du nerf
périphérique est le LM1 par analogie avec le GM1, mais le troisième
sucre est une N-acétylglucosamine et l’acide sialique est localisé sur
le galactose terminal.
Il s’agit d’un sialosylparagloboside.
Le remplacement de l’acide N-acétylneuraminique terminal par un
acide glucuronique sulfaté (glucuronyl-3-sulfate) donne
lieu au sulfoglucuronyl-paragloboside (SGPG) et au
sulfoglucuronylactosaminyl-paragloboside (SGLPG), car il comporte
une séquence lactosamine supplémentaire.
E - SÉRIE GLOBO :
La série globo comporte un galactose pour le troisième sucre.
Le globoside qui en dérive comporte en outre une
N-acétylgalactosamine.
La séquence de sucres du globoside est donc
Cer-Glc-Gal-Gal-GalNAc.
Dans le globoside et le céramide
trihexoside de type globotriose, le galactose est lié à un autre
galactose par une liaison a1-4.
F - TYPES DE LIAISONS OSIDIQUES :
Le glucose et le galactose sont généralement liés entre eux par une
liaison b1-4, le galactose terminal et la N-acétylgalactosamine par
une liaison b1-3 GalNAc.
Nous avons vu les particularités des séries lacto et lactonéo.
Les acide sialiques sont liés en a2-3 entre le
galactose et l’acide N-acétylneuraminique, et par une liaison a2-8
entre deux molécules d’acide neuraminique.
G - AUTRES SPHINGOGLYCOLIPIDES :
Certains gangliosides mineurs ont été décrits, tels le ganglioside
cisGM1 ou GM1b où l’acide sialique est en position terminale sur
le galactose, le N-acétylgalactosaminyl-GD1a ou GalNAc-GD1a.
Il faut noter qu’il existe aussi des gangliosides sulfatés et
O-acétylés.
Les gangliosides sulfatés n’ont pas encore été décrits
dans le nerf périphérique. D’autres gangliosides comportent un
fucose terminal, tel le fucosyl-GM1.
Le fucose est lié en a1-2 sur
le galactose terminal.
En fait, tous les glycosphingolipides du SNP,
dont certains ont été reconnus par des anticorps monoclonaux, ne
sont pas tous identifiés tels ceux reconnus par l’anticorps
monoclonal O4.
Localisation des principaux
glycolipides du nerf périphérique
:
Il faut noter une variabilité selon les espèces et selon les tissus.
De
ce fait, il n’est pas toujours facile d’extrapoler de l’animal à l’homme.
Peu d’études ont été faites sur le nerf périphérique humain.
Les sphingoglycolipides de la série néolacto sont particulièrement
abondants dans le SNP, contrairement au SNC.
A - GLYCOSPHINGOLIPIDES NEUTRES :
Le galactosylcéramide (GalCer) est présent dans la myéline du SNP.
Chez le rat, le galactocérébroside est aussi présent dans les cellules
de Schwann, qu’elles soient myélinisantes ou non.
Cependant, sa
biosynthèse dépend étroitement de l’interaction de la cellule de
Schwann avec un axone.
Le paragloboside et le globoside sont
également présents.
En outre, l’asialo-GM1 a été trouvé dans la
myéline de la queue-de-cheval tout comme dans celle du SNC.
Des
composants mineurs comme le globotriaosylcéramide et le
lactosylcéramide peuvent également être détectés aussi bien dans
les nerfs que dans la myéline.
Des lipides de la série globo, reconnus
par l’anticorps SSEA-3, sont, chez le rat, présents dans certains
neurones des ganglions rachidiens impliqués dans les voies
sensitives.
Aucune étude n’a été faite chez l’homme.
L’asialo-
GM1 a été détecté chez le rat, dans la myéline du SNC et dans des
cellules du système immunitaire.
B - SULFOGLYCOLIPIDES : SULFOGALACTOSYLCÉRAMIDE
ET SULFOGLUCURONYLGLYCOSPHINGOLIPIDES (SGGL)
:
Le galactocérébroside représente avec le sulfogalactosylcéramide,
communément appelé sulfatide, environ 27 % des lipides de la
myéline.
Une autre famille de glycosphingolipides a été identifiée dans la
fraction lipidique acide des tissus du SNP.
Ce sont principalement le SGPG et le SGLPG, dont la concentration est environ cinq fois plus
faible que celle du SGPG dans le SNP.
La structure de ces deux SGGL a été confirmée par synthèse chimique. Leur expression varie
avec les espèces animales ; elle est plus élevée chez les primates que
chez les rongeurs.
C’est dans la queue-de-cheval et dans le
ganglion rachidien postérieur que se trouve la concentration la plus
élevée de ces SGGL.
Des quantités moindres mais comparables
ont été retrouvées dans des neurones moteurs et sensitifs, dans le
nerf sciatique, de même que dans une fraction enrichie en axolemme et dans la myéline.
Il est à noter que la fraction enrichie
en myéline des nerfs sensitifs semble contenir davantage de SGPG
que celle des nerfs moteurs.
Deux autres localisations, quoique peu abondantes, ont été décrites :
le nerf optique, avec une concentration 20 fois plus faible que dans
le SNP, et le ganglion sympathique.
C - GLYCOSPHINGOLIPIDES SIALYLÉS :
1- Série ganglio : les gangliosides
Les gangliosides du SNP diffèrent par beaucoup de points de ceux
du SNC.
La concentration en gangliosides de la queue de cheval,
des racines des nerfs moteurs et sensitifs est environ la moitié de
celle de la moelle épinière, et entre un tiers et un quart de celle de la
substance blanche cérébrale.
La concentration des gangliosides est 30 % plus élevée dans la
myéline des fibres sensitives que dans celle des fibres motrices, mais
les proportions des gangliosides majoritaires sont équivalentes.
Du
fucosyl-GM1 a été découvert de façon limitée dans les nerfs sensitifs
et le ganglion rachidien postérieur.
Aucun ganglioside propre au
nerf moteur humain n’a encore été décrit. On trouve également du
GD3 et du GM3 dans la queue-de-cheval et le nerf périphérique.
Il est intéressant de noter que la composition du céramide des
gangliosides GM1, GD1a et GD1b diffère entre les nerfs moteurs et
sensitifs.
Ces derniers ont une plus grande proportion d’acides
gras à longue chaîne et une base principale à 18 atomes de carbone, mono-insaturée (18:1), alors que les gangliosides des nerfs moteurs
ont des acides gras en C16-C18 et des bases à longue chaîne monoinsaturée
en (18:1 et 20:1) dans des proportions équivalentes.
Par ailleurs, les nerfs crâniens qui peuvent être atteints dans le
syndrome de Guillain et Barré présentent quelques particularités.
Le nerf olfactif et le nerf optique comportent davantage de gangliosides que les dix autres nerfs crâniens.
Le nerf optique
humain dispose d’une plus grande quantité de gangliosides de la
série b, à savoir GD1b, GT1b et GQ1b que le cerveau.
En revanche,
le GD1a, qui normalement est un ganglioside majoritaire du cerveau,
représente un peu moins de 5 % des gangliosides du nerf optique.
Les nerfs olfactif, optique et cochléovestibulaire ont du GM4 mais
pas de LM1.
Les nerfs oculomoteurs, ainsi que le nerf optique, ont
jusqu’à deux fois plus de GQ1b que tous les autres nerfs crâniens.
2- Série lactonéo :
Dans la myéline du SNP humain, le glycosphingolipide sialylé
dominant de la série lactonéo est le sialyl-paragloboside ou LM1
qui, contrairement au GM1, est prépondérant dans la myéline du
SNC.
On a montré toutefois que la myéline du nerf moteur
contient un peu de GM1, soit environ 15 % de l’ensemble des gangliosides, tandis que seules des traces de GM1 sont présentes
dans celle du nerf sensitif.
Quelques autres gangliosides de la
série lactonéo, comme le néolactohexaosylcéramide sialylé (sialosylnLc6Cer)
et le disialosyl-nLc4Cér (LD1), sont présents dans la
myéline du SNP, de même que les gangliosides GD3, GM3 et GD1b.
Des discordances ont souvent été rapportées entre les données
biochimiques et immunohistochimiques, au point que l’absence de
marquage tissulaire par un anticorps sans vérification biochimique
ne peut exclure la présence de l’antigène correspondant.
Enfin,
compte tenu du fait que l’expression des gangliosides varie
spécifiquement suivant les espèces, les organes et divers paramètres
physiologiques, les observations obtenues dans une espèce ne sont
pas directement extrapolables aux autres.
Neurolipidoses avec atteinte
du système nerveux périphérique
:
Un certain nombre de maladies génétiques (neurolipidoses) sont
caractérisées par un défaut de dégradation des sphingoglycolipides
ou de leurs constituants, les acides gras à très longue chaîne.
Comme ces constituants sont présents dans le nerf périphérique, ces
affections s’accompagnent de neuropathies périphériques.
Plus
rarement, il peut s’agir d’anomalies d’acides gras incorporés dans
les phospholipides, comme dans la maladie de Refsum.
A - GALACTOSYLCÉRAMIDE ET MALADIE DE KRABBE :
La maladie de Krabbe ou leucodystrophie à cellules globoïdes, est
une maladie rare, plus fréquente dans les pays nordiques. Elle se
transmet sur le mode récessif autosomique.
C’est une maladie qui
apparaît dans l’enfance. Elle est caractérisée sur le plan enzymatique
par une déficience en galactosylcéramide b-galactosidase ou
galactocérébrosidase.
Contrairement à ce qui se passe dans les
autres sphingolipidoses, le galactosylcéramide (galactocérébroside),
substrat de l’enzyme, n’est pas accumulé dans le système nerveux.
Cette enzyme lysosomale clive normalement le galactocérébroside
en céramide et galactose.
Il est généralement admis que la psychosine (galactosylsphingosine), qui est aussi un substrat de
l’enzyme, a un rôle destructeur de l’oligodendrocyte.
Il existe des formes de l’adulte.
La plupart du temps, ces formes ont
débuté après l’âge de 15 ans mais n’ont été diagnostiquées qu’à l’âge
adulte.
La mesure de la vitesse de conduction nerveuse motrice et
sensitive est allongée avec une augmentation des latences distales.
Le gène de la cérébroside b-galactosidase, qui a été cloné, est localisé
sur le chromosome 14 dans la région q25-31.
B - GLOBOTRIAOSYLCÉRAMIDE ET TÉTRAOSYLCÉRAMIDE
(GLOBOSIDE) ET MALADIE DE FABRY
:
La maladie de Fabry est la seule sphingolipidose qui soit liée au
sexe.
Elle est caractérisée par l’accumulation de glycosphingolipides
neutres, céramides di- et surtout trihexosides dont le principal est le
globotriaosylcéramide (Cer-Glc-Gal-Gal) et le globotétraosylcéramide
(GbOse4Cer) ou globoside, du fait d’un déficit en
céramide trihexosidase qui est une a-galactosidase A.
La
maladie apparaît habituellement chez l’enfant ou à l’adolescence.
La
forme la plus habituelle est celle qui a été décrite sous le nom
d’angiokeratoma corporis diffusum universale.
La maladie se
caractérise par des crises douloureuses des extrémités
(acroparesthésies), des lésions cutanées (angiokératomes), une
hypohydrose et/ou des dépôts sur la cornée (cornée verticillée). Les
acroparesthésies sont présentes dans 80 % des cas.
Il s’agit de crises
douloureuses, récurrentes, des extrémités, à type de brûlures.
Elles
sont souvent déclenchées par la chaleur, l’effort physique et la fièvre.
Les accès varient de quelques minutes à plusieurs jours et peuvent
s’accompagner de manifestations articulaires, de fièvre et d’élévation
de la vitesse de sédimentation, faisant parfois poser le diagnostic de
rhumatisme articulaire aigu.
La neuropathie périphérique avec dysautonomie est sous-tendue par une diminution discrète des
fibres myélinisées de petit calibre et par la présence de cellules
surchargées dans les vaisseaux et le périnèvre.
Le gène de la maladie
de Fabry est situé en Xq22.
Il a été cloné et de nombreuses mutations
identifiées.
C - SULFOGALACTOSYLCÉRAMIDE ET LEUCODYSTROPHIE
MÉTACHROMATIQUE
:
La leucodystrophie métachromatique se transmet sur le mode
autosomique récessif.
C’est une maladie du métabolisme de la
myéline, due à un déficit en l’enzyme de dégradation des sulfogalactosylcéramides (sulfatides), l’arylsulfatase A (ASA) ou
cérébroside sulfate sulfatase.
Cette dernière hydrolyse la liaison du
sulfate avec le galactose présent dans le sulfatide et dans d’autres
glycolipides sulfatés.
Pour hydrolyser le substrat naturel, l’enzyme
nécessite une protéine activatrice dite sphingolipid activator protein
(SAP), dont la forme B est particulièrement impliquée.
Le déficit
en ASA est le plus courant ; cependant, du fait de pseudodéficiences, il est nécessaire de mettre en évidence la
surcharge en sulfatides pour confirmer la nature pathologique du
déficit.
Elle peut apparaître à des âges différents de la vie.
Le tableau
clinique varie selon l’âge de début. L’électromyographie met en
évidence une diminution de la vitesse de conduction nerveuse dans
toutes les variétés.
Elle peut être le seul signe d’atteinte neurogène
périphérique, car le syndrome pyramidal peut masquer la
neuropathie clinique.
Très rarement, des cas de neuropathie
périphérique isolée ont été décrits. Le gène de l’arylsulfatase A a
été localisé sur le chromosome 22q.
Il a été cloné. Certaines
mutations sont plus fréquentes chez l’enfant et d’autres chez
l’adulte.
D - ACIDES GRAS À TRÈS LONGUES CHAÎNES DES
SPHINGOLIPIDES ET ADRÉNOLEUCODYSTROPHIE :
Il s’agit du syndrome anciennement nommé syndrome
de Schilder avec insuffisance surrénalienne.
Le terme
d’adrénoleucodystrophie est réservé à la forme pédiatrique, dont
les signes neurologiques précèdent le plus souvent les signes
d’insuffisance surrénalienne, une détérioration intellectuelle
rapidement progressive avec perte visuelle et auditive, et une
démyélinisation massive, tandis que la forme adulte avec une
insuffisance surrénalienne qui précède parfois les signes
neurologiques (paraparésie spastique progressive, polyneuropathie)
porte plutôt le nom d’adrénomyéloneuropathie.
Entre ces deux
formes cliniques, il existe de nombreux phénotypes qui ont en
commun une augmentation des acides gras à très longues chaînes.
L’adrénomyéloneuropathie est la forme classique de l’adulte et ne
présente pas la gravité de la forme cérébrale.
Elle se traduit par une
paraplégie spastique avec des troubles sensitifs, des troubles vésicosphinctériens et des signes de neuropathie périphérique qui
peuvent n’être qu’électriques.
Le gène responsable code pour une protéine de membrane du peroxysome ; c’est l’adrenoleukodystrophy protein (ALDP) appartenant
à la famille des ATP-binding cassette transporters ou ABC transporters,
c’est-à-dire des transporteurs transmembranaires se liant à l’ATP.
E - MALADIE DE REFSUM ET ACIDE PHYTANIQUE
DES PHOSPHOLIPIDES :
La maladie de Refsum, phytanic acid storage disease ou heredopathia
atactica polyneuritiformis est une maladie autosomique récessive
qui est liée à un déficit en a-oxydation de l’acide phytanique qui est
un acide gras apporté par l’alimentation.
Elle est causée par
l’accumulation de cette substance dans le système nerveux et dans
d’autres tissus, due à un défaut génétique en une a-oxydase qui
dégrade normalement l’acide phytanique en acide pristanique et lui
permet ensuite d’être catabolisé par des b-oxydations successives.
Le début apparaît dans la deuxième ou troisième décade de la vie.
Les premiers signes sont visuels avec une héméralopie (baisse de la
vision nocturne).
Une polyneuropathie chronique distale
essentiellement motrice, survenant par poussées, complète
rapidement le tableau clinique.
Une ataxie cérébelleuse peut s’y
associer avec dyssynergie, tremblement intentionnel, nystagmus.
Une hypoacousie ou une surdité est observée dans deux tiers des
cas.
L’intelligence est habituellement normale.
L’examen oculaire montre une rétinite pigmentaire. L’étude électromyograpique met en évidence une diminution de la vitesse
de conduction nerveuse. Dans certains cas, il s’agit d’une
neuropathie axonale.
Le diagnostic est affirmé par la découverte
d’acide phytanique dans le plasma et dans les urines.
L’enzyme
déficiente est en fait la phytanoyl-CoA hydroxylase, enzyme de la
première étape de dégradation de l’acide phytanique dont le gène a
été cloné.
F - ACIDE PRISTANIQUE ET NEUROPATHIE PÉRIPHÉRIQUE
:
Une accumulation dans le plasma d’acide pristanique a été mise en
évidence chez des patients ayant une neuropathie sensitivomotrice.
Il existe un déficit de l’activité d’une racémase (alphaméthylacylCoA
racémase) qui transforme le pristanoyl-CoA en son
stéréo-isomère, étape nécessaire à la dégradation de cet acide par
b-oxydation dans le peroxysome.
Cette affection a été mise en
évidence dans deux cas chez l’adulte.
La rétinite pigmentaire avait
fait évoquer une maladie de Refsum dans un de ces cas.
Anticorps antisphingoglycolipides
et pathologie auto-immune
du système nerveux périphérique
:
A - ANTICORPS ANTI-GM1 :
Les anticorps anti-GM1 reconnaissent une structure oligosaccharidique interne Gal b1-3 GalNAc commune aux
gangliosides GM1, asialo-GM1 et GD1b.
Cette structure oligosaccharidique est également présente sur le GM2 et certains
anticorps anti-GM1 ont aussi une réactivité croisée avec le GM2 qui,
d’ailleurs, est très variable.
L’affinité pour ces différents antigènes
semble très différente selon les anticorps des patients.
La structure
fine de l’épitope a aussi une grande importance sur le plan
physiopathologique et, en immunohistochimie, la localisation n’est
pas toujours la même.
Le GM1 est l’antigène principal du nerf
périphérique reconnu par ces anticorps.
Il est aisé de distinguer
les anticorps naturels anti-GM1 de faible affinité et de faible titre
présents chez les sujets normaux en utilisant une méthode
standardisée mise au point par un groupe européen.
On observe des anticorps anti-GM1 principalement dans les
neuropathies motrices, qu’il s’agisse du syndrome de Guillain et
Barré ou de neuropathies motrices multifocales avec blocs de
conduction.
1- Syndrome de Guillain et Barré
:
Il s’agit d’une réaction immunitaire polyclonale.
Un taux
généralement élevé d’anticorps immunoglobulines (Ig) G anti-GM1
a été mis en évidence dans la forme motrice du syndrome de
Guillain et Barré, principalement lorsqu’il existe dans les
antécédents du patient une infection à Campylobacter jejuni.
Il
existe en effet un mimétisme moléculaire entre un lipopolysaccharide présent dans certaines souches de Campylobacter
et le ganglioside GM1.
On a d’abord montré l’existence d’une
réactivité croisée entre les anticorps polyclonaux anti-GM1 des
neuropathies et les lipopolysaccharides de C. jejuni.
Une étude
plus fine sur la réactivité de quatre IgM monoclonales anti-GM1
avec des lipopolysaccharides de C. jejuni a précisé que chacun des
anticorps reconnaît un épitope légèrement différent au sein du GM1,
dont certains sont présents sur l’asialo-GM1 et le GD1b.
Ces
anticorps diffèrent également par leur réactivité relative avec les LPS
de C. jejuni dont le sérotype O:41 comporte une structure très proche
de celle du GM1.
La ressemblance structurale existant entre les lipopolysaccharides de C. jejuni et les gangliosides exposant la
séquence terminale Gal (b1-3)GalNAc pourrait stimuler la
production des anticorps antigangliosides.
Les anticorps générés
pour la lutte contre l’infection se lieraient également au GM1 présent
sur les structures du système nerveux et entraîneraient des effets
délétères par cytotoxicité dépendante du complément ou par
d’autres mécanismes.
Il s’agit en général d’IgG anti-GM1, mais il
peut s’agir d’IgM ou d’IgG.
La présence d’IgG semble associée à des
formes plus sévères avec une atteinte axonale.
Ces formes
s’intitulent aussi acute motor axonal neuropathy (AMAN).
Le
titre des anticorps diminue lorsque l’état clinique s’améliore.
2- Neuropathies motrices avec blocs de conduction :
La présence d’anticorps anti-GM1 de type polyclonal et d’isotype
IgM caractérise des neuropathies dysimmunitaires essentiellement
motrices, multifocales, souvent asymétriques, associées à des blocs
de conduction nerveuse (NMMBC).
Dans les NMMBC, environ
30 % des patients ont des anticorps à titre élevé.
Sans qu’on puisse
encore l’expliquer, la présence de ces anticorps indique qu’un
traitement lié aux Ig polyvalentes (IgIV) a toutes les chances d’être
efficace, même si le titre des anticorps anti-GM1 ne diminue pas
sous IgIV.
3- Autres neuropathies motrices
:
Des IgM anti-GM1 ont été également identifiées dans des
neuropathies motrices sans bloc de conduction avec gammapathie
monoclonale.
Elles sont caractérisées essentiellement par une
atteinte du motoneurone.
4- Physiopathologie
:
Le rôle physiopathologique des anticorps anti-GM1 n’apparaît pas
clairement.
Sur le plan expérimental, on a pu reproduire des blocs
de conduction par injection chez l’animal d’anticorps anti-GM1.
Si l’on a pu montrer qu’ils se liaient au noeud de Ranvier, aux
motoneurones et aux jonctions neuromusculaires, la localisation
de ces anticorps déborde largement le cadre des zones motrices
affectées et il y a une grande variété d’un anticorps à l’autre.
Ceci
indique l’importance de la structure fine de l’épitope antigénique.
Il existe probablement d’autres facteurs associés.
D’autre part, le
mode de fixation des tissus pourrait influer sur l’immunodétection
et donner accès à des sites normalement cryptiques.
Les résultats
expérimentaux, tout en montrant le rôle souvent délétère des
anticorps, ne montrent pas un effet constant sur le tissu et
l’activité électrique de préparation nerf-muscle.
Il pourrait aussi y
avoir des variations en fonction du modèle animal qui pourrait ne
pas toujours refléter ce qui se voit en pathologie humaine.
Des autoanticorps anti-GM1, sous forme d’une IgM monoclonale
réagissant avec des neurones humains en culture, ont un effet
cytotoxique dépendant du complément.
Ceci est en faveur de
leur rôle pathogénique. Un modèle de neuropathie axonale a été
obtenu chez le lapin par injection de GM1.
Des lipopolysaccharides de souches de C. jejuni impliquées dans le
syndrome de Guillain et Barré peuvent, lorsqu’ils sont injectés chez
le lapin, provoquer des anticorps anti-GM1 et anti-GQ1b.
Ceci est
un élément de plus en faveur du rôle pathogénique des anticorps et
du mimétisme moléculaire.
Des réactions croisées avec des
glycoprotéines ont été mises en évidence par immunoempreinte
dans la moelle épinière.
B - ANTICORPS ANTI-GM2
:
Chez 26 patients atteints d’un syndrome de Guillain et Barré et dont
la moitié avaient eu une infection récente par le cytomégalovirus,
des anticorps IgM anti-GM2 ont été décelés chez six individus sur
14, mais aucun chez les patients qui n’avaient jamais eu d’antécédent
infectieux par le cytomégalovirus.
Cette association des anticorps
anti-GM2 dans le syndrome de Guillain et Barré avec une infection
aiguë par le cytomégalovirus est d’autant plus intéressante que des
anticorps anti-GM2 à des taux élevés réagissent souvent avec des gangliosides minoritaires tels que GalNac-GD1a et GalNac-GM1b.
Il est très vraisemblable que la cible antigénique en cause soit dans
ces cas-là une séquence partagée entre ces gangliosides minoritaires
et le GM2 lui-même à savoir (GalNAcb-4(MeuAca2-3)Gal).
Cet épitope commun, reconnu par une IgM monoclonale associée à une
neuropathie périphérique motrice, semble localisé préférentiellement
dans la plaque neuromusculaire.
Des anticorps anti-GM2 ont été
décelés dans un cas d’atteinte de la corne antérieure.
C - ANTICORPS ANTI-GD1b ET ANTI-GD1a :
D’autres anticorps antigangliosides ont été mis en évidence, tels les
anticorps anti-GD1b de type IgM dans des neuropathies
sensitives.
Kusunoki et al ont réalisé un modèle de
neuropathie sensitive expérimentale par injection de GD1b chez le
lapin.
Cependant, la mise en évidence de cet antigène est bien plus
rare dans les neuropathies chroniques que celle des anticorps
anti-GM1.
La présence d’anticorps anti-GD1a serait aussi un critère important
de sévérité dans le syndrome de Guillain et Barré pour Yuki et al.
Willison et al ont décrit une nouvelle entité de neuropathie
sensitive ataxique chronique avec présence d’anticorps antigangliosides
disialylés de type IgM.
Ils l’ont appelé CANOMAD
pour chronic ataxic neuropathy, ophtalmoplegia, IgM paraprotein, cold
agglutinin, disialosyl antibodies.
Les signes cliniques ont certaines
similitudes cliniques avec le syndrome de Miller-Fisher car les signes
oculomoteurs sont fréquents.
Il existe à la fois des signes de
démyélinisation et une axonopathie.
D - ANTICORPS ANTI-GQ1b :
La présence d’anticorps anti-GQ1b d’isotype IgG a été mise en
évidence dans la variante de Guillain et Barré dite Miller-Fisher qui comporte, à des degrés divers, une ataxie, une aréflexie et une
ophtalmoplégie.
Dans cette pathologie, le titre des IgG anti-GQ1b
diminue lorsque l’état clinique s’améliore.
De tels anticorps peuvent réagir avec le ganglioside GT1a, mais
aussi, dans certains cas, avec le GD1b, le GT1b, le GD3, ou les
deux.
Ces variations sont liées à des différences dans la
structure fine de l’épitope reconnu par les IgG anti-GQ1b.
La
réactivité croisée avec le GD1b pourrait être en relation avec des
troubles de la sensibilité profonde.
Chez les patients ayant eu une
infection respiratoire, les anticorps anti-GQ1b sont généralement de
la classe IgG, soit IgG1 ou IgG3, ce qui évoque l’intervention
d’un antigène primaire T-dépendant qui pourrait être lié à une
réaction croisée avec une glycoprotéine.
En revanche, chez ceux qui
ont eu une infection gastrique, ce sont habituellement des anticorps
IgG2 anti-GQ1b dont la production indépendante des cellules T est
stimulée par des antigènes de nature carbohydrate tels que des
glycolipides ou des lipopolysaccharides bactériens.
Ces anticorps ont un effet pathogène sur un modèle expérimental.
Ils détruisent les terminaisons nerveuses par un processus
dépendant du complément.
E - WANTICORPS ANTI-SGPG :
1-
Neuropathie sensitive ou sensitivomotrice
avec gammapathie monoclonale à IgM :
Les anticorps anti-sulfoglycolipides à acide glucuronique, en
particulier anti-SGPG, sont observés dans des neuropathies
sensitives ou sensitivomotrices démyélinisantes avec
une vitesse de conduction nerveuse diminuée.
Les anticorps anti-SGPG reconnaissent un épitope qui représente
une séquence oligosaccharidique dite HNK-1 comportant un
glucuronylsulfate, présent sur des protéines de la myéline du
système nerveux périphérique telle la protéine P0 et sur une
protéine du SNP et SNC qui est la myelin-associated glycoprotein
(MAG) et sur d’autres glycoprotéines.
Il existe une
corrélation nette entre le titre des anticorps anti-MAG et le degré de
démyélinisation.
La plupart des sujets atteints ont des anticorps
qui reconnaissent à la fois la MAG et le SGPG.
Cependant, il existe
des cas où seul le SGPG est reconnu par l’IgM monoclonale, même
dans des neuropathies démyélinisantes.
Selon les patients, il y a
des variations dans la structure fine de l’épitope reconnu par l’IgM ;
ainsi le groupement sulfate du SGPG n’est pas toujours
indispensable à la reconnaissance de l’antigène par l’IgM ; on ne sait
pas encore si des corrélations avec des données cliniques peuvent
être établies.
Dans certains cas, ces anticorps reconnaissent aussi
le sulfogactosylcéramide.
2-
Neuropathies motrices et atteintes
de la corne antérieure :
Des anticorps anti-SGPG ont été mis en évidence dans des
neuropathies motrices avec blocs de conduction, dans des atteintes
du motoneurone, voire dans certains cas de sclérose latérale
amyotrophique.
Si ces anticorps ne reconnaissent pas la MAG,
il n’y a pas eu d’étude à la recherche systématique de la
reconnaissance d’autres antigènes présents dans la moelle épinière
et présentant l’épitope HNK-1, telles la protéine d’adhérence
neuronal cell adhesion molecule (N-CAM) et une isoforme de
l’acétylcholinestérase.
3- Physiopathologie :
Sur le plan expérimental, des neuropathies démyélinisantes ont été
réalisées par l’injection in situ dans le nerf d’anticorps anti-MAG
provenant de sérums de patients.
L’injection du SGPG par voie
générale peut également provoquer chez l’animal une
neuropathie. Les glycoprotéines et les glycolipides qui
comportent l’épitope HNK-1 fonctionnent comme des molécules
d’adhérence et sont impliquées dans les interactions neurones-glie
ou avec la matrice extracellulaire.
Ces interactions semblent jouer
un rôle, chez le rat, dans le développement des motoneurones et
sont des ligands des sélectines L et P.
Il n’est pas dit que la localisation des composés comportant HNK-1
soit la même dans les différents modèles expérimentaux et chez
l’homme. Par exemple, la MAG du rat ne réagit pas bien avec les
IgM monoclonales anti-SGPG/MAG contrairement à celle du boeuf,
du chat et du poulet.
L’immunisation de rats Lewis avec du SGPG provoque chez le rat une neuropathie à bloc de conduction,
et non la classique neuropathie démyélinisante observée le plus
fréquemment chez l’homme.
Chez l’homme, les anticorps anti-SGPG peuvent se fixer sur des
cellules de Schwann en culture obtenues à partir de tissu nerveux
d’origine embryonnaire.
F - ANTICORPS ANTIGALACTOSYLCÉRAMIDES
(GALACTOCÉRÉBROSIDES)
:
Des anticorps antigalactocérébrosides ont été mis en évidence chez
des patients atteints du syndrome de Guillain et Barré et qui avaient
eu précédemment une infection à Mycoplasma pneumoniae.
G - ANTICORPS ANTISULFOGALACTOSYLCÉRAMIDES
(SULFATIDES)
:
Des anticorps antisulfogalactosylcéramides ont été décrits dans des
neuropathies avec IgM monoclonale anti-MAG/SGPG et de
même dans le diabète.
H - ANTICORPS DIRIGÉS CONTRE D’AUTRES
SPHINGOGLYCOLIPIDES :
Il est apparu que le N-acétylgalactosamine-GD1a (GalNAc-G
D1a) comme le N-acétylgalactosamine-GM1b (GalNAc-GM1b)
pouvaient être des antigènes cibles dans le syndrome de Guillain et
Barré.
Les patients ont souvent un antécédent d’infection gastrointestinale
et présentent des anomalies électrophysiologiques d’une
atteinte axonale ou de conduction dans la partie distale des nerfs
périphériques.
Il a été démontré, en effet, que la présence
d’anticorps IgG anti-GalNAc-GD1a était étroitement associée aux
formes motrices pures et axonales du syndrome de Guillain et Barré
sans que des anticorps IgG anti-GM1 fussent pour autant
retrouvés.
Des anticorps anti-fucosylGM1 ont été mis en
évidence chez des patients avec neuropathie sensitive.
Ces patients
avaient également des anticorps anti-GM1.
On a décrit aussi des
anticorps anti-GM1b et 9-O-acétyl-GD1b.
I - POLYRÉACTIVITÉ :
Farrer et al ont mis en évidence chez un patient ayant une
neuropathie à la fois axonale et démyélinisante, une Ig monoclonale
de type IgA et des anticorps polyclonaux anti-LM1, anti-SGPG et
anti-MAG.
Les anticorps anti-LM1 étaient de type IgA mais les
antigènes n’étaient pas uniquement reconnus par l’IgA monoclonale
majoritaire.
La présence de plusieurs anticorps peut avoir une
implication pathologique.
Moyens d’étude
:
A - ANTICORPS ANTI-GM1 :
La technique habituellement utilisée pour les anticorps anti-GM1 est
une technique enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa).
Sa
spécificité a été confirmée par l’immunodétection après
chromatographie sur couche mince.
Pendant longtemps, les
techniques utilisées mettaient en évidence une grande variabilité des
résultats selon les laboratoires.
Ces techniques sont maintenant
mieux codifiées grâce à des études européennes multicentriques.
Il est cependant toujours nécessaire que chaque laboratoire indique
ses valeurs de référence par rapport à une population saine.
S’il existe des anticorps naturels anti-GM1, croisant avec l’asialo-GM1, la présence d’un titre élevé d’autoanticorps d’isotype IgM anti-GM1 est très caractéristique des neuropathies motrices avec blocs
de conduction.
Il est donc indispensable de titrer ces anticorps.
B - ANTICORPS ANTI-GQ1b :
La technique habituellement utilisée est une technique Elisa.
Il est
indispensable de titrer ces anticorps.
C - ANTICORPS ANTI-SGPG :
La détection d’anticorps anti-SGPG est effectuée après isolement et
purification de l’antigène à partir de prélèvements de queue-decheval
ou de nerf périphérique d’origine animale (bovine) ou
humaine.
Cet isolement est suivi du dépôt du lipide sur une plaque
de chromatographie en couche mince ; après migration du
glycolipide dans un solvant approprié, on procède à une immunodétection. Une technique Elisa est également
utilisable.
D - ANTICORPS DIRIGÉS CONTRE D’AUTRES
GLYCOLIPIDES (SULFATIDES, GANGLIOSIDES AUTRES
QUE LE GM1 ET LE GQ1b)
:
En ce qui concerne la recherche d’autres anticorps antiglycolipides,
antisulfatides ou contre d’autres glycolipides présents dans des nerfs
périphériques, l’immunodétection après chromatographie sur
couche mince est la plus utile, car elle permet de révéler plusieurs
glycolipides simultanément.
L’intérêt clinique de ces dosages est
encore en cours d’évaluation.
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