Orientation diagnostique devant un ictère à bilirubine conjuguée :

1- Orientation clinique et biologique :

Les douleurs de type colique hépatique, éventuellement suivies de fièvre et frissons, évoquent l’origine extrahépatique de l’ictère.

La perception d’une grosse vésicule signe un obstacle, de nature généralement néoplasique, situé sous le confluent cystico-cholédocien.

Une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, des transaminases normales ou modérément élevées et un syndrome cholestatique marqué avec élévation franche des phosphatases alcalines, des glutamyl-transpeptidases (gGT), du cholestérol et de la pro-accélérine contrastant avec une baisse des facteurs de coagulation vitamino-K-dépendants, plaident en faveur de l’origine extra-hépatique de l’ictère.

En cas de cholestase intrahépatique, la clinique est peu spécifique et la biologie variable (élévation marquée des phosphatases alcalines et des gGT avec cytolyse modérée en cas de lésions biliaires intrahépatiques, élévation importante des transaminases avec phosphatases alcalines peu élevées < 2,5 N en cas de lésions hépatocytaires).

Un taux sérique de transaminases > 1 000 UI/L, bien que pouvant survenir transitoirement en cas d’obstruction biliaire aiguë, suggère néanmoins habituellement une atteinte hépatocytaire.

2- Méthodes et stratégie d’exploration des voies biliaires :

• L’échographie des voies biliaires est l’examen de première intention.

Elle précise la taille des voies biliaires et, en cas de cholestase mécanique, apporte des arguments en faveur de la nature (un tiers des cas) et surtout du siège (deux tiers des cas) de l’obstacle.

La mise en évidence d’une dilatation biliaire signe un obstacle sur les voies biliaires extrahépatiques.

En revanche, l’existence de voies biliaires fines n’exclut pas une obstruction incomplète ou d’installation récente (sensibilité 70 %).

Le scanner fournit des renseignements équivalents, plus objectifs et moins dépendants de l’opérateur, mais moins fins en ce qui concerne la mise en évidence d’un calcul.

Le niveau de la dilatation biliaire permet de préciser la topographie de l’obstacle : ampullaire ou pancréatique lorsque la dilatation est globale, en dessous de l’abouchement du canal cystique en cas de grosse vésicule, hilaire lorsque seuls les canaux hépatiques et les voies biliaires intrahépatiques sont dilatés.

En revanche, l’échographie ne précise la nature de l’obstacle que dans 30 % des cas environ et le diagnostic étiologique nécessite le recours à des méthodes invasives telles que la cholangiographie ou l’échoendoscopie.

Selon le contexte clinique et échographique, les disponibilités locales et le geste thérapeutique envisagé (endoscopique, radiologique ou chirurgical), on choisira une de ces méthodes.

• L’échoendoscopie analyse la paroi digestive et les structures voisines (pancréas, voie biliaire principale, vésicule, ganglions) grâce à une sonde d’échographie placée dans le deuxième duodénum.

Cette méthode, purement diagnostique, présente 2 inconvénients majeurs : elle n’explore correctement que la voie biliaire principale, méconnaissant les voies biliaires extrahépatiques sus-hilaires (canaux hépatiques droit et gauche), et surtout ses performances diagnostiques sont extrêmement dépendantes de l’opérateur.

• La cholangiographie précise la nature et le siège d’un obstacle biliaire, et permet éventuellement de le traiter par voie endoluminale.

Elle se pratique le plus souvent de façon rétrograde (cholangiographie rétrograde par voie endoscopique).

Après cathétérisme de la papille sous duodénoscopie, l’opacification des voies biliaires par injection à contre-courant du produit de contraste est techniquement possible dans 95 % des cas.

La cholangiographie transhépatique, réservée aux malades ayant soit une configuration anatomique empêchant l’abord endoscopique de la papille (anastomose gastro-jéjunale, sténose duodénale), soit un obstacle biliaire distal situé au-delà de la convergence, consiste à injecter un produit de contraste après ponction transpariétale d’un canal biliaire intrahépatique.

L’indication diagnostique de la cholangiographie a beaucoup diminué au profit de l’échoendoscopie et de l’imagerie par résonance magnétique nucléaire biliaire.

En revanche, elle garde de nombreuses indications thérapeutiques telles que la sphinctérotomie endoscopique, l’extraction de calculs et la mise en place de prothèses biliaires.

• L’imagerie biliaire par résonance magnétique, méthode non invasive d’exploration des voies biliaires, est encore en cours d’évaluation.

Si les voies biliaires ne sont pas dilatées mais que le contexte clinique plaide pour une cholestase mécanique, on proposera une échoendoscopie ou éventuellement une opacification biliaire.

En revanche, si les voies biliaires sont fines et si l’impression est une cholestase médicale, la biopsie hépatique est l’outil diagnostique essentiel.

Elle pourra alors apporter des arguments en faveur de la cause de la cholestase ou, au contraire, faire évoquer un obstacle extrahépatique méconnu par l’échographie.

Ictère à bilirubine conjuguée d’origine extrahépatique :

Les 3 principales causes d’obstacle sur les voies biliaires extrahépatiques sont la lithiase, les tumeurs malignes et le traumatisme chirurgical accidentel.

1- Lithiase :

Une colique hépatique précédant de 24 à 48 heures l’ictère est évocatrice d’une lithiase de la voie biliaire principale, surtout si le patient est cholécystectomisé.

Le prurit est inhabituel. Une fièvre élevée avec frissons et hyperleucocytose survenant au décours de la douleur et précédant l’ictère témoigne d’une angiocholite.

Souvent une lithiase migratrice entraîne une simple colique hépatique, accompagnée d’une montée transitoire des transaminases (5 à 10 N) et des enzymes pancréatiques, spontanément résolutive en quelques jours.

L’échographie n’est pas aussi sensible qu’en cas de calculs vésiculaires.

L’échoendoscopie, examen le plus sensible et spécifique, est indiquée en cas de doute diagnostique et éventuellement en préopératoire.

La cholangiographie rétrograde ne doit être faite que dans l’optique d’un traitement associé : c’est l’examen de choix chez un patient déjà cholécystectomisé.

2- Tumeurs malignes :

Les signes évocateurs d’une obstruction maligne des voies biliaires extrahépatiques sont l’apparition progressive de l’ictère, sans rémission (sauf dans le cas de l’ampullome vatérien où l’ictère est intermittent), le prurit précédant l’ictère, et la grosse vésicule palpable si l’obstruction siège sous le confluent cysticocholédocien.

En dehors du cancer du pancréas, la douleur est rare.

L’amaigrissement est fréquent. Selon le siège de la tumeur, le diagnostic peut être fait par duodénoscopie (ampullome vatérien), biopsie du foie échoguidée (carcinome hépatocellulaire infiltrant les voies biliaires), échoendoscopie avec cytoponction dirigée (ampullome vatérien non visible en endoscopie conventionnelle, cancer de la tête du pancréas) ou cholangiographie avec biopsie (carcinome biliaire).

Le traitement étant habituellement palliatif, la cholangiographie à double but diagnostique et thérapeutique (prothèse biliaire transtumorale) est l’examen de choix.

3- Traumatisme :

Une sténose bénigne de la voie biliaire principale peut être secondaire à : un traumatisme chirurgical accidentel dont l’incidence a doublé avec l’essor de la cholécystectomie laparoscopique, une ischémie de l’artère hépatique notamment après transplantation hépatique et embolisation ou chimiothérapie (5 FUDR) intra-artérielle, d’origine toxique (formol) ou infectieuse au cours du sida (cryptosporidis, cytomégalovirus).

La cholangite sclérosante primitive est caractérisée par des sténoses multifocales diffuses des voies biliaires extra- et (ou) intrahépatiques.

Cette maladie rare (1 à 4 cas /100 000 habitants), de cause inconnue, affecte l’homme (70 %) jeune (âge moyen lors du diagnostic : 40 ans) et s’associe dans 70 % des cas à une maladie inflammatoire intestinale, surtout à une rectocolite hémorragique.

Deux tiers des malades présentent une asthénie, un prurit précédant l’ictère et une hépatomégalie parfois associée à des signes d’hypertension portale.

En dehors de complications lithiasique ou tumorale, l’angiocholite est rare.

Alors qu’une dilatation focale des voies biliaires entre les sténoses est fréquente, une dilatation diffuse non segmentaire est inhabituelle.

La cholangiographie rétrograde est l’examen le plus sensible et spécifique mais expose au risque d’angiocholite ; le diagnostic est de ce fait le plus souvent porté grâce à l’association échographie-biopsie du foie.

4- Autre :

Un ictère peut résulter d’une infection parasitaire des voies biliaires.

Lors de l’hydatidose, il est lié à la rupture de kystes dans les canaux biliaires, complication qui survient dans 30 % des cas environ.

L’échographie et la sérologie parasitaire assurent le diagnostic.

En revanche, lors de la phase chronique de l’infection par ascaris et Fasciola hepatica, les parasites migrent dans les voies biliaires mais l’obstruction biliaire est rare.

Ictère à bilirubine conjuguée d’origine intrahépatique :

La cholestase intrahépatique peut être secondaire à une obstruction des petites voies biliaires intrahépatiques, à des lésions hépatocytaires, ou de mécanisme mixte ou indéterminé.

La biopsie hépatique est l’outil diagnostique essentiel

1- Cholestase intrahépatique d’origine obstructive :

• La cirrhose biliaire primitive affecte les femmes (90 %) après 40 ans.

Le début est insidieux, marqué par un prurit.

L’ictère apparaît généralement 6 mois à 2 ans après le prurit.

Outre la cholestase, la biologie montre des globulines IgM élevées et la présence d’anticorps anti-mitochondrie de type M2 (sensibilité 90 %, spécificité 95 %) ou antinucléaires de type cerclé (anti-GP 210).

La lésion histologique spécifique est une cholangite destructrice non supurative des canaux biliaires septaux ou interlobulaires.

Le meilleur facteur pronostique est la bilirubine : après l’ictère apparaissent des complications (hypertension portale, insuffisance hépatocellulaire).

• La cholangite sclérosante primitive peut atteindre exclusivement les voies biliaires intrahépatiques.

Le diagnostic est alors assuré par la biopsie du foie qui montre une cholangite fibreuse oblitérante, c’est-à-dire une fibrose concentrique péricanalaire respectant la muqueuse biliaire et évoluant vers l’oblitération de la lumière biliaire.

• Les tumeurs du foie, primitives (carcinome hépatocellulaire, cholangiocarcinome intra-hépatique) ou secondaires, peuvent déterminer un ictère lorsqu’elles sont massives et (ou) infiltrantes.

Il en est de même pour les granulomatoses hépatiques florides dont les 2 étiologies principales sont la tuberculose et la sarcoïdose, mais aussi bien d’autres [mycobactéries atypiques, lèpre, BCGite, typhoïde, listériose, brucellose, rickettsioses, fièvre Q, chlamydia, maladie des griffes du chat, légionellose, mélioïdose, maladie de Lyme, infections virales (cytomégalovirus, Epstein-Barr virus), mycoses généralisées…].

Les lymphomes peuvent entraîner une cholestase par compression extrinsèque des voies biliaires extra-hépatiques, par infiltration directe du foie, ou par réaction granulomateuse en particulier au cours du Hodgkin.

Lors des syndromes myéloprolifératifs, des mastocytoses systémiques et des histiocytoses, un ictère peut survenir en cas d’infiltration diffuse du foie.

La biopsie du foie permet le diagnostic de ces affections.

2- Cholestase intrahépatique par lésions ou surcharges hépatocytaires :

• L’hépatite virale aiguë est symptomatique dans seulement 10 % des cas.

En cas d’ictère, les signes évocateurs d’hépatite virale aiguë sont une phase préictérique (avec céphalées, asthénie, anorexie, arthralgies, et plus rarement des douleurs épigastriques, une éruption cutanée et de la fièvre), l’augmentation importante des transaminases (> 20 N), la faible élévation des phosphatases alcalines et des gGT, l’absence de prise médicamenteuse hépatotoxique et de stigmates de maladie auto-immune du foie, et la présence de marqueurs spécifiques de l’agent viral responsable : IgM anti-VHA,Ag HBs et IgM anti-HBc, ARN du virus de l’hépatite C, IgM et ARN du virus de l’hépatite E…

• Dans 20 à 40 % des cas, l’hépatite auto-immune se manifeste sous forme aiguë avec ictère.

Les arguments en faveur de ce diagnostic sont l’augmentation importante des transaminases (> 20 N), la faible élévation des gGT, l’absence de prise médicamenteuse et de marqueurs d’hépatite virale aiguë, et surtout une hypergammaglobulinémie et la présence d’anticorps sériques (70 %) anti-nucléaires et (ou) anti-muscle lisse de spécificité anti-actine et (ou) anti-microsome. La biopsie du foie montre une inflammation portale lympho-plasmocytaire et une nécrose hépatocytaire périportale et parfois en pont.

• Chez un malade atteint de cirrhose, l’apparition d’un ictère est en rapport, dans la majorité des cas, avec l’aggravation de l’insuffisance hépatocellulaire : soit spontanément facteur de mauvais pronostic ; soit au décours d’une complication : hémorragie digestive, infection, greffe d’un carcinome hépatocellulaire, hépatite alcoolique.

Devant un ictère à bilirubine conjuguée non obstructif, les arguments en faveur d’une hépatite alcoolique sont : une recrudescence récente de l’intoxication alcoolique ; des douleurs de l’hypocondre droit et de la fièvre (tableau pseudo-angiocholitique) ; des signes cliniques de maladie chronique du foie ; une élévation modérée des transaminases (< 5 N) prédominant sur les ASAT ; une hyperleucocytose à polynucléaires parfois pseudo-leucémique.

La biopsie du foie permet le diagnostic différentiel entre hépatite alcoolique et insuffisance hépatocellulaire terminale.

Les lésions histologiques d’hépatite alcoolique, de topographie centrolobulaire lorsque l’architecture hépatique est conservée c’est-à-dire en l’absence de cirrhose, associent la ballonisation et la nécrose hépatocytaire, la présence de corps de Mallory et l’infiltrat à polynucléaires neutrophiles.

• Une stéatose microvacuolaire massive peut induire un ictère.

La biologie montre une cytolyse à 10 N, parfois associée à une hypertriglycéridémie et une hémolyse (syndrome de Zieve).

Le diagnostic est histologique : de multiples vésicules graisseuses laissant le noyau en position centrale sont dispersées dans le cytoplasme des hépatocytes. Les principales causes sont toxiques (alcool, valproate de sodium…).

3- Cholestase intrahépatique d’origine mixte ou indéterminée :

• Une origine médicamenteuse est retenue chez environ 2 % des malades vus pour un ictère cholestatique.

Après exclusion des autres causes d’ictère, le diagnostic repose sur l’antécédent d’exposition à un médicament responsable de cholestase, le délai d’apparition de l’ictère (5 à 50 jours le plus souvent, 24 h en cas d’exposition préalable), l’amélioration en général rapide à son arrêt et l’histologie du foie.

On distingue les hépatites cytolytiques, rares mais sévères, généralement idiosyncrasiques et les hépatites cholestatiques où la cholestase intrahépatique est au premier plan, parfois pure.

Les principaux médicaments responsables d’hépatite cholestatique sont les neuroleptiques, les anticonvulsivants (barbituriques, phénytoïne, carbamazépine), les sulfamides hypoglycémiants, les agents anti-infectieux notamment les macrolides et les oestrogènes.

• Au cours de l’insuffisance cardiaque, un ictère franc apparaît chez 20 % des malades.

Les arguments en faveur du foie cardiaque sont : antécédent de cardiopathie ou de maladie pulmonaire responsable d’une insuffisance cardiaque droite ; présence d’une hépatomégalie sensible (> 95 %) parfois associée à une turgescence jugulaire spontanée et un reflux hépato-jugulaire, d’un oedème des membres inférieurs (75 %) et d’épanchements séreux (25 %) ; élévation modeste de la bilirubine qui dépasse rarement 85 mmol/L et des transaminases (< 5 N) ; dilatation des veines sus-hépatiques et cave inférieure visible à l’échographie ; élévation des pressions de l’oreillette droite et des veines sus-hépatiques libres ; congestion et nécrose hépatocytaire péri-centrolobulaire d’intensité variable.

• Une cholestase bactérienne se développe chez 1 % des adultes ayant une septicémie.

Les situations infectieuses associées sont la pneumonie, la pyélonéphrite, le sepsis intra-abdominal et l’endocardite.

Les germes responsables sont le pneumocoque, les bacilles gram-négatifs( E. coli, Klebsiella, Pseudomonas) et le Bacteroïdes.

Ces infections sévères sont souvent associées à une dépression médullaire, une insuffisance rénale et une mortalité élevée.

L’ictère, souvent franc, survient 4 à 12 jours après le début du sepsis et évolue parallèlement à celui-ci.

Le prurit est absent. Les phosphatases alcalines sont à 2 à 3 N et les transaminases normales dans 70 % des cas.

Les anomalies histologiques incluent une cholestase centrolobulaire et une inflammation portale mononucléée.

La pathogénie impliquerait des cytokines, sécrétées sous l’influence des endotoxines bactériennes, qui altéreraient le flux biliaire hépatocytaire.

La leptospirose est également associée à une hyperbilirubinémie conjuguée et une élévation modérée des enzymes hépatiques.

Enfin, une cholestase est parfois retrouvée au cours de la toxoplasmose, la brucellose, le paludisme, la légionellose et la fièvre typhoïde.

Dans ces cas, les transaminases sont nettement élevées, suggérant que le primum movens est une lésion hépatocytaire.

• Après 2 à 3 semaines de nutrition parentérale totale, une cholestase biologique est observée chez environ deux tiers des adultes atteints d’une maladie inflammatoire digestive.

En revanche, l’ictère est rare.

Outre la cholestase, la biopsie du foie montre une stéatose macrovacuolaire et un infiltrat lymphocytaire portal modéré.

La pathogénie ferait intervenir les solutions d’acides aminés qui diminuent le flux biliaire et l’absence d’alimentation orale qui diminue le pool des acides biliaires et la fréquence du cycle entéro-hépatique, prédisposant à la précipitation des constituants de la bile.

• La cholestase postopératoire survient chez 10 % des malades 1 à 10 jours après pontage coronaire et également après une intervention abdominale majeure.

L’examen clinique est normal.

La bilirubinémie peut être très élevée dépassant 350 mmol/L et les transaminases sont normales. L’histologie du foie montre une cholestase isolée sans nécrose hépatocytaire.

La diminution postopératoire de l’excrétion biliaire hépatocytaire, l’anoxie hépatique, l’infection, la toxicité des anesthésiques et neuro-sédatifs administrés, une insuffisance rénale postopératoire pourraient participer à cet ictère.

• Une cholestase paranéoplasique peut être observée, notamment au cours de cancer du rein (syndrome de Stauffer).

Une hépatomégalie, une perte de poids, de la fièvre et une élévation franche des phosphatases alcalines sont notées; l’ictère est rare.

La confirmation du diagnostic repose sur la disparition de la cholestase après néphrectomie et l’absence de métastases hépatiques, notamment à l’autopsie des malades décédés.

• La cholestase gravidique survient au troisième trimestre de la grossesse.

Sa prévalence, probablement sous-estimée, est évaluée à 2/ 1000 en France.

Le prurit est constant ; un ictère survient dans 20 % des cas. L’élévation des phosphatases alcalines, constante lors de la grossesse, n’a pas de valeur diagnostique.

Les gGT sont normales et les transaminases élevées (4 à 20 N).

Les arguments diagnostiques sont : un antécédent personnel ou familial de cholestase gravidique ou de prurit lors d’un traitement oestroprogestatif ; une grossesse multiple ou une tocolyse par progestérone, facteurs favorisants ; l’exclusion des autres causes d’ictère notamment de la stéatose aiguë gravidique, et d’une lithiase biliaire ou d’une hépatite virale dont les incidences sont accrues lors de la grossesse ; la disparition rapide du prurit (4 à 8 jours) et la normalisation des tests hépatiques (10 à 30 jours) après l’accouchement.

Des facteurs génétiques et une altération hormonale du flux biliaire caniculaire seraient impliqués.

• La cholestase récurrente bénigne, diagnostic d’élimination, est caractérisée par des épisodes répétés de cholestase inexpliquée (prurit et ictère), spontanément régressifs et séparés par de longues périodes asymptomatiques.

Lors de l’ictère, l’hépatomégalie est constante ; il n’existe pas d’insuffisance hépatocellulaire ou d’hypertension portale ; les phosphatases alcalines sont élevées et les transaminases subnormales ; la biopsie du foie montre une cholestase centrolobulaire et une inflammation portale modérée et polymorphe.

Entre les épisodes, la clinique, la biologie et l’histologie du foie sont normales.

Des antécédents familiaux sont retrouvés dans la moitié des cas et une transmission autosomique dominante a été suggérée.

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