Le diagnostic d’hypoglycémie est souvent évoqué.

Sa confirmation suppose un dosage de glycémie en laboratoire.

La mesure par bandelette réactive de la glycémie capillaire manque en effet de précision pour assurer le diagnostic.

L’insulinome est rare et le retard de diagnostic fréquent.

Il doit être évoqué par l’interrogatoire devant la survenue brusque de symptômes de neuroglycopénie, à jeun ou à l’effort.

Le diagnostic sera confirmé par la mise en évidence d’un hyperinsulinisme inapproprié à l’hypoglycémie, soit spontanément, soit lors d’une épreuve de jeûne codifiée.

L’enquête topographique, à l’aide de l’imagerie, ne doit être entreprise qu’après la démonstration d’une hypoglycémie par hyperinsulinisme endogène.

Introduction :

Les hypoglycémies sont responsables d’une symptomatologie polymorphe et variable, et la suspicion d’hypoglycémie est une préoccupation fréquente en consultation.

De plus, les causes d’hypoglycémie organique sont multiples et diverses.

Cependant, en dehors des hypoglycémies médicamenteuses (en particulier les traitements hypoglycémiants du diabète sucré), le diagnostic d’hypoglycémie organique n’est que rarement confirmé.

Le diagnostic de « malaise hypoglycémique » est, en pratique, souvent porté par excès chez des patients présentant des symptômes variables et souvent mal définis, dont l’origine hypoglycémique n’a pas été prouvée.

Il est donc essentiel de suivre une démarche diagnostique rigoureuse avant de retenir le diagnostic d’hypoglycémie, puis d’en rechercher l’étiologie.

Nous nous intéresserons aux hypoglycémies organiques de l’adulte, à l’exclusion des causes médicamenteuses.

Diagnostic :

A - Sur quels éléments rechercher une hypoglycémie ?

1- Anamnèse :

C’est une étape fondamentale pour le diagnostic d’hypoglycémie.

L’hypoglycémie est un syndrome clinique au cours duquel la baisse de la glycémie conduit à une neuroglycopénie.

Le clinicien se doit donc de rechercher et d’analyser soigneusement les symptômes secondaires à cette neuroglycopénie pour approcher le diagnostic d’hypoglycémie.

L’interrogatoire du patient, éventuellement complété à l’aide de l’entourage, sera donc la première étape capitale du diagnostic.

La symptomatologie devra soigneusement être précisée.

Les symptômes d’hypoglycémie peuvent être liés, d’une part à la réponse du système nerveux autonome, d’autre part à la souffrance du système nerveux central due à la neuroglycopénie.

2- Analyse des symptômes :

Les symptômes neurovégétatifs surviennent, en général, pour des glycémies inférieures à 0,6 g/L (3,3 mmol/L) et les signes de neuroglycopénie pour des glycémies inférieures à 0,5 g/L (2,75 mmol/L).

Cependant, le seuil glycémique d’apparition des symptômes et la symptomatologie sont très variables d’un patient à l’autre. En revanche, chez un patient donné, ils sont assez reproductibles d’un malaise à l’autre.

Les principaux signes neurovégétatifs sont : sueurs, tremblements, tachycardie, anxiété, nausées, fringale. Ceux de neuroglycopénie sont : asthénie (peu spécifique), difficultés de concentration, troubles visuels, céphalées, difficultés de langage, troubles psychiatriques, syndrome confusionnel, déficit neurologique, crise comitiale, au maximum coma (avec sueurs, contractures, parfois signe de Babinski bilatéral).

L’élément essentiel orientant le clinicien vers une hypoglycémie organique est la présence de signes neuroglycopéniques survenant épisodiquement.

Leur existence, en particulier des troubles neurologiques ou psychiatriques, doit inciter à poursuivre les investigations.

À l’inverse, lorsqu’un interrogatoire bien conduit ne met en évidence que des signes neurovégétatifs, sans aucun signe de neuroglycopénie, le diagnostic d’hypoglycémie est peu probable.

La note confusionnelle parfois observée lors d’une hypoglycémie organique rend souvent la description de ses symptômes par le patient peu précise.

Tout doit alors être fait pour compléter l’anamnèse par l’interrogatoire de l’entourage.

3- Autres arguments cliniques pour une hypoglycémie organique :

* Horaires :

Des malaises survenant le matin à jeun ou dans la journée à distance des repas sont évocateurs d’hypoglycémie organique.

Une distinction a longtemps été faite entre les hypoglycémies survenant à jeun et les hypoglycémies postprandiales.

Une cause organique est suspectée aux premières, alors que les secondes sont souvent rapportées à des troubles fonctionnels.

En réalité, les symptômes postprandiaux surviendraient fréquemment en l’absence de réelle hypoglycémie.

Le diagnostic d’« hypoglycémie fonctionnelle », porté fréquemment, sans qu’aucune hypoglycémie ait pu être documentée sur un prélèvement sanguin, chez des patients présentant des symptômes 2 à 5 heures après un repas, est actuellement très controversé.

En dehors de situations très particulières, comme les sujets gastrectomisés, ces malaises postprandiaux ne seraient contemporains d’une baisse glycémique modérée mais significative que dans 5% des cas.

À l’inverse, les malaises survenant chez certains patients présentant des hypoglycémies organiques (par exemple, certains cas d’insulinome ou de rares cas d’hypoglycémie de l’adulte d’origine génétique) peuvent avoir un horaire postprandial.

Signalons deux causes génétiques d’hypoglycémie de l’adulte récemment identifiées et pouvant entraîner des malaises postprandiaux : la mutation inactivatrice de la proconvertase 1 (PC1) et la mutation activatrice de la glucokinase.

* Lien avec l’effort physique :

L’aggravation ou l’apparition des symptômes à l’effort physique est un bon argument d’hypoglycémie organique.

* Régression rapide des symptômes après ingestion de sucre :

C’est un argument majeur pour rattacher les symptômes à une hypoglycémie.

* Prise de poids :

Elle est souvent observée dans certaines étiologies d’hypoglycémie comme l’insulinome.

* Aggravation dans le temps des épisodes :

Cette aggravation en fréquence et en intensité (en particulier pour les signes neurologiques) est un argument pour une hypoglycémie organique.

B - Comment retenir le diagnostic d’hypoglycémie ?

Les symptômes d’hypoglycémie étant non spécifiques, il est important de confirmer biologiquement l’hypoglycémie avant d’en retenir le diagnostic.

Le diagnostic d’hypoglycémie organique doit remplir les critères de la caractéristique triade de Whipple (glycémie inférieure à 0,50 g/L, contemporaine de symptômes d’hypoglycémie cédant après correction de l’hypoglycémie).

Lors de la première consultation, le clinicien dispose cependant très rarement de ces trois éléments.

La mesure de la glycémie capillaire au doigt n’est pas fiable pour le diagnostic d’hypoglycémie organique, en dehors de la prise en charge du diabétique traité.

La mesure de la glycémie capillaire risque souvent de sous-estimer la glycémie et de conduire au diagnostic par excès.

Une glycémie réalisée au laboratoire sur un prélèvement effectué lors d’un malaise serait la meilleure façon de confirmer le diagnostic.

Le plus souvent, ce prélèvement n’a pas pu être effectué lors d’un malaise spontané.

La mesure systématique de la glycémie à jeun sera réalisée en première intention, mais cet examen simple sera souvent non concluant, car le prélèvement est habituellement effectué en dehors d’un épisode d’hypoglycémie.

Il est alors évident qu’une glycémie normale ne permet pas d’écarter le diagnostic.

À l’inverse, une glycémie normale lors d’un malaise spontané permet évidemment d’écarter le diagnostic.

L’existence d’une histoire clinique évocatrice de malaises hypoglycémiques, en particulier lorsqu’il existe des signes de neuroglycopénie, doit inciter le clinicien à poursuivre les explorations pour confirmer l’hypoglycémie.

L’épreuve de jeûne est alors l’exploration de référence pour prouver une hypoglycémie.

Il est évident que sa prescription doit être faite lorsque le clinicien estime que la symptomatologie est bien compatible avec le diagnostic d’hypoglycémie organique, après une évaluation complète des données cliniques détaillées auparavant.

L’épreuve de jeûne a surtout pour but de rechercher une hypoglycémie survenant dans le cadre d’un insulinome.

Avant de réaliser une épreuve de jeûne, il conviendra donc de rechercher, par la clinique et éventuellement quelques examens complémentaires simples dictés par la clinique, certaines étiologies d’hypoglycémie.

Ces dernières sont en général facilement mises en évidence, à la différence de l’insulinome.

C - Étiologie des hypoglycémies organiques :

Souvent, la présentation clinique, l’analyse du terrain et des traitements pris par le patient, permettent d’emblée une orientation étiologique, guidant ainsi les explorations.

Le problème est parfois simplement résolu chez des patients polymédicamentés et souffrant de pathologies multiples et/ou sévères guidant facilement le diagnostic étiologique.

Une étude a mis en évidence une hypoglycémie chez 1,2% des sujets hospitalisés tout venant.

Ceci s’explique le plus souvent par la coexistence de plusieurs pathologies sévères et/ou de thérapeutiques pouvant chacune entraîner une hypoglycémie.

Les médicaments responsables d’hypoglycémie ne sont pas traités dans ce chapitre.

À l’inverse, le clinicien peut se trouver, à l’issue de la première consultation, face à un patient ne présentant aucune étiologie évidente d’hypoglycémie.

En l’absence d’éléments d’orientation, un certain nombre de causes, en particulier endocriniennes, doivent être discutées et recherchées avant de poursuivre les explorations et éventuellement de proposer une épreuve de jeûne, si l’hypoglycémie n’a pas à ce stade pu être prouvée.

1- Causes d’hypoglycémie organique en dehors de l’insulinome :

* Pathologies générales sévères :

Ces nombreuses pathologies sont, en général, déjà clairement diagnostiquées, souvent chez des patients déjà hospitalisés au moment où l’hypoglycémie survient, et sont donc facilement identifiées : insuffisance hépatocellulaire sévère, insuffisance rénale sévère, état infectieux sévère ou état de choc, cachexie, anorexie, intoxication (alcool), insuffisance cardiaque congestive...

* Insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire :

Elle doit être écartée par la réalisation d’un test au Synacthènet Immédiat, avant réalisation d’une épreuve de jeûne.

Rappelons à cette occasion qu’il faudra se méfier d’une hypoglycémie lors de l’arrêt d’une corticothérapie ou la correction d’un hypercorticisme chez un patient bénéficiant d’un traitement hypoglycémiant.

* Hypopituitarisme :

Il représente, en particulier chez l’enfant, une autre cause endocrinienne d’hypoglycémie.

Cette dernière est alors liée au manque des hormones hyperglycémiantes que sont l’hormone de croissance et le cortisol.

* Hypoglycémies par tumeurs extrapancréatiques (non islet cell-tumor hypoglycemia) :

Ces rares tumeurs entraînent des hypoglycémies souvent sévères et itératives. Le diagnostic de ces hypoglycémies est, en général, porté rapidement (en 3 mois dans 58% des cas et en 1 an dans 89% des cas).

Les tumeurs responsables sont souvent d’origine mésenchymateuse et habituellement volumineuses.

Leur siège est intrathoracique dans un tiers des cas et rétropéritonéal dans deux tiers des cas.

Environ trois quarts de ces tumeurs sont malignes.

Les tumeurs le plus fréquemment incriminées sont d’origine mésenchymateuse : fibrome ou fibrosarcome pleural, léiomyome, léiomyosarcome, rhabdomyome, rhabdomyosarcome...

Une étude rétrospective sur 223 tumeurs pleurales met en évidence 12 cas d’hypoglycémie, dont neuf observés pour des tumeurs de plus de 10 cm.

S’agissant de volumineuses tumeurs, elles sont habituellement facilement mises en évidence par l’examen clinique, éventuellement complété par une radiographie de thorax et une échographie abdominale.

L’hypoglycémie est liée à l’expression par la tumeur d’IGF II.

Par un effet de rétrocontrôle direct ou indirect, il est observé des taux plasmatiques bas d’insuline, d’hormone de croissance (GH [growth hormone]) et d’IGF I.

* Hypoglycémie d’origine auto-immune :

Cette forme d’hypoglycémie est rare et est liée à la présence d’autoanticorps antirécepteurs de l’insuline ou anti-insuline.

On l’observe habituellement chez des patients présentant un terrain auto-immun marqué.

2- Insulinome :

Une suspicion d’hypoglycémie organique, sans argument en faveur des causes précédentes, doit inciter à rechercher un insulinome.

L’insulinome entraîne souvent des malaises intermittents, chez un sujet apparemment bien portant et souvent normoglycémique en dehors des épisodes aigus.

Pour cette raison, le diagnostic d’insulinome est souvent évoqué lors d’une première consultation pour suspicion d’hypoglycémie au cours de laquelle aucun argument n’est retrouvé en faveur d’une des causes d’hypoglycémie précédemment exposées.

Cependant, même si l’insulinome est la plus fréquente des tumeurs du pancréas endocrine, il reste peu fréquent, puisque son incidence est estimée à quatre cas par million de personnes chaque année.

Ce diagnostic sera donc finalement rarement confirmé.

L’insulinome peut se voir à tout âge chez l’adulte, avec une légère prédominance entre 35 et 55 ans.

Il s’agit le plus souvent d’une tumeur unique.

Dans 10 % des cas cependant, il s’agit de tumeurs multiples, en particulier chez les patients présentant une néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1).

Dans 5 à 10% des cas, il s’agit de lésions malignes.

Comme souvent pour les tumeurs endocrines, le diagnostic histologique de malignité des insulinomes est difficile à porter, en dehors d’une effraction capsulaire ou d’une dissémination tumorale.

Pour ces raisons, un suivi est indispensable après l’exérèse d’un insulinome.

Les récurrences sont estimées à 6% à 10 ans et 8% à 20 ans. Les localisations ectopiques sont exceptionnelles (moins de 1 % des cas, localisées dans l’estomac, le duodénum, le diverticule de Meckel, mésentérique....).

Enfin, il s’agit fréquemment de petites lésions, puisque 30 % des insulinomes ont un diamètre inférieur à 1cm.

De plus, il n’y a pas de corrélation entre la durée et la sévérité des symptômes et le volume tumoral.

De petites tumeurs de 0,5 g peuvent être symptomatiques par une hypersécrétion d’insuline importante.

La difficulté du diagnostic d’insulinome est souvent responsable d’un retard important de celui-ci par rapport au début des symptômes.

3- Comment porter le diagnostic d’insulinome ?

L’étape indispensable est évidemment de savoir évoquer le diagnostic d’hypoglycémie devant une symptomatologie parfois trompeuse (par exemple dans les formes psychiatriques).

Une fois évoqué, le diagnostic biologique d’hypoglycémie par hypersinsulinisme endogène doit être rigoureusement établi avant de porter le diagnostic d’insulinome et d’en rechercher la localisation.

Une glycémie inférieure ou égale à 0,45 g/L (2,47 mmol/L), associée à une insulinémie supérieure à 5 íU/mL, et un peptide C en rapport avec l’insulinémie permettent de retenir le diagnostic d’hyperinsulinisme endogène.

Il est indispensable d’avoir une insulinémie contemporaine d’une véritable hypoglycémie pour porter correctement le diagnostic.

Raisonner sur un rapport insulinémie/glycémie en dehors d’une hypoglycémie, ou sur la normale de l’insulinémie à jeun du laboratoire effectuant le dosage, risque fort d’induire le clinicien en erreur.

Chez certains patients, l’hyperinsulinisme est facile à documenter sur un prélèvement effectué lors d’un malaise, ou chez un patient présentant une histoire clinique évocatrice mais consultant en dehors d’un malaise, sur un prélèvement le matin à jeun.

En effet, une hypoglycémie est retrouvée sur un prélèvement à jeun le matin chez la moitié des patients présentant un insulinome.

Dans les autres cas, la réalisation d’une épreuve de jeûne sera indispensable au diagnostic.

4- Épreuve de jeûne :

Elle est standardisée et se réalise en hospitalisation et sous une étroite surveillance médicale.

L’épreuve se poursuivra jusqu’à 72 heures et sera interrompue auparavant si la glycémie est inférieure à 0,4 g/L (2,2 mmol/L) et que le patient présente des signes ou des symptômes d’hypoglycémie.

L’existence de signes cliniques lors d’une baisse de la glycémie est importante à noter, dans la mesure où certains sujets normaux, en particulier des jeunes femmes, peuvent présenter une glycémie à 0,4 g/L en fin d’épreuve de jeûne.

Dans l’hypothèse d’un insulinome, une insulinémie non effondrée (c’est-à-dire supérieure à 5 íU/mL lorsqu’un dosage par IRMA [immunoradiometric assay] ayant une sensibilité de 5 íU/mL est utilisé) sera observée alors que le patient est en hypoglycémie et ne présente pas de cétonurie.

Après 24 heures de jeûne, 75 % des patients présentant un insulinome sont en hypoglycémie, après 48 heures de jeûne, l’hypoglycémie survient dans 98% des cas.

Moins de 0,6% des patients ayant un insulinome ne présenteront pas d’hypoglycémie après un jeûne prolongé de 72 heures.

À la fin de l’épreuve de jeûne, l’insulinémie reste supérieure à 10 íU/mL dans 98% des cas et supérieure à 5 íU/mL chez tous les patients.

L’épreuve de jeûne, à condition d’une réalisation soigneuse et d’une interprétation rigoureuse, a donc une excellente sensibilité pour le diagnostic d’hyperinsulinisme.

Le dosage concomitant du peptide C, qui sera en rapport avec l’insulinémie, permet d’écarter des injections d’insuline exogène mais pas une hypoglycémie par prise de sulfamides ou certaines formes d’hypoglycémies auto-immunes.

Le clinicien a habituellement l’attention attirée sur ces dernières situations, qui sont assez rares, par le contexte clinique (milieu médical ou paramédical, parent d’un sujet diabétique traité...).

Dans le cas des hypoglycémies induites par les sulfamides, la recherche de sulfamides dans le plasma ou les urines peut parfois être utile, mais est difficilement réalisable de façon systématique en dehors des sulfamides de première génération.

Lorsque le diagnostic d’hyperinsulinisme endogène est porté sur les explorations endocriniennes, alors, mais seulement alors, les investigations morphologiques devront être réalisées pour localiser l’insulinome.

5- Localisation d’un insulinome :

Cette tumeur endocrine pouvant être de très petite taille, il est essentiel d’avoir la confirmation biologique d’une hypoglycémie par hyperinsulinisme endogène avant de réaliser les explorations morphologiques.

L’échoendoscopie et l’examen tomodensitométrique, avec la technique d’acquisition hélicoïdale, sont les explorations non invasives réalisées en première intention.

L’échoendoscopie doit être pratiquée par un opérateur expérimenté, dans les mains duquel la sensibilité de l’examen dépasse 90%.

Un examen tomodensitométrique réalisé avec une technique rigoureuse est un élément important du bilan initial, permettant la localisation tumorale dans 60 à 70% des cas et surtout la recherche de localisations secondaires ganglionnaires ou hépatiques.

La place de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) reste à définir et cet examen ne peut pas être recommandé systématiquement actuellement pour l’exploration d’un insulinome.

Par ailleurs, l’échographie conventionnelle par voie transpariétale manque de sensibilité puisqu’elle ne détecte qu’environ 60% des insulinomes.

Dans le cas de figure rare d’un insulinome non visualisé par l’échoendoscopie et le scanner, les explorations vasculaires invasives comme l’artériographie, les prélèvements veineux étagés, ou le dosage veineux sus-hépatique d’insuline après stimulation calcique intra-artérielle, peuvent avoir leur place, mais imposent le recours à des équipes spécialisées.

Traitement :

Prise en charge thérapeutique d’une hypoglycémie organique :

1- Malaise hypoglycémique :

Les sucres d’absorption rapide par voie orale sont utilisés lors d’un malaise sans troubles de conscience.

Un apport adapté en sucres d’absorption lente est ensuite préconisé, pour maintenir une normoglycémie.

Le recours à une injection intraveineuse de glucose est nécessaire lors d’un malaise avec troubles de conscience.

Il est alors impératif d’administrer sans tarder le sérum glucosé : sérum glucosé à 30% (trois à quatre ampoules de 20 mL) par voie intraveineuse stricte et lente, puis relais éventuel par perfusion de sérum glucosé à 10%, sous surveillance médicale.

Contrairement aux hypoglycémies survenant chez le diabétique insulinotraité, le recours au glucagon, pour corriger une hypoglycémie, peut être inefficace si la pathologie responsable entraîne une déplétion hépatique en glycogène.

Dans certains hyperinsulinismes, le glucagon pourrait aggraver l’insulinosécrétion.

Pour ces raisons, il est préférable, si cela est possible, de recourir au sérum glucosé qui sera toujours rapidement efficace.

2- Traitement à long terme des hypoglycémies organiques :

Le traitement vise avant tout la cause de l’hypoglycémie, lorsque cette dernière est curable (insuffisance surrénale, insulinome...).

Ceci permet évidemment la disparition des épisodes d’hypoglycémie.

En l’attente du traitement de la cause, ou lorsque cette dernière n’est pas curable, les mesures diététiques sont essentielles.

Un apport adapté en sucres d’absorption lente est préconisé pour maintenir une normoglycémie.

Des collations entre les repas, voire des collations nocturnes, seront instituées.

Le recours à des perfusions intraveineuses de glucose est parfois nécessaire lors d’hypoglycémies sévères et fréquentes (par exemple dans l’insulinome), en attendant l’efficacité d’un traitement additionnel.

Le traitement de l’insulinome est avant tout chirurgical.

Celui-ci est guidé par les études morphologiques préopératoires.

Dans 90% des cas, le traitement chirurgical aboutit à la guérison des hypoglycémies.

Les échecs sont habituellement liés à l’absence de localisation de l’insulinome ou à l’existence d’une autre localisation (insulinomes multiples des NEM1 ou insulinomes malins) et plus rarement à une lésion inextirpable.

La performance des explorations actuelles, en particulier l’échoendoscopie, devrait encore améliorer les résultats.

Chez les patients présentant un insulinome, le diazoxide est souvent nécessaire en l’attente de la chirurgie ou dans les formes métastatiques.

Le diazoxide (Proglicemt) agit sur un canal potassique ATP-dépendant et inhibe l’insulinosécrétion. Un effet périphérique musculaire et de stimulation de la néoglucogenèse hépatique participerait aussi à l’action hyperglycémiante.

La posologie sera progressivement augmentée jusqu’à correction des hypoglycémies.

Une posologie de 300 à 600 mg est parfois nécessaire.

Dans les insulinomes malins, une posologie plus élevée peut être discutée si les effets secondaires le permettent.

L’efficacité semble moindre, voire nulle, dans les tumeurs agranulaires.

Les effets secondaires les plus fréquents sont la rétention hydrosodée, les nausées, l’hypertrichose.

Le diazoxide doit être associé à un diurétique thiazidique, ce qui limite les oedèmes mais favorise l’hypokaliémie.

Les analogues de la somatostatine ont été proposés dans les insulinomes et les tumeurs sécrétrices d’IGF II dans un but antisécrétoire.

L’effet dans les insulinomes semble cependant inconstant et modeste. Une aggravation des hypoglycémies est parfois observée et pourrait être liée à une inhibition des hormones de la contre-régulation comme le glucagon ou la GH.

Les bêtabloquants et inhibiteurs calciques ont été essayés avec des résultats inconstants et modestes dans les insulinomes.

De même, les corticoïdes à fortes doses (1 mg/kg/j) peuvent aider à stabiliser la glycémie dans certaines situations délicates.

Enfin, dans l’insulinome malin, une chimiothérapie est souvent discutée lorsqu’une exérèse chirurgicale n’est pas possible.

Cette chimiothérapie sera à discuter en fonction de l’évolution tumorale et du bilan d’extension.

L’association streptozocine (500 mg/m2 intraveineux, pendant 5 jours, en cycle de 6 semaines) et adriamycine (50 mg/m2 intraveineux toutes les 3 semaines) semble la plus efficace.

Dans les tumeurs hypoglycémiantes sécrétrices d’IGF II, l’injection de GH recombinante s’oppose au rétrocontrôle négatif exercé sur l’axe somatotrope et permet une amélioration des hypoglycémies.

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