L’amélioration du contrôle glycémique du diabétique de type 2 passe par une utilisation optimale de l’ensemble des moyens thérapeutiques à la disposition du clinicien.

L’introduction récente de la classe des glinides, insulinosécrétagogues d’action rapide et brève, et de celle des thiazolidinediones ou glitazones, qui agissent comme des insulinosensibilisateurs, offre des alternatives à l’association classique sulfamide-metformine.

Introduction :

Après 40 ans d’hégémonie des sulfamides hypoglycémiants (SH) et de la metformine (Met), l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 s’est enrichi en 1994 avec la mise sur le marché du premier inhibiteur des a-glucosidases (IAG), l’acarbose, ouvrant la voie au concept de régulation de la glycémie postprandiale (GPP).

Toutefois, malgré un mécanisme d’action original, cette classe thérapeutique conserve une place relativement marginale.

Plus récemment, le répaglinide, premier représentant des glinides, a fait son apparition.

Lui aussi se positionne clairement comme un régulateur de la GPP mais, à la différence des IAG qui sont complémentaires des SH et de la Met, cet insulinosécrétagogue d’action rapide et brève entre en concurrence directe avec les anciens SH.

Enfin, plus récemment encore, la classe des thiazolidinediones (TZD) ou glitazones a été admise en Europe.

Les conditions de prescription de ses deux représentants, la rosiglitazone et la pioglitazone, sont actuellement limitées, mais le potentiel de cette classe apparaît extrêmement prometteur si aucune donnée inattendue de pharmacovigilance à long terme ne vient en freiner le développement.

Stratégie thérapeutique générale du diabète de type 2 :

Le diabète de type 2 est une maladie évolutive nécessitant une adaptation thérapeutique continuelle face à son évolution spontanée vers l’aggravation de l’hyperglycémie et à l’apparition éventuelle de complications.

Les recommandations actuelles vont dans le sens d’additions thérapeutiques successives avec l’objectif, ambitieux mais probablement justifié en ce qui concerne la France, de maintenir une hémoglobine (Hb) A1c inférieure ou égale à 6,5% dans le cas général (dosage en chromatographie liquide à haute performance, valeurs normales : 4,4 à 6 %).

Si le dosage de l’HbA1c est ininterprétable (hémoglobinopathie, anémie hémolytique, saignements répétés, saignées, hypersplénisme…) ou si un dosage fiable n’est pas disponible, il convient de se référer aux valeurs de la glycémie en sachant que ce paramètre est beaucoup plus variable d’un jour à l’autre et que la glycémie à jeun (GAJ) n’en représente qu’une composante.

La diététique représente avec l’activité physique la base de la thérapeutique.

Lorsqu’elle ne permet pas d’atteindre l’objectif au bout de 3 mois ou qu’elle devient insuffisante à le maintenir, la mise en place d’une monothérapie devient nécessaire.

En raison de sa supériorité démontrée chez les patients en surpoids, la Met doit être donnée en première intention si l’indice de masse corporelle (poids/taille2) excède 28.

En cas d’intolérance ou de contreindication à ce traitement ou chez les sujets de poids normal, le choix est laissé à l’appréciation du clinicien.

Logiquement, une hyperglycémie à jeun fait choisir la Met ou à défaut un SH, des signes d’insulinopénie un SH, tandis qu’une hyperglycémie à prédominance postprandiale oriente vers l’utilisation d’un IAG chez le patient en surpoids ou d’un glinide chez un patient de poids normal.

La posologie de la monothérapie est ajustée de façon progressive en fonction de sa tolérance et de son efficacité, suivie initialement, du fait de la lenteur de réaction de l’HbA1c, sur les cycles glycémiques et éventuellement l’autosurveillance.

Si la monothérapie ne permet plus d’obtenir ou de maintenir le résultat escompté, il convient dans un premier temps de vérifier l’observance diététique et des prises médicamenteuses.

Si l’HbA1c reste supérieure à 6,5 %, le recours à une association thérapeutique devient nécessaire.

Classiquement, celle-ci repose sur un SH et la Met, mais les nouvelles molécules offrent actuellement des alternatives intéressantes. Lorsque, sur la base d’un suivi trimestriel, la bithérapie s’avère insuffisante à maintenir l’objectif glycémique, l’heure de l’insulinothérapie a sonné.

En général, du fait de sa bonne acceptation, de la facilité de sa mise en place et de la simplicité de l’adaptation des doses d’insuline sur la seule GAJ, c’est l’insulinothérapie au coucher (bed-time) en association à un traitement antidiabétique oral qui a la préférence. Cette stratégie limite de plus le risque d’hypoglycémie et de prise de poids potentiellement délétère à long terme.

L’administration de l’insuline au coucher (vers 22 h 30) peut néanmoins poser un problème chez des patients ayant une autonomie réduite et dépendants du passage d’une infirmière, ou chez ceux ayant une vie nocturne active.

Le second inconvénient tient au profil d’action de l’insuline NPH habituellement utilisée dans ce schéma, qui conduit à un risque non négligeable d’hypoglycémie vers 3 heures du matin si l’on cherche une correction parfaite de la GAJ.

La mise sur le marché de la glargine (Lantust), un analogue lent de l’insuline, devrait résoudre ces deux problèmes du fait de sa durée d’action plus longue et de son profil plus plat permettant son administration à l’heure du dîner et peut-être d’éviter l’échappement glycémique en cours de journée lié à une insulinosécrétion insuffisante en période postprandiale.

Lorsque celui-ci survient, le recours à une insulinothérapie conventionnelle, voire intensifiée, devient nécessaire.

Il est possible que la classe des TZD ouvre des perspectives de trithérapie qui viendront ajouter d’ici quelques années une étape supplémentaire avant le passage à l’insuline.

Quelle place pour les inhibiteurs des a-glucosidases ?

A - Effets métaboliques :

L’acarbose (Glucort) et le miglitol (Diastabolt), agissant en ralentissant l’absorption intestinale des glucides alimentaires, peuvent en théorie être associés à toutes les autres classes thérapeutiques, à l’exception des glinides eux aussi ciblés sur le contrôle de la GPP.

Leur effet sur la GAJ et l’HbA1c est en revanche plus modeste que celui des autres classes thérapeutiques.

Les limitations à leur emploi tiennent surtout à leurs effets indésirables digestifs (météorisme, flatulences, diarrhées), dont la seule prévention efficace consiste en une augmentation très progressive de la posologie.

Les IAG n’entraînent pas par eux-mêmes d’hypoglycémie, mais ils potentialisent l’effet hypoglycémiant des SH et de l’insuline. Le resucrage doit dans ce cas faire appel à du glucose (exemple, tablettes énergétiques) et non du saccharose.

B - Quels schémas ?

Les IAG peuvent être utilisés en monothérapie, en prolongement des mesures hygiénodiététiques initiales chez des patients insuffisamment contrôlés par la diététique et ayant de façon prépondérante une hyperglycémie postprandiale, en sachant que la Met garde une priorité chez le patient en surpoids.

En seconde intention, ils peuvent être utilisés en association avec la Met chez des patients en surpoids chez lesquels on préfère retarder le recours à un SH du fait d’un effet potentiellement délétère sur le poids ou chez les patients traités par SH présentant une intolérance à la Met.

Dans ces deux indications, les IAG entrent actuellement en concurrence avec les TZD. Les IAG sont fréquemment utilisés en trithérapie, mais il est rare que cette association permette de différer grandement le passage à l’insuline de sorte que cette stratégie n’est pas recommandée.

Quelle place pour les glinides ?

A - Modalités de prescription :

Le répaglinide (Novonormt), seul représentant de cette classe thérapeutique actuellement commercialisé, agit sur la sécrétion d’insuline par des mécanismes assez voisins de ceux des SH.

Il s’en distingue toutefois par ses caractéristiques pharmacocinétiques, le faisant entrer dans la classe des insulinosécrétagogues d’action rapide et brève.

Il doit être administré avant chaque repas à une dose de 0,5, 1, 2 ou 4 mg, ajustée de façon progressive sur le résultat de la GPP.

La dose est habituellement mais non obligatoirement identique aux trois repas principaux.

L’avantage du répaglinide par rapport aux SH tient à son effet insulinosécréteur plus rapide et plus bref que celui de ces derniers, permettant un meilleur contrôle de la GPP et un moindre risque d’hypoglycémie à distance des repas ou en cas d’omission d’un repas et peut-être, mais ce point reste à démontrer, de prise pondérale.

Son inconvénient tient à une action relativement insuffisante en deuxième partie de nuit à l’origine d’un mauvais contrôle de la GAJ.

Son effet indésirable principal est l’hypoglycémie.

B - Quels patients et quels schémas thérapeutiques ?

En monothérapie, le répaglinide s’adresse essentiellement aux diabétiques de poids normal ayant une hyperglycémie postprandiale marquée et une GAJ peu élevée.

Il peut être avantageux par rapport aux SH d’action longue chez les patients ayant des horaires d’alimentation irréguliers ou une activité physique épisodiquement intense. A priori, il représente un insulinosécrétagogue intéressant chez le sujet âgé, mais son utilisation au-delà de 75 ans n’est pas validée.

D’autre part, en raison de son élimination essentiellement biliaire, il peut trouver une place dans le traitement de sujets diabétiques de type 2 en insuffisance rénale modérée.

L’association à la Met représente probablement sa meilleure indication, les deux molécules agissant de façon complémentaire, l’une sur la GAJ, l’autre sur la GPP.

L’avantage par rapport à l’association classique SH et Met tient à l’effet insulinosécréteur plus rapide et plus bref du glinide, permettant un meilleur contrôle de la GPP et une moindre insulinisation interprandiale, donc un risque plus faible d’hypoglycémie à distance des repas et peut-être une moindre prise de poids.

Le répaglinide a également été utilisé en association avec l’insuline au coucher chez des patients non contrôlés par une bithérapie orale à posologie maximale.

L’association avec les TZD a été testée, mais n’entre pas strictement dans des mentions d’autorisation de mise sur le marché actuelle de cette classe.

Enfin, l’association avec les SH classiques et les IAG est illogique et non validée. Elle doit de ce fait être proscrite.

Quelle place thérapeutique pour les thiazolidinediones ?

A - Effets métaboliques :

Les TZD représentent une nouvelle classe d’insulinosensibilisateurs agissant, en activant les récepteurs nucléaires PPARc, à l’interface entre le métabolisme du tissu adipeux et l’utilisation périphérique du glucose ainsi que son métabolisme hépatique.

Deux représentants en sont actuellement commercialisés.

B - Indications :

Le potentiel des TZD est extrêmement prometteur dans les domaines de la préservation au long cours de la fonction b-cellulaire et de la prévention cardiovasculaire.

Leurs conditions de prescription sont toutefois actuellement limitées à la bithérapie* en association avec la Met chez les patients en surpoids insuffisamment contrôlés par la dose maximale tolérée ou en association avec les SH chez des patients de poids normal présentant une intolérance ou une contre-indication à l’utilisation de la Met.

L’insuffisance cardiaque, même modérée, et l’association à l’insuline représentent des contre-indications à l’utilisation de cette classe.

C - Conditions de prescription :

La prescription des TZD peut actuellement être initiée par le médecin généraliste, aussi bien que les spécialistes en endocrinologie-diabétologie et en médecine interne, mais elle relève encore de la procédure des médications d’exception (ordonnances 60-3976).

D - Posologies recommandées :

1- Rosiglitazone (Avandiat) :

En association avec la Met : 4 mg/j (ou 2 ´ 2 mg/j) ; 8 mg/j (ou 2 ´ 4 mg/j) si l’objectif glycémique n’est pas atteint après 8 semaines.

En association avec les SH : 4 mg/j (ou 2 ´ 2 mg/j) avec réduction de la posologie du SH en cas d’hypoglycémie.

2- Pioglitazone (Actost) :

En association avec la Met ou les SH : 15 mg/j en une prise unique ou 30 mg/j si l’objectif glycémique n’est pas atteint**, la posologie d’un SH devant éventuellement être réduite en cas d’hypoglycémie.

E - Surveillance :

Du fait des accidents d’hépatotoxicité enregistrés avec la troglitazone, retirée de ce fait du marché, un dosage des transaminases est recommandé avant l’instauration du traitement, puis tous les 2 mois au cours de la première année de prescription.

Le traitement doit être interrompu en cas d’élévation des transaminases à plus de trois fois la valeur normale ou s’il apparaît des signes cliniques, en particulier un ictère.

Après la première année, la surveillance des tests hépatiques n’est plus obligatoire.

Il n’est pas certain, au vu des données de pharmacovigilance, que cette recommandation soit maintenue pour la rosiglitazone et la pioglitazone.

La prise de TZD s’accompagne assez fréquemment d’un certain degré de rétention hydrosodée à l’origine d’une hémodilution et parfois d’une pseudoanémie (contrôle de la numération formule sanguine avant la prescription) et pouvant favoriser une décompensation chez certains patients insuffisants cardiaques.

Les autres effets indésirables fréquents sont les oedèmes liés à une augmentation de la perméabilité capillaire et à la rétention hydrosodée, ainsi qu’une prise de poids par augmentation de la masse grasse liée aux mécanismes d’action même de ce médicament.

Celle-ci s’observe au cours de la première année du traitement et ne concerne que le tissu adipeux sous-cutané, les dépôts de graisse intra-abdominale évoluant favorablement.

De ce fait, cette prise de poids n’a pas d’effet délétère sur la sensibilité à l’insuline des patients et sur leur équilibre métabolique à long terme.

F - Quelle place thérapeutique ?

Actuellement, les TZD représentent incontestablement une alternative séduisante à l’association SH-Met chez des patients obèses.

Chez le patient de poids normal en échec de traitement par SH, la Met garde logiquement une place prioritaire en raison de ses effets bénéfiques démontrés, mais les TZD peuvent trouver leur place du fait des contre-indications et des intolérances digestives relativement fréquentes à cet agent, limitant le recours à des posologies maximales.

L’originalité de la classe thérapeutique des TZD tient à la possibilité d’une protection b-cellulaire, qui permettrait de maintenir l’efficacité du traitement antidiabétique oral à long terme, et à des effets pléiotropes potentiellement bénéfiques sur le plan de la prévention du risque cardiovasculaire de ces patients.

Il est certain que si les études en cours confirment les données préliminaires actuellement disponibles et qu’aucune alerte de pharmacovigilance ne se fait jour, cette classe devrait voir ses indications élargies à la monothérapie de première intention et éventuellement à la trithérapie.

Conclusion :

Ces nouvelles classes thérapeutiques ne sont nullement destinées à se substituer aux SH et à la Met pour lesquels on dispose de données d’efficacité et de tolérance à long terme.

Elles offrent toutefois chez certains patients des alternatives intéressantes pour atteindre, en fonction de leur profil métabolique et de leur rythme de vie, un équilibre glycémique optimal.

Il est possible que dans l’avenir le recours à la trithérapie orale, actuellement insuffisamment validée, permette de retarder le passage à l’insuline.

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