Introduction :

Les syndromes d’intolérance à l’effort dont l’expression habituelle se manifeste lors de l’exercice par des douleurs, par des crampes ou par une rhabdomyolyse avec myoglobinurie sont causés par des altérations variées du métabolisme musculaire.

Sémiologie :

L’intolérance musculaire à l’effort s’exprime par une sémiologie clinique variée qui doit guider les examens complémentaires à la recherche de telle ou telle anomalie métabolique.

A - Sémiologie clinique :

1- Notion d’intolérance physiologique :

Celle-ci est difficile à quantifier.

Néanmoins, l’expérience montre qu’un certain nombre de patients venant consulter pour des courbatures après un effort inhabituel ou pour des crampes survenant lors d’un exercice violent ne sont pas porteurs d’une affection musculaire.

Cette notion est importante en pratique.

Certains sportifs voient leurs performances se réduire parce que leur entraînement est insuffisant. Un autre type de patient est représenté par des sujets ayant constamment pratiqué un sport pendant leur existence mais chez lesquels les capacités musculaires physiologiques diminuent vers la quatrième ou la cinquième décennie.

Souvent, ils admettent difficilement cette altération fonctionnelle qui n’entre cependant pas dans un cadre pathologique.

Dans d’autres cas, un effort excessif chez un sujet sans anomalie métabolique sous-jacente mais non entraîné, peut provoquer une myoglobinurie avec taux élevé de créatine-kinase sérique.

Un tel épisode, dépourvu de gravité, est sans lendemain.

2- Myalgies et crampes d’effort :

L’effort est susceptible d’entraîner des symptômes et des signes musculaires, myalgies, crampes surtout, lorsque l’énergie indispensable n’est plus fournie par la dégradation des glucides ou des lipides du fait d’un déficit enzymatique ou encore d’une anomalie du métabolisme des mitochondries.

De telles manifestations sont étiquetées « intolérance à l’effort », « intolérance à l’exercice ».

L’effort déclenchant, d’intensité variable, se situe entre deux extrêmes : effort bref et intense comme une course après un autobus, effort moindre mais prolongé comme une marche sur une plage de sable sec ou l’ascension d’un chemin abrupt.

Parfois, un exercice modéré est possible ou même un exercice violent à condition qu’il soit intermittent.

Ainsi, certains sujets sont capables de jouer au tennis alors que le football entraîne plus souvent des douleurs.

Enfin, la sémiologie d’effort, souvent fruste dans l’enfance, s’exagère à l’adolescence et devient maximale à l’âge adulte. Au minimum, les myalgies sont isolées.

Ce sont des sensations d’endolorissement diffusées à l’ensemble de la musculature ou localisées, survenant lors d’un effort minime, et persistant de façon prolongée après l’effort.

Une impression de fatigue accompagne la douleur.

Parfois cependant, la poursuite de l’effort est possible après un court repos.

C’est le phénomène du « second souffle ».

À un degré de plus, les myalgies s’accompagnent de crampes, c’est-à-dire de contractions et de contractures douloureuses spasmodiques, involontaires et paroxystiques des muscles, manifestées par une dureté ligneuse, de siège variable, prédominant sur les membres inférieurs, de durée plus ou moins brève, laissant persister un endolorissement musculaire prolongé.

Ces crampes d’effort douloureuses diffèrent fondamentalement des contractures indolores des dystonies de fonction, improprement appelées crampes professionnelles, la « crampe des écrivains » par exemple.

3- Fatigabilité et déficit à l’effort ou claudication intermittente musculaire :

Au maximum, se constitue un véritable syndrome d’intolérance à l’exercice au cours duquel la sémiologie est majeure, associant aux myalgies une faiblesse musculaire.

On parle alors de claudication intermittente musculaire.

Elle est marquée par la survenue d’une faiblesse musculaire obligeant le sujet à s’arrêter.

À l’extrême, les membres inférieurs se dérobent, entraînant une chute.

D’autres fois ils s’enraidissent.

Cette raideur porte parfois sur les membres inférieurs et même la face.

Dans tous les cas, la poursuite de la marche est impossible.

4- Myoglobinuries d’effort :

Forme majeure de l’intolérance à l’effort, la myoglobinurie est le témoin d’une rhabdomyolyse qui traduit la nécrose musculaire, plus ou moins diffuse.

Parfois, un gonflement musculaire survient soit sur les mollets, soit dans une loge musculaire à l’avant-bras à la loge antéroexterne de la jambe et est à l’origine d’un syndrome de loge.

La myoglobinurie signe la nécrose musculaire et la lésion des membranes.

Les urines deviennent de coloration foncée, rouge, dès que l’excrétion de myoglobine dépasse 250 g/mL.

Dans des cas extrêmes avec nécrose massive survient une fuite sérique de phosphates, de potassium, de créatinine, de carnitine et d’enzymes sarcoplasmiques comme la lacticodéshydrogénase.

La calcémie s’abaisse, en particulier les premiers jours, et les fibres nécrotiques captent le calcium.

La complication majeure, liée à la précipitation intratubulaire de la myoglobine, est une nécrose tubulaire aiguë. Une anurie s’installe avec hypercréatininémie, hyperuricémie et surtout hyperkaliémie rapidement constituée et atteignant des taux dangereux.

La combinaison de l’hyperkaliémie et de l’hypocalcémie est à l’origine d’arythmies cardiaques sévères.

L’hyperphosphatémie, exacerbée par l’insuffisance rénale, déclenche un hyperparathyroïdisme réactionnel et le taux du 1-25- dihydroxycholécalciférol s’effondre.

Lorsque la diurèse reprend, le dépôt de calcium dans les fibres musculaires nécrosées se libère dans le sang et cette hypercalcémie tardive entraîne parfois des accumulations calciques dans la cornée ou la conjonctive.

L’évolution générale est favorable dans l’ensemble, spontanément ou sous l’effet de l’alcalinisation, des diurétiques osmotiques, de la réhydratation, de la dialyse ou des plasmaphérèses, sauf dans les cas sévères où l’insuffisance rénale et spécialement l’hyperkaliémie sont fatales.

Les conséquences musculaires objectives proprement dites sont modérées : au maximum un déficit sans amyotrophie.

5- Syndrome de loge :

Liées à l’ischémie d’une loge musculaire, notamment la loge antéroexterne de la jambe (syndrome tibial antérieur), ces formes surviennent lors d’un exercice intense et s’accompagnent de rhabdomyolyse.

L’incision de l’aponévrose est parfois favorable.

B - Sémiologie paraclinique :

Elle est malaisée à hiérarchiser compte tenu de la difficulté d’obtenir certains examens (par exemple la bicyclette ergométrique ou la spectroscopie de résonance magnétique qui sont des examens d’orientation utiles) selon les centres, ou même du délai de leur obtention.

En pratique, les examens complémentaires doivent d’abord mettre en évidence la souffrance musculaire. Le taux de créatine-kinase sérique est parfois augmenté au repos, et plus particulièrement après effort.

Seules sont à prendre en compte les augmentations importantes d’activité de cette enzyme, au-delà par exemple de deux ou trois fois le taux normal à des examens successifs.

La myoglobinurie, témoignant de la nécrose musculaire, est à rechercher systématiquement par dosage radio-immunologique, encore que la recherche de myoglobinémie soit parfois préférée.

Le sérum normal contient des taux de myoglobine compris entre 5 et 80 ng/mL, les taux habituels dans les myopathies, compris entre 200 et 5 000 ng/mL, ne suffisent pas à provoquer les complications graves des rhabdomyolyses aiguës.

Une acidose lactique et une augmentation du rapport lactate/pyruvate dans le sang reflètent le potentiel d’oxydoréduction cytoplasmique.

Le rapport bêtahydroxybutyrate/acétoacétate reflète le potentiel d’oxydoréduction intramitochondrial.

Un bloc sur la voie glycolytique se traduit par l’absence d’élévation de la lactacidémie d’effort sous ischémie.

Ce test a la signification d’un déficit d’une enzyme de la glycogénolyse.

L’étude de l’ammoniémie d’effort est moins spécifique.

La bicyclette ergométrique différencie les intolérances à l’exercice d’origine mitochondriale de celles provenant d’anomalies glycolytiques lorsque la capacité maximale aérobie (VO2 max), qui représente la consommation maximale d’oxygène, est diminuée, que le seuil anaérobie est diminué, que la lactacidémie déjà haute au repos s’élève anormalement à l’effort et persiste après celui-ci.

La force de travail musculaire est diminuée. Les rapports volume ventilatoire/consommation d’oxygène et volume ventilatoire/production de gaz carbonique sont augmentés, le débit cardiaque maximal est augmenté par rapport à la consommation d’oxygène.

La différence artérioveineuse d’oxygène est diminuée.

La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN), examen non invasif, enregistre, après introduction d’un membre supérieur dans un système d’aimants supraconducteurs verticaux et horizontaux à large trou d’entrée, les spectres du phosphore 31.

La valeur du déplacement chimique du signal est sensible à l’état d’ionisation du phosphate. Les métabolites phosphorylés, le phosphore inorganique, la phosphocréatine et notamment l’acide adénosine triphosphorique (ATP) sont ainsi détectés.

Par exemple, en cas de blocs sur la voie glycolytique, la résonance magnétique montre une diminution d’activité de l’ATP au repos alors qu’en cas d’insuffisance de la lipolyse mitochondriale, le rapport phosphocréatine/phosphore inorganique diminue et le pic de lactate augmente.

Dans de nombreux cas, c’est la biopsie musculaire qui guide directement le diagnostic : présence de dépôts de glycogène dans le déficit en enzymes glycolytiques, fibres rouges déchiquetées (ragged red fibres) en cas de mitochondriopathie, analyse biochimique du fragment (par exemple étude des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale), recherche de mitochondries anormales en microscopie électronique.

Cependant la présence, par exemple d’anomalies mitochondriales, n’a pas forcément une signification pathologique, en particulier chez un sujet âgé chez lequel l’activité de la chaîne respiratoire décline, les fibres musculaires colorées par le cytochrome oxydase se raréfient, des délétions de l’ADN (acide désoxyribonucléique) mitochondrial apparaissent, des aspects de fibres rouges déchiquetées sont visibles en petit nombre.

Enfin une étude de génétique moléculaire est justifiée dans les formes héréditaires et familiales de troubles du métabolisme musculaire.

C - Diagnostic :

Le diagnostic d’intolérance à l’effort d’origine musculaire n’est pas constamment évident.

1- Fausses intolérances à l’effort :

Les fausses intolérances à l’effort doivent d’abord être différenciées.

La fatigabilité myasthénique a habituellement des localisations évocatrices et n’est pas douloureuse.

La cataplexie, qu’elle soit d’origine hystérique, frontale ou narcolepsique, survient plus souvent spontanément qu’à l’effort.

Certains troubles de la marche chez des sujets âgés sont majorés par l’exercice, en particulier la brachybasie, mais leur sémiologie est aisément reconnue.

2- Causes non musculaires :

Certaines causes non musculaires d’intolérance à l’effort sont évidentes, qu’il s’agisse de la claudication intermittente artérielle ou de la claudication intermittente médullaire qui associe faiblesse et spasticité.

En revanche, un diagnostic porté le plus souvent par excès est celui de canal lombaire étroit.

Certes l’étroitesse du canal lombaire est une cause, rare, de claudication intermittente radiculaire dont la sémiologie, très particulière, est un syndrome de la queue de cheval avec notamment des troubles urinaires, survenant lors de l’exercice et disparaissant au repos.

Mais l’expérience montre que de nombreuses intolérances à l’effort d’origine musculaire, à forme de myalgies ou de crampes à l’exercice, sont rattachées à tort à la présence radiologique d’une étroitesse du canal rachidien lombaire qui, le plus souvent, ne joue aucun rôle dans la production des symptômes et qui, parfois, a été inutilement l’objet d’une intervention chirurgicale.

Dans d’autres cas, les patients décrivent des douleurs des extrémités non seulement inférieures mais également supérieures apparaissant lors d’efforts même minimes.

Les douleurs s’accompagnent d’une sensation de chaleur brûlante.

L’association à une hypohidrose, habituelle, évoque une maladie de Fabry.

Souvent méconnue dans sa nature, la sémiologie initiale de la maladie de Fabry comporte, chez un garçon, des douleurs des extrémités inférieures et supérieures, survenant lors d’un effort minime : marche, montée d’une pente légère.

La douleur, intense, parfois intolérable, s’accompagne d’une sensation de brûlure exacerbée par la chaleur et l’alcool, améliorée par l’eau froide. Une hypohidrose ou une anhidrose est fréquemment présente et l’absence de sudation est caractéristique.

Les signes associés : angiokératomes abdominocruraux et dépôts cornéens s’ajoutent à la constatation d’un déficit en alphagalactosidaseApour affirmer le diagnostic.

L’hérédité récessive est liée à l’X (Xq22).

Les anticomitiaux (hydantoïnes, carbamazépine) calment habituellement les douleurs.

Causes d’intolérance musculaire à l’effort :

Les causes les mieux établies sont les déficits des enzymes glycolytiques et les altérations mitochondriales. D’autres causes ont, plus récemment, été mises en évidence comme les formes rattachées à l’hyperthermie maligne ou aux dystrophinopathies.

A - Déficits en enzymes glycolytiques :

Les intolérances à l’effort surviennent principalement au cours du déficit en phosphorylase et du déficit en phosphofructokinase.

En effet, si la dégradation du glycogène est complexe, ces deux enzymes sont importantes à connaître en matière d’intolérance à l’exercice.

La phosphorylase musculaire s’attaque aux liaisons 1-4, et scinde donc la chaîne principale.

L’action de la phosphorylase se fait selon une dégradation phosphorolytique : attachement d’une molécule de phosphore sur la liaison 1-4 puis scission et détachement d’une molécule de glucose-1-phosphate.

La phosphorylase musculaire existe à 95 % sous une forme inactive : la phosphorylase b.

L’activation se fait lors de la contraction musculaire selon une réaction très rapide catalysée par la phosphorylase b-kinase qui fixe l’ATP sur la phosphorylase b.

Ainsi est formée la phosphorylase a active. Le retour à l’état inactif se fait grâce à la phosphorylase-phosphatase.

L’effet de la phosphorylase musculaire est de détacher les molécules de glucose de la chaîne principale en 1-4 sous forme de glucose-1-phosphate.

La phosphorylase n’agit pas sur la liaison 1-6 où s’insère la chaîne latérale.

Cela explique qu’il reste un résidu inattaqué : la dextrine limite (qui groupe quelques molécules de glucose autour d’une liaison 1-6).

Le rôle de l’amylo- 1-6-glucosidase ou enzyme débranchante est alors d’attaquer ce résidu par scission de la liaison 1-6.

Dès lors, la phosphorylase continue son action sur les molécules de glucose restantes et pratiquement tout le glycogène est réduit à des molécules de glucose-1-phosphate.

Les étapes ultérieures de la dégradation du glycogène se schématisent de la façon suivante : d’abord conversion du glucose-1-phosphate en glucose-6- phosphate sous l’effet de la phosphoglucomutase, secondairement transformation du glucose-6-phosphate en fructose-6-phosphate sous l’effet de la phospho-hexo-isomérase, puis conversion du fructose-6-phosphate en fructose-1-6-diphosphate sous l’action de la phosphofructokinase et enfin, par une série d’intermédiaires, formation d’acide lactique.

La phosphofructokinase est la seule enzyme dont l’action n’est pas réversible.

Il existe d’ailleurs une synergie entre l’action de la phosphorylase et celle de la phosphofructokinase, la première « poussant » la dégradation du glycogène, la seconde la « tirant ».

1- Déficit en phosphorylase (glycogénose type V, maladie de McArdle) :

La maladie de McArdle est de transmission autosomique récessive.

L’anomalie génique est située sur le chromosome 11 (11q13) et le produit du gène est la phosphorylase musculaire.

Le syndrome d’intolérance à l’effort se constitue le plus souvent en périodes.

L’intolérance débute par une fatigabilité musculaire excessive et une myoglobinurie intermittente lors de l’enfance ou de l’adolescence.

Secondairement, myalgies et contractures apparaissent chez l’adulte jeune lors d’exercices importants.

Des épisodes de myoglobinurie s’observent dans 50 % des cas avec occasionnellement une insuffisance rénale aiguë réversible.

L’intolérance à l’exercice est ainsi le symptôme majeur, manifesté par des myalgies, des contractures, un gonflement des masses musculaires et un déficit moteur.

Tachycardie et dyspnée sont fréquemment associées, nausées et vomissements sont plus rares.

Le type d’exercice déclenchant la crise est variable dans son intensité, il s’agit d’efforts isométriques intenses et brefs ou d’efforts moins intenses mais prolongés.

Le phénomène du « second souffle » est fréquent et caractéristique, lié à une suppléance de la glycogénolyse par l’utilisation des acides gras libres.

Chez certains, la douleur disparaît sous exercice si la contracture ne s’est pas manifestée.

Chez d’autres, un bref repos ou un ralentissement de l’activité dès l’apparition des symptômes permet la reprise d’un exercice.

Plus tard, le déficit musculaire devient permanent dans un tiers des cas, une amyotrophie modérée, parfois régionale, plutôt proximale se développe.

Les muscles de la ceinture scapulaire sont plus atteints que ceux de la ceinture pelvienne.

La myoglobinémie est élevée dans la moitié des cas.

La lactacidémie ne s’élève pas à l’effort sous ischémie.

Le taux de créatine-kinase est normal ou élevé en dehors des accès.

Quelques modifications de l’électrocardiogramme (ECG) sont signalées.

L’électromyogramme (EMG) n’enregistre pas d’activité électrique lors des crampes.

Il devient myogène en cas de déficit musculaire permanent. Quelques signes d’hyperactivité peuvent être enregistrés (myotonie, fibrillation, ondes positives).

La biopsie musculaire montre des accumulations de matériel PAS (periodic acid Schiff coloration) positif dans les espaces sous-sarcolemmiques et dans une moindre mesure dans le secteur intermyofibrillaire, avec rarement des images de myopathie vacuolaire.

Ce matériel disparaît après traitement par l’amylase.

Les réactions histochimiques de la phosphorylase musculaire sur coupes à congélation, négatives dans les fibres musculaires, sont positives dans les parois vasculaires.

Elles sont également positives dans les fibres en voie de régénération et dans les fibres en culture provenant de muscle déficient en phosphorylase musculaire.

Les fibres nécrotiques rendent compte de la myoglobinurie.

En microscopie électronique, les particules glycogéniques en excès siègent sous le sarcolemme, dans l’espace intermyofibrillaire et même dans les myofibrilles.

La spectroscopie de RMN montre l’absence de baisse du pH lors de l’exercice en aérobie ou sous ischémie, et une élévation anormale du rapport phosphocréatine/phosphore inorganique qui, toutefois, se normalise à une vitesse normale.

Le mécanisme de la contracture électriquement silencieuse survenant à l’exercice de la maladie de McArdle est mal connu.

On admettait jadis un phénomène analogue à la rigidité cadavérique : l’exercice provoque une déplétion en ATP, qui n’est pas régénéré en glycogénolyse anaérobie, cette absence d’ATP entraînant un arrêt de fonctionnement des protéines contractiles qui se fixent, ce qui crée la rigidité.

En fait, aucune déplétion en ATPne se produit comme cela a été confirmé en spectroscopie de RMN.

Les expériences de blocage expérimental des enzymes de la glycogénolyse ont mis en évidence une augmentation de concentration de calcium intracellulaire qui, en l’absence d’acidification, augmenterait la sensibilité des protéines contractiles au calcium.

La concentration de la pompe Na+ K+ ATP-ase (étudiée par liaison à l’ouabaïne) est nettement diminuée au cours de la maladie de McArdle par rapport à des témoins.

Normalement, cette pompe maintient l’activité sarcolemmique grâce à une régulation de la concentration de sodium intracellulaire et de potassium extracellulaire.

Cette faible densité des pompes est à l’origine d’une augmentation de concentration du potassium extracellulaire autour de la fibre.

Ceci réduit l’excitabilité membranaire et la force musculaire diminue parallèlement.

De plus, cette augmentation de potassium exagère les réponses cardiovasculaires excessives, tachycardie à l’effort notamment.

L’origine de la diminution de densité des pompes Na+K+ ATP-ase est inconnue.

Chez le sujet normal, la densité des pompes augmente avec l’activité et diminue avec l’inactivité.

En cas de maladie de McArdle, la diminution pourrait être interprétée comme liée au défaut d’activité.

Ceci est peu probable car l’excès de potassium extracellulaire suffirait, si les pompes étaient normales, à augmenter leur densité par effet de régulation, ce qui ne se produit pas ici.

Les crampes douloureuses sont attribuées au manque de ressource énergétique, lié au blocage de la glycolyse.

Au maximum surviennent une nécrose et une myoglobinurie.

Le phénomène de « second souffle » s’expliquerait par une double compensation énergétique : acides gras libres, acides aminés. Aucun traitement actif n’est connu.

La prévention des efforts intenses, un régime riche en protéines sont parfois utiles.

2- Déficit en phosphofructokinase (glycogénose type VII, maladie de Tarui) :

De sémiologie proche de la forme précédente, il survient surtout chez l’homme.

La transmission se fait sur le mode autosomique récessif.

L’anomalie génique siège sur le chromosome 1 (1q32) et le produit du gène est la phosphofructokinase.

L’intolérance à l’exercice, débutant dans l’enfance, devenant gênante à l’adolescence, se manifeste par des myalgies et des crampes des membres inférieurs accompagnées de fatigue importante et souvent de nausées et de vomissements.

Parfois, la sémiologie prédomine sur les membres supérieurs, entraînant notamment une difficulté à jouer du piano.

La myoglobinurie est inconstante. Il est rare que le phénomène du « second souffle » soit présent.

Le taux de créatine-kinase est élevé en permanence.

La lactacidémie ne s’élève pas à l’effort qui fait apparaître une crampe.

Sur l’EMG, la crampe reste silencieuse. Parfois, les tracés sont myogènes, parfois ils montrent des phénomènes pseudomyotoniques ou des fibrillations.

La phosphofructokinase, absente dans le tissu musculaire, est diminuée dans les globules rouges. La biopsie musculaire met en évidence des masses soussarcolemmiques et des inclusions hyalines PAS positives.

Du point de vue biochimique, l’activité de la phosphofructokinase est diminuée.

L’étude de la glycolyse anaérobie in vitro montre des taux de glucose-1-phosphate et de glucose-6-phosphate augmentés, alors que la concentration en fructose 1-6 diphosphate est nettement réduite.

La résonance magnétique nucléaire montre des anomalies différentes de celles de la maladie de McArdle.

Un pic distinct des phosphates monoesters est proportionnel au bloc glycolytique.

Le taux d’ATP est diminué au repos (avec augmentation du rapport phosphocréatine/ATP) et il diminue de façon continue lors de l’exercice.

De surcroît, après l’exercice, la récupération est anormalement prolongée par lente déphosphorylation des phosphates et accumulation anormale d’esters monophosphoriques.

Ce profil spécifique différencie ce déficit de celui de la maladie de McArdle.

3- Autres déficits glycolytiques :

Ils sont plus rares mais certains comportent un syndrome d’intolérance à l’effort.

* Déficit en phosphoglycérate-kinase (type X) :

Récessif lié à l’X (Xq13), il survient chez l’adolescent ou l’enfant, se manifeste par des douleurs et une faiblesse des membres inférieurs récidivantes à l’exercice, accompagnées de myoglobinurie.

Le taux de créatine-kinase est considérablement élevé.

La lactacidémie ne s’élève pas à l’effort.

* Déficit en phosphoglycérate-mutase type X :

Le tableau, tout à fait superposable à celui de la maladie de McArdle, s’exprime par des myalgies, des crampes, une myoglobinurie.

La lactacidémie s’élève peu à l’effort.

L’anomalie génique porte sur le chromosome 7 (7p 12p13).

* Déficit en lactate déshydrogénase type XI :

Il s’agit d’accès de crampes et de myoglobinurie à l’exercice.

L’anomalie génique porte sur le chromosome 11 (11p 15-4).

* Déficit en enzyme débranchante (type III, Cori Forbes) :

Une atteinte hépatique prédominante caractérise des formes bénignes dans lesquelles une myoglobinurie est rare.

B - Déficits en enzymes mitochondriales :

Les termes de déficit en enzymes mitochondriales regroupent des faits de classification complexe, mais souvent à l’origine d’un syndrome d’intolérance à l’exercice.

Les mitochondries sont d’une extrême abondance dans les tissus riches en énergie de l’organisme et spécialement dans les muscles, de l’ordre de 1 000 à 2 000 par cellule.

Chacune d’entre elles contient des centaines de protéines dont les fonctions biochimiques sont multiples.

La structure éminemment fonctionnelle des mitochondries génératrices d’énergie joue un rôle primordial dans l’exercice, ayant pour finalité la fourniture d’énergie, c’està- dire d’ATPdans un pourcentage de 90 %.

Les mitochondries sont entourées d’une membrane double : l’une externe, relativement perméable, l’autre interne imperméable et de structure plissée de surface d’autant plus importante que l’activité énergétique est développée.

Cette structure plissée multiplie la surface active.

Elle contient les éléments protéiques fonctionnels nécessaires à la synthèse d’ATP.

La matrice est le siège des métabolismes oxydatifs intermédiaires.

Des petites molécules d’ADN circulaire et des ribosomes y sont présents.

Les étapes du métabolisme mitochondrial se déroulent schématiquement en cinq phases :

– traversée active de la membrane par les métabolites ;

– oxydation des métabolites dans la matrice ;

– production d’un métabolite commun, l’acétylcoenzyme A, qui est oxydé dans le cycle de Krebs ;

– passage des produits réduits par la chaîne respiratoire où se déroule une série de réactions après lesquelles l’accepteur d’hydrogène est l’oxygène, ce qui produit de l’eau ;

– l’énergie libérée dans cette suite de réductions et d’oxydations est destinée à la pompe à protons transmembranaire et sert à la production d’ATP. Selon le type d’exercice entrepris, l’énergie provient des sucres, des graisses ou des protéines.

Lors d’un exercice court et intense, le pyruvate venu du cytoplasme traverse la membrane interne grâce à une translocase.

Ensuite, il subit une décarboxylation oxydative qui aboutit à la production de gaz carbonique et d’acétylcoenzyme A, et aussi à la réduction de NAD (nicotinamide-adéninedinucléotide) en NADH-H+.

Dès lors, l’acétylcoenzymeAest oxydé dans le cycle de Krebs. Un exercice d’endurance, de longue durée et d’intensité non maximale utilise les acides gras stockés sous forme de triglycérides dans des vacuoles proches de la mitochondrie, libérés grâce à une triglycéride-lipase puis transformés en acylcoenzymeA(acyl-Co A) grâce à une ligase sur la membrane externe.

La traversée de la membrane interne nécessite l’aide d’un transporteur, la carnitine, qui joue un rôle de navette. Cette translocation s’effectue sous la direction d’une enzyme, la CPT (carnitine-palmityl-transférase). La CPT I assure par un processus d’accrochage le transfert de l’acide gras à la carnitine dans la membrane externe, tandis que la CPT II restitue, par un processus de décrochage, la carnitine qui a ainsi traversé la membrane interne.

À ce stade intervient, dans la matrice, une bêtaoxydation qui réduit la longueur des chaînes d’acides gras de deux atomes de carbone à chaque cycle en libérant (comme pour les pyruvates) de l’acétylcoenzyme A.

Enfin, les acides aminés subissent un métabolisme complexe aboutissant également à la production d’acétylcoenzymeA et d’autres dérivés.

Cet acétylcoenzyme A, qui est ainsi le produit commun du métabolisme intramitochondrial, va être oxydé par les réactions se produisant dans le cycle de Krebs tandis que sont libérés des électrons et des ionsH+ pris en charge par des transporteurs : NAD et FAD (flavine-adénine-dinucléotide).

Ainsi, le cycle citrique de Krebs est la voie finale commune et c’est dans la matrice que se déroule l’oxydation de l’acétylcoenzyme A, venu des trois voies métaboliques précédentes.

C’est alors que le NADH-H+, et le FADH-H+, libérés par l’oxydation des sucres et des graisses, doivent être en permanence réoxydés en entrant dans la chaîne respiratoire des mitochondries.

Celle-ci, comportant dans la membrane interne une série de transporteurs d’électrons, est organisée en cinq complexes principaux :

– le complexe I, ouNADHcoenzyme Q-réductase, transfère les électrons du NADH au coenzyme Q (encore dit ubiquinone).

Il est composé de 25 polypeptides ;

– le complexe II, ou succinate coenzyme Q-réductase, transfère les électrons du FADH au coenzyme Q (qui joue donc un rôle de navette).

Il est composé de quatre ou cinq polypeptides ;

– le complexe III, ou coenzyme Q cytochrome C-réductase, assure alors l’oxydation du coenzyme Q (qui a précédemment pris en charge les électrons).

Il est composé de 9 ou 10 protéines ;

– le complexe IV, ou cytochrome oxydase COX, transfère les électrons du complexe III à l’oxygène.

Il est composé de 13 protéines et comporte aussi deux atomes de cuivre ;

– parallèlement au transfert d’électrons de la chaîne respiratoire, les ions H+ sont extraits de la matrice vers l’espace intermembranaire, ce qui crée un gradient de pH entre l’intérieur et l’extérieur de la mitochondrie.

C’est alors que se situe l’intervention du complexe V ou ATP-synthétase qui assure la synthèse de l’ATP, donc la production finale d’énergie.

Il comprend 12 à 15 sous-unités protéiques. Il préside au retour vers la matrice des ions H+ qui étaient dans l’espace intermembranaire, ce qui libère l’énergie nécessaire à la resynthèse d’ATP (aux dépens de l’ADP et du phosphore inorganique [Pi]).

Ceci caractérise la phosphorylation oxydative.

Le couplage entre oxydation et phosphorylation est lié au gradient d’ions H+, qu’a créé la chaîne respiratoire et qu’a utilisé le complexe V.

Les anomalies de ces étapes successives sont à l’origine de manifestations très complexes parmi lesquelles se situe l’intolérance à l’exercice, tantôt isolée, tantôt intégrée dans une sémiologie très polymorphe.

Selon le chaînon métabolique défectueux on distingue différentes insuffisances et anomalies.

1- Insuffisance de transport des molécules énergétiques par déficit en CPT :

La transmission est de type autosomique récessif. L’anomalie porte sur le chromosome 11 (11p 11p13).

Le début se fait tôt, dans l’enfance ou chez des hommes jeunes qui, après un exercice prolongé, ressentent des myalgies, un engourdissement et une faiblesse à l’exercice.

Des épisodes de myoglobinurie sont habituels et parfois graves.

Le jeûne déclenche parfois les accès, de même que l’exposition au froid, le manque de sommeil et les infections intercurrentes. Une insuffisance rénale est présente dans un quart des cas.

Contrairement aux glycogénoses, des crampes ne précèdent pas les accès de myoglobinurie, ce qui fait que les patients ne ressentent aucun prodrome et que les accès se répètent fréquemment.

De plus, l’ensemble de la musculature peut être affecté et pas seulement les muscles qui ont été soumis à l’exercice, ce qui explique la survenue éventuelle d’insuffisance respiratoire.

L’épreuve de jeûne prolongé entraîne une élévation rapide de la créatine-kinase sérique, normale en dehors des accès, et la présence de corps cétoniques dans la moitié des cas.

La biopsie musculaire est normale ou montre une myopathie lipidique, principalement si elle a été entreprise dans le décours d’un épisode de myoglobinurie.

Le déficit enzymatique porterait sur la CPT II. Les régimes riches en glucides et pauvres en graisses sont préconisés, et réduiraient le nombre d’accès de myoglobinurie.

Le déficit en CPT II pourrait être simulé par des déficits enzymatiques membranaires de la bêtaoxydation des acides gras : l’acyl-Co A déshydrogénase des acides gras à très longue chaîne, la protéine trifonctionnelle.

2- Insuffisance d’utilisation des substrats :

Elle survient surtout chez l’enfant et crée des tableaux complexes dans lesquels l’intolérance à l’exercice est souvent au second plan.

Une intolérance à l’exercice, cependant notée dans le déficit en pyruvate décarboxylase, serait sensible à la thiamine.

Une myoglobinurie d’effort est parfois signalée dans des formes tardives de défaut de bêtaoxydation des acides gras (déficit en acyl-Co A déshydrogénase à longues chaînes).

Enfin l’acidurie glutarique type II comporte une forme myopathique de l’enfant ou de l’adulte jeune, avec intolérance à l’exercice, faiblesse musculaire et myopathie lipidique, sensible à la riboflavine.

3- Anomalies du cycle de Krebs :

Le déficit en aconitase est associé à un syndrome d’intolérance à l’effort avec myoglobinurie et aussi à un déficit en complexe II.

Déficits en complexes de la chaîne respiratoire Des accès de myalgies à l’exercice surviennent essentiellement au cours du déficit en complexe I.

* Déficit en complexe I :

Il s’agit surtout d’enfants se plaignant de myalgies, de céphalées et de nausées à la montée d’un escalier.

Ces formes, qui seraient sensibles à la riboflavine, évoluent vers une faiblesse musculaire permanente. La lactacidémie est particulièrement élevée à l’effort.

Un déficit proximal est parfois présent. La biopsie musculaire met en évidence des fibres rouges déchiquetées (ragged red fibres) et des mitochondries anormales.

Dans ces cas, la RMN met en évidence des anomalies plus ou moins marquées.

Au repos, le rapport phosphocréatine/phosphore inorganique est diminué.

À l’exercice, la pente de cette courbe diminue.

Le pH reste normal, ce qui témoigne de la compensation de l’acidose intracellulaire par un système tampon.

Enfin, après l’exercice, la récupération de la phosphocréatine est lente.

Au cours d’autres déficits en complexes respiratoires (surtout complexes II et III), surviennent des myalgies d’effort dans l’enfance accompagnées d’une augmentation de production de l’acide lactique.

* Déficit en complexe II :

Il est signalé dans quelques cas de myopathies avec intolérance à l’exercice et absence de coloration à la succinodéshydrogénase sur la biopsie musculaire.

Le déficit en coenzyme Q10 est présent dans des cas souvent méconnus associant une myopathie lipidique avec intolérance à l’effort et une atteinte encéphalique (épilepsie, syndrome cérébelleux) et des fibres rouges déchiquetées sur la biopsie musculaire.

* Déficit en complexe III :

Une myopathie avec intolérance à l’exercice et faiblesse musculaire est souvent associée à un déficit en cytochrome b.

Ces formes seraient sensibles à la vitaminothérapie C et K.

* Déficit en complexe IV :

Une microdélétion du gène mitochondrial codant pour la sous-unité III de la cytochrome oxydase (Co III) est à l’origine de myoglobinurie récidivante.

Ce chapitre, en plein remaniement, s’intègre dans le cadre de plus en plus complexe des encéphalomyopathies mitochondriales.

C - Défauts de régulation du calcium par le réticulum sarcoplasmique :

Lors de la contraction musculaire, l’excitation membranaire entraîne une libération du calcium contenu dans les citernes du réticulum sarcoplasmique, à travers un canal (non énergie-dépendant), le récepteur à la ryanodine.

Lors de la relaxation musculaire, le calcium est recapté grâce à l’action (énergiedépendante) de la calcium ATP-ase qui pompe le calcium vers les citernes.

Du dérèglement de ces deux mécanismes dépendent deux maladies génétiques différentes : l’hyperthermie maligne et le syndrome de Brody.

L’hyperthermie maligne, en relation, dans certaines de ses formes familiales, avec une mutation du gène du récepteur à la ryanodine du chromosome 19, est donc causée par un temps d’ouverture prolongé de ce canal, libérant un excès de calcium.

Le syndrome de Brody, en relation avec une mutation du gène de la calciumATP-ase, est lui lié à une diminution du retour du calcium dans le réticulum sarcoplasmique.

1- Excès de libération : intolérance à l’effort rattachable à l’hyperthermie maligne

L’hyperthermie maligne, naguère considérée comme une maladie familiale observée uniquement par les anesthésistes, a vu récemment son cadre s’étendre à diverses atteintes musculaires et en particulier à des syndromes d’intolérance à l’effort, souvent non familiaux, pour lesquels aucune cause n’était mise en évidence.

En effet, l’hyperthermie maligne est un modèle de dérèglement du couplage excitation-contraction musculaire, sous-tendu par une libération excessive de calcium par le réticulum sarcoplasmique.

Le calcium est normalement pompé à partir du cytoplasme vers la lumière du réticulum sarcoplasmique par une calcium ATP-ase afin d’induire la relaxation musculaire.

Lors de l’excitation, le calcium est relâché à travers un canal non énergiedépendant, le récepteur à la ryanodine (différent de la calciumATP-ase qui a pompé le calcium vers la citerne terminale).

Le temps d’ouverture du canal est assez bref.

Le calcium qui a traversé le canal déclenche la contraction musculaire et la première étape de la glycolyse.

Au cours de l’hyperthermie maligne familiale, autosomique dominante, une mutation du gène du récepteur à la ryanodine du chromosome 19 a été trouvé dans la moitié des cas.

Cette anomalie entraîne une anomalie de structure du récepteur à la ryanodine dont le temps d’ouverture n’est plus bref mais prolongé, d’où un excès de calcium.

Cet excès de calcium déclenche une cascade d’événements dont le résultat est une production calorique excessive, une acidose et une rigidité musculaire, elle-même facteur d’hyperthermie.

Le taux élevé de calcium stimule d’abord la phosphorylase-kinase, ce qui augmente la glycolyse et entraîne la production d’acide lactique.

Le métabolisme énergétique devenu excessif est à l’origine de l’hyperthermie.

L’élévation de température rend les protéines contractiles plus sensibles au calcium.

Le calcium en excès se fixe sur la troponine, stimule l’ATP-ase de la myosine, ce qui augmente l’utilisation d’ATP et provoque la liaison d’actine et de myosine en actomyosine qui est à l’origine de la contraction et de la contracture.

La chute du taux d’ATP ne permet plus la dissociation de l’actomyosine, ce qui entretient la rigidité musculaire et crée un cercle vicieux.

De surcroît, la baisse du taux d’ATP affecte aussi l’activité de la calcium ATP-ase, ce qui réduit le repompage du calcium vers le réticulum.

Enfin, en présence d’un taux élevé de calcium, les mitochondries séquestrent celui-ci par un mécanisme qui nécessite l’intervention de l’ATP.

Cette augmentation du métabolisme aérobie des mitochondries ne fait qu’exagérer la disparition de l’ATP et aggrave l’acidose.

La phosphorylation oxydative mitochondriale est perturbée et la production de chaleur n’est plus contrôlée.

L’utilisation d’ATP dépassant largement sa production, les fonctions cellulaires nécessitant de l’énergie, comme l’intégrité de la membrane sarcolemmique, ne peut être maintenue.

La quantité d’influx calcique augmente encore dans le muscle, ce qui provoque une fuite de créatine-kinase, de potassium et de myoglobine.

Ce phénomène se produit a minima dans les formes rhabdomyolytiques avec taux de créatine-kinase élevé, indépendantes le plus souvent des formes familiales.

Certaines de ces formes sporadiques s’accompagnent d’hyperthermie, d’autres non.

2- Syndrome d’effort avec hyperthermie :

Ce syndrome, pour l’instant non rattaché à une origine génétique, survient parfois lors d’un exercice intensif ou inaccoutumé.

Il s’accompagne souvent de rhabdomyolyse et évolue parfois de façon sévère.

Le début se fait à l’occasion d’un effort physique intense et inhabituel, fréquent en milieu militaire (marche rapide, marche « commando », marathon) ou civil qu’il s’agisse d’athlètes exposés à une chaleur excessive, de body builders ou de sujets non entraînés, le plus souvent des sujets jeunes de sexe masculin.

La chaleur ambiante élevée est un facteur favorisant de même que le manque de sel alimentaire ou l’absorption d’alcool. Un trouble sous-jacent de la thermorégulation par sudation insuffisante dû à la mucoviscidose, à une ichthyose, à une dysplasie ectodermique anhidrotique avec absence de glandes sudoripares, est parfois présent.

Des circonstances plus rares sont l’état de mal épileptique, l’état de mal asthmatique, l’électrocution, l’intoxication par la strychnine, le surdosage en théophylline, des affections métaboliques musculaires (glycogénoses), une mitochondriopathie, la thalassémie.

L’accès débute brutalement lors de l’exercice.

La température est très élevée.

Le début précédé de myalgies, de sensation d’endolorissement localisé à toute la musculature, associées à une sensation de fatigue, suivie de crampes persistantes, diffuses.

Puis se constitue un véritable syndrome d’intolérance à l’exercice associant aux myalgies des douleurs épigastriques et des vomissements, une faiblesse musculaire avec état ébrieux, une impossibilité de la marche, un enraidissement, une myoglobinurie, parfois des crises comitiales, une agressivité et une désorientation.

Les signes neurologiques sont au premier plan. Les troubles de la conscience sont importants, obnubilation, coma transitoire ou progressif. Ils s’associent à l’hyperthermie qui atteint 41 °C.

Une élévation au-dessus de 42 °C a une signification péjorative. Des crises comitiales, un syndrome cérébelleux, des signes de décérébration, une hémiplégie sont associés.

La tension artérielle s’abaisse et précède de peu un collapsus cardiovasculaire.

La rigidité musculaire est importante et diffuse, les muscles sont fermes et tendus, douloureux à la palpation avec myo-oedème.

Aux signes neurologiques s’associent des hémorragies cutanées et muqueuses, une épistaxis, des hématomes liés à une coagulation intravasculaire disséminée. Une myoglobinurie massive entraîne une insuffisance rénale aiguë. L’évolution de l’accès cependant est le plus souvent favorable.

Les troubles de la conscience sont transitoires.

L’hyperthermie s’abaisse, des courbatures persistent.

Le traitement associe refroidissement, prise de boissons, dantrolène dans les cas graves.

Les signes biologiques témoignent de l’importance de la rhabdomyolyse.

Le taux de créatine-kinase sérique est très élevé.

La myoglobinémie est importante. Son risque est une tubulopathie rénale.

L’acidose est habituelle avec augmentation de la lactacidémie.

La kaliémie est basse ainsi que la calcémie et la phosphorémie. Des anomalies biologiques hépatiques, élévation des enzymes, des phosphatases alcalines, de la bilirubine sont fréquentes.

Les tests de contracture à l’halothane et à la caféine sont positifs.

Des anomalies en spectroscopie deRMNdu phosphore 31 sont présentes.

La biopsie musculaire montre des signes de rhabdomyolyse.

* Formes décapitées, sans hyperthermie :

Des cas d’intolérance à l’effort, d’étiologie indéterminée, chez des sujets jeunes s’expriment par une sémiologie musculaire décapitée, sans hyperthermie.

Dans certains de ces cas, la positivité des tests de contracture à l’halothane et à la caféine spécifiques de l’hyperthermie maligne autorise à les rapprocher de cette dernière.

La sémiologie est celle de toute intolérance à l’exercice survenant soit après un exercice bref et intense, soit après une marche prolongée avec endolorissement de la musculature avec sensation de fatigue, puis crampes avec contractures spasmodiques de plusieurs muscles, puis dureté ligneuse laissant persister des courbatures prolongées.

Au maximum, l’enraidissement rend toute poursuite de l’effort impossible. Le taux de créatine-kinase est élevé non seulement à l’effort mais aussi au repos.

Une myoglobinurie est fréquente. Une évolution amyotrophiante est possible.

La prescription de doses modérées de dantrolène est justifiée.

Enfin, des rhabdomyolyses d’étiologie indéterminée s’accompagnent de tests de contracture in vivo positifs. Il s’agit notamment de rhabdomyolyses postvirales, médicamenteuses, toxiques par vapeurs d’essence, ou simplement de rhabdomyolyses récurrentes.

Le traitement par dantrolène sodique ou par anticalciques est susceptible d’améliorer la sémiologie.

3- Insuffisance d’incorporation : syndrome de Brody

Brody a décrit en 1969 un syndrome rare caractérisé par un relâchement musculaire insuffisant et une diminution de l’incorporation du calcium par le réticulum sarcoplasmique après exercice.

Le réticulum sarcoplasmique a une place importante dans le processus d’excitation-contraction du muscle.

Lors d’une stimulation du tubule T, le calcium contenu dans les citernes du réticulum sarcoplasmique est relâché dans le compartiment myofibrillaire afin de déclencher le glissement des filaments, produisant ainsi une force.

Par la suite, la concentration en calcium du compartiment myofibrillaire est rapidement ramenée à son niveau de repos grâce à l’incorporation du calcium dans la lumière du réticulum sarcoplasmique de par l’action de la calcium ATP-ase localisée dans la membrane du réticulum.

Ainsi, il est essentiel pour assurer une relaxation normale que l’enzyme de transport calcium-ATP-ase fonctionne normalement.

Un déficit en calcium ATP-ase du réticulum sarcoplasmique est à l’origine du syndrome de Brody.

Le syndrome de Brody est rare. De transmission variable, autosomique dominante ou récessive, ou sporadique, il survient chez l’homme dans la deuxième ou troisième décennie.

La sémiologie est marquée par un enraidissement et une faiblesse modérés à l’exercice. Un défaut de relaxation affecte les extrémités des membres et la face.

À l’effort, le sujet a de la difficulté à desserrer le poing comme au cours d’une myotonie mais aucune averse n’est enregistrée sur l’EMG qui comporte d’abondants potentiels d’unité motrice. De plus, la poursuite de l’exercice aggrave les symptômes.

Des crampes sont fréquentes.

La lactacidémie, normale au repos, augmente considérablement à l’exercice.

La biopsie musculaire montre des aspects de nécrose, une atrophie des fibres de type II et l’absence de calciumATP-ase du réticulum sarcoplasmique dans les fibres de type II.

De plus, l’incorporation du Ca2+ est diminuée dans le réticulum sarcoplasmique.

L’étude du phosphore 31 in vivo montre une acidose excessive à l’exercice, une chute rapide de la phosphocréatine, une récupération normale de l’ADP et de la phosphocréatine.

L’étude génétique met en évidence une mutation du gène de l’ATP2A1 situé sur le chromosome 16 (16q12) qui code pour l’ATPase1 du réticulum sarcoplasmique.

Il se produit un déficit en ATP-ase du réticulum sarcoplasmique rapide.

La concentration en calcium augmente dans le cytosol, d’où la survenue de crampes, de nécrose et d’une stimulation de la glycolyse anaérobie à l’origine de contracture et de douleurs.

La thérapeutique par Vérapamilt et Dantriumt est efficace en attendant les effets de la thérapie génique.

D - Intolérance musculaire à l’effort des dystrophies musculaires :

Il va de soi que toutes les atteintes musculaires comportent à un plus ou moins fort degré une difficulté à l’exercice, intégrée dans le tableau clinique général en particulier les dystrophinopathies de Duchenne et de Becker.

Inversement, des cas de plus en plus fréquents d’intolérance à l’exercice isolée sont révélateurs d’anomalies méconnues de la dystrophine.

1- Dystrophinopathies :

Devant un tableau d’intolérance à l’effort ne relevant pas d’une cause métabolique, il est nécessaire de rechercher une altération de la dystrophine.

De tels cas sont parfois strictement asymptomatiques, et seule une élévation inexpliquée de l’activité de la créatine-kinase sérique attire l’attention.

Ces formes, naguère étiquetées hypercréatine kinasémie idiopathique, étaient inexpliquées. Dans certains cas, c’est après un exercice brusque et important que survient une nécrose musculaire avec myoglobinurie, élévation importante de la créatine-kinase et même insuffisance rénale aiguë.

Enfin, dans d’autres cas, la sémiologie est celle d’une intolérance à l’exercice avec rigidité, crampes, myalgies d’effort.

L’histoire naturelle de ces formes n’est pas établie.

Certaines pourraient être des variétés tardives de myopathie de Becker s’intégrant dans le cadre d’une forme familiale de dystrophinopathie.

2- Intolérance à l’exercice des syndromes myotoniques :

La myotonie n’est pas considérée comme une cause d’intolérance à l’exercice et la douleur ne fait pas partie des symptômes de la maladie de Steinert ou des paralysies périodiques.

Cependant, les avancées de la biologie moléculaire ont rattaché aux syndromes myotoniques des variétés nouvelles comportant cette sémiologie de myotonie avec douleurs et intolérance à l’exercice, en particulier des canalopathies, la myopathie myotonique proximale (ou PROMM) avec ou sans hypothyroïdie.

E - Anomalies de spécificité discutable :

1- Syndrome de Fishbein ou déficit en AMP-désaminase (adénosine monophosphorique) :

Fishbein et al en 1978 ont voulu considérer comme une « nouvelle maladie musculaire », en relation avec un déficit en AMP-désaminase, un syndrome d’intolérance à l’effort accompagné de myalgies, de crampes et parfois d’arthralgies.

L’autonomie de ce syndrome est toutefois discutable, d’autant que la place même de l’AMP-désaminase dans le métabolisme énergétique reste mal précisée, ayant surtout pour rôle la production d’inosine monophosphate et d’ammoniaque lors de l’exercice.

Cependant, on insiste actuellement sur le rôle éventuel de l’association de ce déficit à d’autres anomalies métaboliques.

L’AMP-désaminase ou myoadénylate-désaminase est une isoenzyme de l’adénylate-désaminase présente uniquement dans le muscle strié et plus particulièrement dans les fibres rapides.

Elle catalyse la réaction qui transforme l’AMPen inosine monophosphate avec libération d’ammoniaque.

Ceci pourrait pour une part expliquer son rôle qui consisterait en un effet de régulation de la production d’inosine monophosphate et d’ammoniaque lors de l’exercice.

Cette réaction maintiendrait une concentration basse en AMP, favorisant la production secondaire d’ATP ou tout au moins maintenant un rapport harmonieux entre AMP et ATP.

De plus, l’ammoniaque produite active la phosphofructokinase accélérant ainsi la glycolyse.

Enfin, la reconstitution de l’AMP, après l’intermédiaire de l’acide adénylosuccinique, libère du fumarate qui intervient dans la régulation du cycle de l’acide citrique et dans le métabolisme aérobie.

Diverses méthodes permettent de mettre en évidence un déficit de cette enzyme chez l’homme.

Une première méthode, indirecte, consiste à doser l’ammoniémie lors de l’effort sous ischémie.

Les résultats sont en fait entachés d’erreurs : absence de toute élévation chez des témoins, élévation normale chez des sujets malades.

Les méthodes directes sont très supérieures.

Elles sont entreprises sur le muscle prélevé par biopsie et utilisent à la fois les colorations histochimiques et le dosage biochimique exprimé en micromoles de NADH oxydé par minute et par gramme de tissu frais.

Un certain nombre de cas, au cours desquels un déficit en AMP-désaminase est prouvé par les méthodes précédentes, comportent un syndrome d’intolérance à l’exercice et ont des traits communs : âge adulte, légère prépondérance masculine, transmission héréditaire parfois, sur le mode autosomique dominant, mais cas sporadiques fréquents.

L’expression sémiologique la plus fréquente est une intolérance à l’effort.

Les patients se plaignent de douleurs survenant après l’exercice, douleurs profondes prédominant sur les muscles des mollets, avec parfois sensation de brûlures, durant plusieurs jours.

Les douleurs s’accompagnent de crampes, de raideur des membres inférieurs, de sensation de fatigue et souvent de faiblesse musculaire, tous signes disparaissant au repos.

Toutefois, chez certains patients, les douleurs et l’enraidissement sont quasi spontanés bien qu’également exagérés par l’effort.

Dans d’autres cas, les myalgies s’accompagnent de polyarthralgies à l’exercice.

L’évolution de ces formes se fait souvent sur des années, mis à part le déficit enzymatique, le muscle est histologiquement normal.

Seules sont exceptionnellement signalées une élévation du taux de glycogène musculaire ou une diminution de l’activité de la phosphofructokinase.

On ne saurait assimiler sans réserve déficit en AMP-désaminase et syndrome d’intolérance à l’effort et la conception uniciste de Fishbein et al mérite discussion.

En effet, un tel déficit s’observe au cours de maladies très différentes et autonomes, qu’il s’agisse de maladies proprement musculaires, d’atteintes de la moelle épinière, de connectivites ou de goutte.

Si un déficit en AMP-désaminase s’accompagne dans un certain nombre de cas d’un syndrome d’intolérance à l’exercice, il est également susceptible d’être présent dans d’autres circonstances, en dehors de toute sémiologie d’exercice.

La signification de ce déficit ne peut donc être établie définitivement bien que la place occupée par l’AMP-désaminase dans le métabolisme énergétique puisse rendre logiquement compte de son rôle éventuel en pathologie.

On a récemment signalé sous le terme de « double trouble » l’association de déficit en phosphorylate et de déficit en AMP-désaminase, qui pourrait potentialiser la sémiologie.

2- Syndrome d’intolérance à l’effort avec agrégats tubulaires :

Les agrégats tubulaires sont des aspects non spécifiques observés dans diverses maladies neuromusculaires (paralysies périodiques surtout, myasthénie, myopathies congénitales, intoxications, dystrophies diverses) mais inhabituellement fréquents dans les syndromes d’intolérance à l’exercice.

Dans ces cas, les agrégats sont la seule modification présente dans le tissu musculaire.

Ils sont colorés par la NADH, mais ni par l’ATP-ase myofibrillaire ni par la déhydroandrostérone (SDH).

Ils sont distribués uniquement dans les fibres de type II au contact du réticulum sarcoplasmique dont ils pourraient dériver.

Dans un certain nombre de cas non familiaux, des hommes d’âge adulte sans antécédents particuliers se plaignent de douleurs musculaires et de raideur, de crampes des muscles des jambes survenant après la marche.

Initialement, la sédation est rapide, mais peu à peu l’intolérance à l’effort augmente et survient même après une activité modérée.

Tardivement, les myalgies s’étendent aux membres supérieurs.

Cependant, n’existent ni faiblesse musculaire ni amyotrophie.

Le taux de créatine-kinase et le métabolisme potassique sont normaux ainsi que l’EMG.

Seule la biopsie musculaire met en évidence des agrégats tubulaires visibles en microscopie optique sous forme d’amas sous-sarcolemmiques colorés par le NADH et électivement localisés aux fibres de type II.

En microscopie électronique, les agrégats, parallèles ou perpendiculaires à l’axe des fibres, ont un diamètre de 60 à 80 nm.

L’évolution se fait parfois sur de longues années.

Les agrégats tubulaires ne sont donc pas spécifiques du syndrome d’intolérance à l’effort et s’observent surtout au cours des paralysies périodiques dyskaliémiques sans toutefois de répartition sélective dans les fibres de type II.

La nature des agrégats est inconnue.

En cas de myalgies d’effort, une altération de la libération de calcium par le réticulum sarcoplasmique, particulièrement abondant dans les fibres de type II, pourrait être en cause.

L’accumulation du calcium dans les citernes terminales du réticulum sarcoplasmique entraînerait une véritable hypertrophie de ce dernier qui se réorganiserait secondairement en agrégats.

Ce phénomène compensateur aurait pour effet d’éviter la contracture des fibres.

L’effet souvent favorable du dantrolène sodique s’expliquerait par ce mécanisme.

Cependant, les études immunohistochimiques avec anticorps polyclonaux dirigés contre la Ca2+ ATP-ase du réticulum sarcoplasmique montrent une immunoréactivité des agrégats vis-à-vis de cet anticorps.

L’éventualité d’un excès de calcium dans les agrégats tubulaires est controversée.

Certains observent dans les fibres incubées dans un milieu riche en calcium un stockage de cet ion dans le réticulum et dans les agrégats.

Pour d’autres, la densité du calcium analysée par cytométrie est plus basse dans les agrégats que dans le sarcoplasme normal.

Le cadre des syndromes musculaires d’intolérance à l’exercice s’est singulièrement étendu.

Des anomalies métaboliques jadis considérées comme rares, les glycogénoses, les lipidoses, se sont enrichies de variétés nouvelles, de plus en plus nombreuses.

Des causes insoupçonnées se sont peu à peu révélées, les syndromes rattachables à l’hyperthermie maligne, les dystrophinopathies.

Il convient donc d’explorer de façon très précise les syndromes d’intolérance à l’exercice dont on découvre de plus en plus souvent une étiologie qui, naguère encore, restait mystérieuse.

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